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1、从低血糖风险(FNGXIN)看DPP-4抑制剂的应用第一页，共四十九页。由由China DiaSTAGEChina DiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考从机制从机制入手，寻找解决之入手，寻找解决之道道 DPP4 DPP4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及安全性数据以及(yj)(yj)相关临床研究相关临床研究第二页，共四十九页。来自来自CHINA DIASTAGE的的数据数据(SH(SHJ J)表明，中国低血糖发表明，中国低血糖发生率高生率高中国(zhn u)2型糖尿病口服药物治疗模式调查|2012年11月14%86%是
2、否过去过去(guq)(guq)1个月内发生低血糖个月内发生低血糖严重低血糖严重低血糖3%97%是否China DiaSTAGEChina DiaSTAGE：一项多中心、非干预、横截面、观察性临床研究，目的是探讨中国2型糖尿病患者口服降糖药的现状和影响它们应用和调整的因素。研究发现，在中国，胰岛素促泌剂（70.2）是最常用的OAD，但是用胰岛素促泌剂单药治疗的患者易发生低血糖（上图）。有一半以上的患者，HbA1c未达标（60.4%的患者HbA1c7%）胰岛素促泌剂是首选的口服降糖药,这可能是低血糖发生率高的主要原因，低血糖也成为患者良好控制血糖的主要障碍，血糖控制不佳是改变治疗方案的首要原因第三
3、页，共四十九页。糖尿病患者糖尿病患者(HU(HUNZHNZH)整体达标率低整体达标率低中国2型糖尿病口服药物治疗模式(msh)调查|2012年11月低血糖和严重低血糖的发生低血糖和严重低血糖的发生(fshng)(fshng)使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢使部分患者因为惧怕低血糖的症状；不敢上调药物剂量而导致达标率低。上调药物剂量而导致达标率低。第四页，共四十九页。低血糖的诊断低血糖的诊断(ZH(ZH NDUN)NDUN)和分类和分类低血糖诊断标准：低血糖诊断标准：非糖尿病患者血糖非糖尿病患者血糖2.8mmol/L2.8mmol/L糖尿病患者血糖糖尿病患者血糖3.9mmol/L3.9mmo
4、l/L低血糖分类：低血糖分类：严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍严重低血糖：需要旁人帮助，常有意识障碍(zhng i)(zhng i)，低，低血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失血糖纠正后神经系统症状明显改善或消失症状症状性低血糖：血糖性低血糖：血糖3.9mmol/L3.9mmol/L，且有低血糖症状，且有低血糖症状无症状性无症状性低血糖：低血糖：血糖血糖3.9mmol/L3.9mmol/L，但无但无低血糖症状。此低血糖症状。此外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖（称可疑外，部分患者出现低血糖症状，但没检测血糖（称可疑症状性低血糖）也该及时处理。症状性低血糖）也该及时处理。中国2型糖尿
5、病防治(fngzh)指南（2017年版）第五页，共四十九页。引起低血糖发生引起低血糖发生(F(F SHSH NG)NG)的危险因素的危险因素 药物导致的低血糖药物导致的低血糖 ：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂：使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂 未按时进食或进食过少未按时进食或进食过少计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用。计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用。患者个体因素：高龄，患者个体因素：高龄，营养状况，营养状况，糖尿病病程时间糖尿病病程时间长，肾或肝疾病长，肾或肝疾病（可能改变可能改变药物的代谢或排泄药物的代谢或排泄(pixi)(pixi)）以及以往有低血糖发生史。）以及以往有低血糖发生
6、史。特殊特殊人群：精神疾病和认知损害人群；老年人人群：精神疾病和认知损害人群；老年人 ；贫穷文化程度低；贫穷文化程度低人群等人群等Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94.第六页，共四十九页。低血糖严重影响患者低血糖严重影响患者(HU(HUNZHNZH)的生活质量的生活质量震颤出汗焦虑恶心潮热心悸战栗头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力饥饿虚弱视力模糊昏昏欲睡自主性症状(zhngzhung)神经系统症状(zhngzhung)其他症状(zhngzhung)Davis RE,et al.Curr Med Res Opin.2005 Sep;21(9):
7、1477-83.第七页，共四十九页。眼睛(yn jing)加剧视网膜的损伤，甚至动脉(dngmi)破裂、出血1,2肾脏(shnzng)加剧肾脏损害，致肾功能衰竭患者死亡3,4心血管系统低血糖影响低血糖影响多个重要器官多个重要器官1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4
