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1、抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal Drugs药理药理(yol)(yol)教研室教研室第一页，共三十六页。一、概述一、概述(i sh)(i sh)心心绞绞痛痛是是冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化性性心心脏脏病病的的常常见见(chn(chn jin)jin)症症状状，是是由由于于冠冠状状动动脉脉供供血血不不足足，心心肌肌急急剧剧的的、暂暂时时的的缺缺血血与与缺缺氧氧所所引引起的临床综合征。起的临床综合征。第二页，共三十六页。冠状动脉冠状动脉(狭窄狭窄,痉挛痉挛)供血供血(供氧供氧)灌流减少灌流减少收缩力减弱收缩力减弱运动运动,情绪紧张情绪紧张,交感张力增加交感张力增加需氧需氧 I.常见
2、临床症状常见临床症状 -心绞痛心绞痛 -心肌梗塞心肌梗塞 -缺血性心肌病缺血性心肌病II.分型分型 -劳累性心绞痛劳累性心绞痛 -自发自发性心绞痛性心绞痛 -混合性心绞痛混合性心绞痛III.新的缺血症状新的缺血症状 -心肌顿抑心肌顿抑(1975)-心肌冬眠心肌冬眠(1984)-缺血预处理缺血预处理(1986)有氧有氧 缺氧缺氧(乳乳 酸酸 ,无无 机机P,H+,腺腺 苷苷,ATP)胸痛胸痛代谢改变代谢改变心电图改变心电图改变K+ST抬抬 高高,T波波 改改变变 心律失常心律失常 第三页，共三十六页。心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧(qu yn)(qu yn)的原因的原因心肌供氧与需氧失去心肌供氧与需氧
3、失去平衡平衡心心肌肌(xnj)供供氧氧冠脉血流量冠脉血流量冠脉灌注冠脉灌注(gunzh)压压侧枝循环侧枝循环舒张时间舒张时间心心肌肌耗耗氧氧心肌收缩力心肌收缩力心室壁张力心室壁张力心率心率第四页，共三十六页。心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧(qu yn)(qu yn)的原因的原因心肌供氧与需氧失去心肌供氧与需氧失去平衡平衡目目前前已已知知的的药药物物主主要要是是通通过过心心肌肌耗耗氧氧 而而达达到到治疗目的治疗目的。治疗原则：治疗原则：冠状动脉供血冠状动脉供血供氧供氧 or or 心肌心肌耗氧耗氧 心心肌肌(xnj)供供氧氧冠脉血流量冠脉血流量冠脉灌注冠脉灌注(gunzh)压压侧枝循环侧枝循环舒张时间
4、舒张时间心心肌肌耗耗氧氧心肌收缩力心肌收缩力心室壁张力心室壁张力心率心率第五页，共三十六页。抗心绞痛药物分类抗心绞痛药物分类NitroglycerinNOcGMPMyosin Light ChainPi硝酸酯类：硝酸甘油硝酸酯类：硝酸甘油Propranolol-受体阻滞剂：普萘洛尔受体阻滞剂：普萘洛尔Ca+Nifedipine钙拮抗剂：硝苯地平钙拮抗剂：硝苯地平第六页，共三十六页。硝酸硝酸(xio sun)酯类酯类硝硝酸酸甘甘油油（Nitroglycerin），硝硝酸酸异异山山梨梨酯酯，戊四硝酯，单硝酸异山酯均为戊四硝酯，单硝酸异山酯均为硝酸多元酯硝酸多元酯具高脂溶性具高脂溶性-O-NO2发挥
5、疗效的关键发挥疗效的关键(gunjin)(gunjin)部分。部分。第七页，共三十六页。硝酸甘油硝酸甘油硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯硝酸硝酸(xio sun)酯类化学结构酯类化学结构第八页，共三十六页。硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）【药理作用】【药理作用】舒张全身静脉和动脉，舒张全身静脉和动脉，降低心脏降低心脏(xnzng)(xnzng)前后负荷前后负荷；改变改变(gibin)(gibin)心肌血液重分布，心肌血液重分布，改善缺血区的灌注改善缺血区的灌注。第九页，共三十六页。一、改变血流动力学，一、改变血流动力学，心肌耗氧量心肌耗氧量 Little Little dose:d
6、ose:扩扩张张(kuzhng)(kuzhng)静静脉脉(容容量量血血管管),),降降低低前前负负荷荷：回回心心血血量量心心室室容容积积室室壁壁张张力力前前负负荷荷心心肌肌耗氧量耗氧量；治疗治疗(zhlio)(zhlio)量时量时总耗氧总耗氧量量Larger Larger dose:dose:舒舒张张动动脉脉(阻阻力力血血管管)，降降低低后后负负荷荷：外外周周阻力阻力心脏心脏(xnzng)(xnzng)作功作功后负荷后负荷心肌耗氧量心肌耗氧量；低血压时低血压时反射性心率反射性心率,心肌收缩力心肌收缩力耗氧量耗氧量硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十页，共三十六页。缺血部位缺血部