8、Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.5Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.6Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.7
9、Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.增加心血管死亡，心肌梗死风险5神经系统低血糖症发作3次，痴呆症的风险会增加近2倍6,7第八页，共四十九页。0.6%*低血糖患者低血糖患者(HU(HUNZHNZH)各种死亡率均偏高各种死亡率均偏高以色列14670例冠心病患者(hunzh)的8年死亡率随访研究Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.*P0.0001*P0.0225.0%2
10、0.0%15.0%10.0%5.0%0.0%30.0%25.2%*14.9%9.2%*7.9%6.1%*2.9%全因死亡 冠心病 脑血管意外(ywi)恶性肿瘤低血糖血糖正常事件发生率（%）0.8%第九页，共四十九页。低血糖低血糖高风险高风险的的2型糖尿病患者型糖尿病患者(HU(HUNZHNZH)易发生低血糖的人群：易发生低血糖的人群：饮食不规律患者，饮酒患者饮食不规律患者，饮酒患者 有过心脑血管病史的患者有过心脑血管病史的患者 肾功能不全患者肾功能不全患者 职业因素：开车患者，高空作业，职业因素：开车患者，高空作业，独居老年患者独居老年患者 药物药物(yow)(yow)原因：服用磺脲类药物；使
11、用原因：服用磺脲类药物；使用胰岛素胰岛素Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94改改善善生生活活方方式式(fn(fngshgsh)更合适的治疗方式？更合适的治疗方式？第十页，共四十九页。由由China DiaSTAGEChina DiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考从机制从机制入手入手(rshu)(rshu)，寻找解决之，寻找解决之道道 DPP4 DPP4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及相关临床研究安全性数据以及相关临床研究第十一页，共四十九页。糖尿病发病机制糖尿病发病
12、机制(J(JZHZH)的八重奏的八重奏Defronzo博士 2008年第68届美国糖尿病学会（ADA）学术年会提出的T2DM发病机制为“八重奏”：1、胰岛素分泌缺乏2、胰岛素抵抗3、肝脏葡萄糖产生和释放增加(zngji)4、肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽1，GLP-1）激素分泌减少5、脂肪组织和脂质代谢异常6、胰岛a细胞分泌胰高血糖素绝对或相对增加7、肾小管葡萄糖重吸收增加8、中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低第十二页，共四十九页。Adapted from Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492498.口服(kuf)糖耐量试验与静脉糖耐量
13、试验血糖(xutng)(mg/dL)050100150200300306090120 150 180 210时间(分钟)血浆(xujing)胰岛素(pmol/L)0100200300400300306090120150180210时间(分钟)口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠口服糖耐量与静脉糖耐量试验对比发现，胃肠道具有道具有“肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应”口服葡萄糖静注葡萄糖50 g 葡萄糖N=6第十三页，共四十九页。L-细胞(xbo)(回肠)胰高糖素原 GLP-1 737GLP-1 736 NH2K-细胞(xbo)(空肠)GIP前体GIP 142GIP=glucose-depende
14、nt insulinotropic peptide;GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940.食物刺激肠道合成食物刺激肠道合成(HCHNG)(HCHNG)并分泌并分泌“肠促胰岛素肠促胰岛素”GLP-1GLP-1和和GIPGIP第十四页，共四十九页。2型糖尿病患者(hunzh)健康对照组Ward WK et al,J Clin Invest 1984;74(4):1318-28.数据(shj)均为平均值SEM，n8/组PG50：代表细胞(xbo)(xbo)对葡萄糖的敏感