7、位体循环体循环降低前负荷降低前负荷减少回心血量减少回心血量降低后负荷降低后负荷扩张扩张动脉动脉阻力血管阻力血管扩张扩张静脉静脉毛细血管毛细血管扩张扩张硝酸酯类硝酸酯类gliceril-trinitrtizosorbide-dinitrateizosorbide-5-mononitrate第十一页，共三十六页。2.2.改变心肌血液的分布，增加缺血区血供。改变心肌血液的分布，增加缺血区血供。选选择择性性扩扩张张(kuzhng)(kuzhng)冠冠脉脉大大的的输输送送血血管管和和侧侧枝枝血血管管：促促使使血血液液从从输输送送血血管管经经侧侧枝枝更更多多地地流流到到缺缺血血区区，改改善缺血区的血流供应
8、。善缺血区的血流供应。降降低低左左室室充充盈盈压压，增增加加心心内内膜膜供供血血：回回心心血血量量 左左室室舒舒张张(shzhng)(shzhng)末末压压力力,左左室室肌肌壁壁张张力力 心心内内膜膜血血管管阻阻力力 利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十二页，共三十六页。硝硝酸酸酯酯类类：进进入入细细胞胞释释出出NO2-加加H+还还原原生生成成NO 与与 巯巯 基基反反 应应生生 成成硝硝 基基 硫硫 醇醇 类类（S-nitrosothiols）中中间间产产物物活活化化鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶cGMP生生成成
9、细细胞胞内内游游离离钙钙浓浓度度,激激活活cGMP依依赖赖蛋蛋白白激激酶酶抑抑制制(yzh)(yzh)收收缩缩蛋蛋白白血血管管扩张扩张。【舒张【舒张(shzhng)平滑肌的作用机制】平滑肌的作用机制】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十三页，共三十六页。鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(+)GPTCa2+松弛松弛cGMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶(+)收缩蛋白收缩蛋白松弛松弛()内皮细胞内皮细胞多种激动剂多种激动剂Ach,5HT,缓激肽等缓激肽等NO瓜氨酸瓜氨酸L-精氨酸精氨酸NO合酶合酶(+)NO平滑肌细胞平滑肌细胞H+有机硝酸酯有机硝酸酯cGMP组织组织巯基巯基硝基硫醇类硝基硫醇类R
10、.SNOR-SHNO2-第十四页，共三十六页。舌舌下下含含服服：口口腔腔黏黏膜膜(ninm)(ninm)吸吸收收生生物物利利用用度度80%（口服（口服8%），且可避免），且可避免“首过效应首过效应”；经经皮肤吸收皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。软膏或贴膜剂睡前涂抹。【体内【体内(t ni)过程】过程】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十五页，共三十六页。防治防治各类心绞痛发作：首选药物各类心绞痛发作：首选药物 速速效效类类：用用以以即即时时解解除除或或缓缓解解急急性性发发作作;坐坐位位含含服服;(卧卧位位回回心心血血量量；站站位位体体位位性性低低血血压压)；长长效效类类：预
11、预防发作。防发作。缩小心梗面积缩小心梗面积(min j)(min j)充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。急性呼吸衰竭和肺动脉高压急性呼吸衰竭和肺动脉高压【临床【临床(ln chun)应用】应用】硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十六页，共三十六页。【不良反应及耐受性】【不良反应及耐受性】扩扩张张血血管管(xugun)(xugun)继继发发的的不不良良反反应应面面部部潮潮红红，反反射射性性心心率率增增快快，脑脑血血管管扩扩张张，颅颅内内压压增增高高，搏搏动动性性头头痛痛，体体位位性性低低血血压压，晕晕厥厥；眼眼内内血血管管扩扩张张眼眼内内压压升升
12、高高，青青光光眼眼禁禁用。用。硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十七页，共三十六页。机机制制：亚亚硝硝酸酸根根离离子子(lz)(lz)（NO2-）迅迅速速使使血血红红蛋蛋白白氧氧化成高铁血红蛋白化成高铁血红蛋白血红蛋白携氧能力下降血红蛋白携氧能力下降;静静脉脉注注射射亚亚甲甲蓝蓝(美美蓝蓝)解解救救使使高高铁铁血血红红蛋蛋白白还还原原为为血红蛋白。血红蛋白。高铁血红蛋白高铁血红蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)血症：血症：硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十八页，共三十六页。连续服用连续服用23周后周后 即可出现；即可出现；本类药物存在本类药物
13、存在交叉耐受性；交叉耐受性；耐耐受受性性机机制制：硝硝酸酸酯酯类类在在细细胞胞内内生生成成NO过过程程中中SH氧氧化化 巯巯基基消消耗耗,含含量量减减少少(jinsho)所致。所致。耐受性耐受性：硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin）第十九页，共三十六页。缺血部位缺血部位体循环体循环降低前负荷降低前负荷减少回心血量减少回心血量Ca2+-channelsTissue thiols肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链MLC磷酸化磷酸化的的MLCRSHNO3-NONO2-cGMPGTP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶RSNORSH+肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链松弛松弛降低后负荷降低后负荷扩张扩张动脉动脉阻力血管阻
14、力血管扩张扩张静脉静脉毛细血管毛细血管扩张扩张硝酸酯类硝酸酯类gliceril-trinitrtizosorbide-dinitrateizosorbide-5-mononitrate小小 结结第二十页，共三十六页。-受体阻断受体阻断(z dun)药药普萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十一页，共三十六页。交感神经交感神经心肌缺血心肌缺血应激反应应激反应神经因素神经因素 心脏作功心脏作功-R阻断剂阻断剂第二十二页，共三十六页。【药理作用】【药理作用】-受体阻断作用受体阻断作用：阻阻断断-受受体体，心心肌肌收收缩缩力力，心心率率，血血压压 心心肌耗氧量肌耗氧量；对对心心肌肌抑抑制制心心室
15、室容容积积，心心室室射射血血时时间间延延长长 心心肌肌耗耗氧氧量量 但但总总效效应应仍仍是是减减少少心心肌肌耗耗氧氧量量，缓解心绞痛。缓解心绞痛。普萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十三页，共三十六页。心心肌肌耗耗氧氧量量 非非缺缺血血区区血血管管阻阻力力 血血液液流流向向已失代偿性扩张的缺血区已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量缺血区血流量 ；心心率率 心心舒舒张张期期相相对对 有有利利于于血血液液从从心心外外膜膜血管流向易缺血的心内膜区；血管流向易缺血的心内膜区；缺血区侧枝循环缺血区侧枝循环，缺血区灌注量，缺血区灌注量。改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血：【药理作用】【药理作用】普
16、萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十四页，共三十六页。【临床【临床(ln chun)(ln chun)应用】应用】用用于于对对硝硝酸酸酯酯类类不不敏敏感感(mngn)(mngn)或或疗疗效效差差的的稳稳定定性性心绞痛心绞痛；冠冠状状动动脉脉痉痉挛挛诱诱发发的的变变异异性性心心绞绞痛痛不不宜宜应应用用：-受受体阻断，体阻断，受体相对占优势受体相对占优势易致冠状动脉收缩；易致冠状动脉收缩；对对心心肌肌梗梗塞塞亦亦有有效效:梗梗塞塞面面积积,但但心心肌肌收收缩缩力力,慎用慎用。普萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十五页，共三十六页。协同降低耗氧量：协同降低耗氧量：-受受体体阻阻断断药
17、药对对抗抗硝硝酸酸酯酯类类所所引引起起(ynq)(ynq)的的反反射射性性心心率率加快；加快；硝硝酸酸酯酯类类可可缩缩小小-受受体体阻阻断断药药所所致致的的心心室室容容积积增增大大，心心室射血时间延长，室射血时间延长，但但二二者者都都可可降降压压血血压压下下降降过过多多冠冠脉脉流流量量减减少少心心绞绞痛。痛。-受受体体阻阻断断(z(z dun)dun)药药和和硝硝酸酸酯酯类类合合用用：宜宜选选作作用用时时间间相近的药物，如普萘洛尔与硝酸硝酸异山梨酯合用：相近的药物，如普萘洛尔与硝酸硝酸异山梨酯合用：普萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十六页，共三十六页。心力衰竭：负性肌力，心室壁张力心