15、性，以胰高糖素被抑制一半时的血糖浓度代表0.05.010.015.020.025.030.035.0306090120150180葡萄糖葡萄糖(mmol/L)(mmol/L)Acute Glucagon Response Acute Glucagon Response argarg(ng/l)(ng/l)PGPG50502 2型糖尿病型糖尿病患者患者细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性细胞对高血糖情况下葡萄糖敏感性下降下降第十五页，共四十九页。GLP-1GLP-1可改善可改善(G(GISHN)ISHN)细胞的敏感性细胞的敏感性（健康人）健康人）Degn KB,et al,Diabetes 2004:
16、(53)23972403;Vilsbll T,et al,Regul Pept 2003:(114)115121*p0.05 vs 安慰剂安慰剂安慰剂GLP-1*安慰剂GLP-1The data are presented as meansSEM,*p0.05 vs placebo第十六页，共四十九页。GIP 以葡萄糖浓度依赖方式以葡萄糖浓度依赖方式(F(FNGSHNGSH)增强增强细胞的敏感细胞的敏感性性(健康人）健康人）Data are means SEM.*Significant(P 0.05)differences according to paired t tests.1816141
17、2108胰高糖素胰高糖素(pM)Serum C-peptide(pM)642040003500300025002000150010005000357葡萄糖葡萄糖(mM)91113*Stimulated GIP concentrationsBasal levels Plasma glucagonSerum C-peptideChristensen M et al.Diabetes.2011;60(12):3103-3109.n=10第十七页，共四十九页。GIP与与GLP-1影响血糖的作用影响血糖的作用(ZU(ZUY YNG)NG)机制总机制总结结GIPGLP-1胰岛胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素、葡
18、萄糖激酶和GLUT2表达胰高血糖素分泌(间接间接)生长抑素分泌(间接间接)细胞增殖细胞凋亡甜味受体调节子是是胃肠道胃排空 胃酸分泌 活动性 中枢神经系摄食 饱食感 肌肉葡萄糖摄取 肝脏肝糖输出(间接间接)(间接间接)升高(shn o)，下降，无作用或无报道Wook Kim and Josephine M.Egan.Pharmacol Rev.2008 December;60(4):470512.第十八页，共四十九页。健康人中健康人中,胰岛素对血糖胰岛素对血糖(XUTNG)(XUTNG)的反应的反应胰岛素量胰岛素量ED50葡萄糖敏感性葡萄糖敏感性血糖浓度血糖浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反应胰
19、岛素分泌反应4.55.05.56.06.57.0ED50=半数有效(yuxio)剂量Ireland JT,et al.1979,pp15-16.Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.第十九页，共四十九页。血糖血糖(xutng)(xutng)浓度浓度(mmol/L)胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)反应反应4.55.05.56.06.57.0T2DMT2DM患者中患者中,胰岛素对血糖胰岛素对血糖(XUTNG)(XUTNG)的反应性降低的反应性降低ED50胰岛素量胰岛素量葡萄糖敏感性降低葡萄糖敏感性降低胰岛素量降低胰岛素量降低ED50=半数有效剂量;T2DM=2
20、型糖尿病Davidson MB,West J Med.1985;142:219-229.Turner RC,Holman RR.Lancet.1976;1:12721274.第二十页，共四十九页。SUSU类药物促进类药物促进(CJN)(CJN)胰岛素分泌的作用为胰岛素分泌的作用为非葡萄糖依赖性非葡萄糖依赖性ED50=半数(bn sh)有效剂量;T2DM=2型糖尿病血糖血糖(xutng)(xutng)浓度浓度 (mmol/L)胰岛素分泌反应胰岛素分泌反应4.55.05.56.06.57.0低血糖时低血糖时,胰岛素分泌量仍然增加胰岛素分泌量仍然增加ED50ED50胰岛素量胰岛素量非葡萄糖依赖性促胰
21、岛素分泌非葡萄糖依赖性促胰岛素分泌低血糖低血糖风险大风险大7.5Davidson MB.West J Med.1985;142:219229.Krentz AJ,Bailey CJ.Drugs.2005;65:385411.第二十一页，共四十九页。ED50血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌反应胰岛素分泌反应4.55.05.56.06.57.0葡萄糖敏感性 短期效应血糖敏感性增加血糖(xutng)依赖性促胰岛素分泌无低血糖风险(fngxin)ED50GLP-1GLP-1促进促进(CJN)(CJN)胰岛素分泌的作用胰岛素分泌的作用为葡萄糖为葡萄糖依赖性依赖性Holst JJ.Diabetes Me