18、力衰竭：负性肌力，心室壁张力(zhngl)(zhngl)；支气管扩张症；支气管扩张症；变异性心绞痛；变异性心绞痛；久用骤停：反跳现象；久用骤停：反跳现象；与维拉帕米合用：禁用或慎用与维拉帕米合用：禁用或慎用(负性频率负性频率,负性负性肌力肌力)。【不良反应及禁忌【不良反应及禁忌(jnj)(jnj)】普萘洛尔普萘洛尔 propranolol第二十七页，共三十六页。钙拮抗钙拮抗(ji kn)药药（Calcium Antagonists）第二十八页，共三十六页。【抗心绞痛作用【抗心绞痛作用(zuyng)】现尚不能取代硝酸甘油现尚不能取代硝酸甘油 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量舒张舒张(shzhng)(
19、shzhng)冠状血管冠状血管保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞【临床应用【临床应用(yngyng)】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效第二十九页，共三十六页。钙拮抗剂钙拮抗剂抑制细胞膜上的Ca2+通道Ca2+内流血管平滑肌细胞内Ca2+解除冠脉痉挛冠脉扩张外周血管扩张心肌耗氧量冠脉阻力减轻心肌缺血时细胞内Ca2+超载组织内ATP消耗保持线粒体功能保持Ca2+内环境稳定心肌供氧和需氧恢复心肌细胞内水平Ca2+负性肌力作用负性频率作用负性传导作用心率减慢心肌耗氧量第三十页，共三十六页。对对变异性心绞痛变异性心绞痛最有效，对老年患者尤为最有效，对老年患者尤为适用；适用；
20、稳定型心绞痛亦有效；稳定型心绞痛亦有效；急性心肌梗塞：能促进侧枝循环急性心肌梗塞：能促进侧枝循环,缩小梗塞区缩小梗塞区 与与-受体阻断受体阻断(z dun)(z dun)药药合用合用,疗效相加疗效相加,（反射性心率加快）。反射性心率加快）。硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine）第三十一页，共三十六页。维拉帕米维拉帕米(Verapamil)对变异性心绞痛对变异性心绞痛:与硝酸酯类合用；与硝酸酯类合用；对稳定型心绞痛有效：慎与对稳定型心绞痛有效：慎与-受体阻断药受体阻断药合用合用均可显著抑制心收缩力及心传导系统；均可显著抑制心收缩力及心传导系统；伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍伴有心力衰竭、
21、窦房结或房室传导障碍(zhng i)(zhng i)的心绞痛：禁用。的心绞痛：禁用。第三十二页，共三十六页。地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem）对变异性，稳定性及不稳定性心绞痛均对变异性，稳定性及不稳定性心绞痛均可应用，其作用强度介于可应用，其作用强度介于(ji y)(ji y)上述二上述二者之间。者之间。第三十三页，共三十六页。-受体拮抗机剂受体拮抗机剂propranolol心率心率心肌收缩力心肌收缩力供氧供氧缺血部位缺血部位体循环体循环降低前负荷降低前负荷减少回心血量减少回心血量储存储存Ca2+Ca2+Ca2+-channelsTissue thiols肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链MLC磷
22、酸化磷酸化的的MLCRSHNO3-NONO2-cGMPGTP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶RSNORSH+肌动蛋白肌动蛋白收缩收缩钙调蛋白钙调蛋白Ca2+-钙调蛋白复合物钙调蛋白复合物MLCKa+MLCK肌凝蛋肌凝蛋白轻链白轻链松弛松弛Ca2+-扩张扩张钙拮抗机剂钙拮抗机剂nifedipinediltiazemverapamil扩张扩张降低后负荷降低后负荷扩张扩张动脉动脉阻力血管阻力血管扩张扩张静脉静脉毛细血管毛细血管扩张扩张硝酸酯类硝酸酯类gliceril-trinitrtizosorbide-dinitrateizosorbide-5-mononitrate小小 结结第三十四页，共三十六页。第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结抗心绞痛药。运动,情绪紧张,。低血压时反射性心率,心肌收缩力耗氧量。Ach,5HT,缓激肽等。眼内血管扩张眼内压升高，青光眼禁用。机制：亚硝酸根离子（NO2-）迅速使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白血红蛋白携氧能力下降。静脉注射(jn mi zh sh)亚甲蓝(美蓝)解救使高铁血红蛋白还原为血红蛋白。耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成NO过程中SH氧化 巯基消耗,含量减少所致。对变异性心绞痛最有效，对老年患者尤为适用第三十六页，共三十六页。