22、tab Res Rev.2002;18:430441.Zander M,et al.Lancet.2002;359:82430.ED50=半数有效剂量;GLP-1=胰高糖素样肽-1;T2DM=2型糖尿病.胰岛素量胰岛素量第二十二页，共四十九页。DPP-4=二肽基肽酶4;T2DM=2型糖尿病 Adapted from Unger RH.Metabolism.1974;23:581593.Ahrn B.Curr Enzyme Inhib.2005;1:6573.胰岛素 胰高血糖素血糖控制改善肠促胰岛素激素活性 延长胰岛功能改善DPP-4 抑制剂 胰岛素 胰高血糖素高血糖肠促胰岛素应答减弱胰岛功能损
23、伤加剧T2DMDPP-4抑制剂通过阻断抑制剂通过阻断(Z(Z DU DUN)N)DPP-4，增加，增加T2DM患者的患者的肠促胰岛素激素活性肠促胰岛素激素活性第二十三页，共四十九页。由由China DiaSTAGEChina DiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考从机制从机制入手，寻找解决之入手，寻找解决之道道 DPP4 DPP4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及相关安全性数据以及相关(xinggun)(xinggun)临床研究临床研究第二十四页，共四十九页。DPP-4DPP-4抑制剂可提高抑制剂可提高(T G(T G
24、O)O)T2DMT2DM患者血浆活性患者血浆活性GLP-1GLP-1和和GIPGIP水水平平Ahrn B,et al.Diabetes Obes Metab.2011;Balas B,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92:12491255.*18:00 20:00 22:0012:0002:00 04:0006:0008:0016:00 806040200活性活性 GIP(pmol/L)进食进食(jnsh)给药给药进食进食(jnsh)*0.05.010.015.020.0时间时间活性活性GLP-1(pmol/L)*维格列汀维格列汀 100 mg(n=16)
25、安慰剂安慰剂(n=16)给药给药18:00 20:00 22:0012:0002:00 04:0006:0008:0016:00 第二十五页，共四十九页。DPP-4DPP-4抑制剂改善抑制剂改善胰岛细胞功能，增加胰岛素分泌胰岛细胞功能，增加胰岛素分泌(F(F NM)NM)，减少胰高血糖素分泌减少胰高血糖素分泌(F(F NM)NM)单剂口服(kuf)维格列汀(100mg)后30分钟进行OGTT试验OGTT=口服糖耐量试验*P 0.01.He YL,et al.J Clin Pharmacol.2007;47:633641.研究中维格列汀剂量为100mg/天.维格列汀批准使用(shyng)剂量为5
26、0mg 每天一次/两次,与二甲双胍或TZD联合,及50mg 每天一次与磺脲联合.7.512.517.522.5血糖 (mmol/L)060801001204020胰岛素(pmol/L)6080100120140胰高血糖素(ng/L)906030030609012015018021024027030090603003060901201501802102402703009060300306090120150180210240270300时间(分钟)安慰剂(n=16)维格列汀 100 mg(n=15)75 g 葡萄糖给药第二十六页，共四十九页。DPP-4抑制剂改善抑制剂改善(G(GISHISHN)N
27、)细胞对葡萄糖反应细胞对葡萄糖反应的敏感性的敏感性时间(shjin)(分钟)安慰剂维格列汀100 mg qd30030609012016521025528590110130150170服药进餐胰高血糖素浓度(ng/L)7.5 mM 5.0 mM 2.5 mMJ Clin Endocrinol Metab.2009 Apr;94(4):1236-43.doi:10.1210/jc.2008-2152.Epub 2009 Jan 27.30名未经药物治疗的T2DM患者，基线HbA1c7.5，4周交叉设计(shj)研究。在低糖钳夹试验中，研究维格列汀对细胞胰高血糖素分泌的影响治疗28天时第二十七页，
28、共四十九页。DPP-4抑制剂应用抑制剂应用(Y(YNGYNGYNG)NG)后，后，细胞对葡萄糖双向调节细胞对葡萄糖双向调节反应反应28a 细胞(xbo)对低血糖的反应(葡萄糖钳夹 2.5 mmol/L)Galvus(维格列汀)100 mg qd 未批准.AUC=曲线(qxin)下面积;N=25(completers population).*P=0.019;*P=0.039.Ahrn B,et al.Poster 560-P.Presented at:68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association;June 6-10,
29、2008;San Francisco,CA;Thornberry NA,et al.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2009;23:479486.维格列汀 100 mg Qd安慰剂胰高糖素增量 AUC0-60(ng/Lxmin)血浆胰高糖素改变(ng/L)a 细胞对标准餐的反应*0102030405060+38%*第二十八页，共四十九页。由由China DiaSTAGEChina DiaSTAGE引发的降糖思考引发的降糖思考从机制从机制入手入手(rshu)(rshu)，寻找解决之，寻找解决之道道 DPP4 DPP4抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂
30、有效降糖且低血糖风险低抑制剂有效降糖且低血糖风险低安全性数据以及相关临床研究安全性数据以及相关临床研究第二十九页，共四十九页。安全性数据以及相关临床研究安全性数据以及相关临床研究DPP-4DPP-4抑制剂维格列汀抑制剂维格列汀不不增加增加T2DMT2DM患者低血糖发生风险患者低血糖发生风险维格列汀单药治疗维格列汀单药治疗二甲双胍基础二甲双胍基础上加用维格列汀（上加用维格列汀（与与磺脲类药物磺脲类药物头对头头对头(du tu)(du tu)研究）研究）胰岛素胰岛素基础基础上加用上加用维格列汀的研究（肾功能不全）维格列汀的研究（肾功能不全）维格列汀在维格列汀在7575岁以上老年岁以上老年人群中的人
31、群中的研究：研究：INTERVALINTERVAL研究研究维格列汀达到疗效与安全性复合终点的维格列汀达到疗效与安全性复合终点的EDGEEDGE研究研究 第三十页，共四十九页。DPP-4DPP-4抑制剂不抑制剂不增加增加T2DMT2DM患者患者(HUNZH(HUNZH)低血糖发生风险低血糖发生风险与安慰剂比较(bjio)，不同种类的DPP4抑制剂低血糖的相对风险与安慰剂比较(bjio)，不同种类的DPP4抑制剂联合SU与胰岛素的低血糖相对风险Gooen K,et al.Diabetes Obes Metab.2012 Apr 20.1463-1326.第三十一页，共四十九页。维格列汀单药治疗在中
32、国维格列汀单药治疗在中国(ZH(ZHN UN U)人群中的研人群中的研究究92.1%的安全性人群的安全性人群(186 patients)接受了每天接受了每天300 mg 剂量的阿卡波糖剂量的阿卡波糖.*随机化人群随机化人群HbA1c=糖化糖化(tnghu)(tnghu)血红蛋白血红蛋白;T2DM=2型糖尿病型糖尿病;Vilda=维格列汀维格列汀Novarts data on file研究目的研究目的:评估中国评估中国T2DM人群人群(rnqn)(rnqn)中中,维格列汀组与阿卡波糖组相比维格列汀组与阿卡波糖组相比,24周时的安全周时的安全性及有效性性及有效性研究人群研究人群:未治疗的未治疗的
33、T2DM 患者患者;HbA1c 7.5%11%，基线平均，基线平均HbA1c：维格列汀：维格列汀：8.65%，阿卡波糖：，阿卡波糖：8.66%n=202 阿卡波糖加量至阿卡波糖加量至 100 mg tid 未治疗的未治疗的N=601N=601*n=399 维格列汀维格列汀 50 mg bid24 周周2 周周第三十二页，共四十九页。研究终点研究终点(ZH(ZHNGDINGDIN)N)时，时，维格列汀降低维格列汀降低HBA1C达达1.44%ITT population.BL=基线基线(jxin)(jxin);CI=置信区间置信区间;EP=研究终点研究终点;HbA1c=糖化血红蛋白糖化血红蛋白;V
34、ilda=维格列汀维格列汀.*Adjusted mean change derived from ANCOVA model;#Non-inferiority of vilda as compared to acar demonstrated;95%CI(-0.32,0.14);statistical significance for non-inferiority margin defined by CI limits of 0.4%and 2.5%.Data on file,Novartis Pharmaceuticals,LAF237A2323.治疗终点至基线治疗终点至基线(jxin)(j
35、xin)的变化的变化*(BL Mean 8.7)vs 阿卡波糖的平均变化阿卡波糖的平均变化Vilda 50 mg bidAcar 100 mg tidHbA1c的平均改变的平均改变 (%)394199n#第三十三页，共四十九页。研究终点，维格列汀组无低血糖事件研究终点，维格列汀组无低血糖事件(SH(SHJIJIN)N)发生发生事件事件,n(%)Vilda 50 mg bidN=399Acar 100 mg tidN=202SAEs4(1.0)2(1.0)死亡死亡0(0.0)0(0.0)因因 Aes中断治疗中断治疗8(2.0)6(3.0)Safety population.SAEs=严重不良严重
36、不良(bling)(bling)事件事件;Vilda=维格列汀维格列汀Data on file,Novartis Pharmaceuticals,LAF237A2323.无低血糖事件无低血糖事件(shjin)(shjin)发生发生第三十四页，共四十九页。头对头研究头对头研究:二甲双胍单药控制不佳的二甲双胍单药控制不佳的T2DM加用维格加用维格列汀列汀 VS.格列美脲（格列美脲（52周中期周中期(ZH(ZHNGQNGQ)分析）分析）研究目的:比较二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病加用维格列汀或格列美脲的长期有效性和安全性中期分析:证明维格列汀与格列美脲治疗1年相比的非劣效性研究对象:二甲双胍单药固
37、定(gdng)剂量(每日至少1500mg)控制不佳的2型糖尿病患者；基线 HbA1c 6.58.5%研究设计:随机、双盲、多中心研究n=1393:格列美脲 滴定至 6 mg qd+二甲(r ji)双胍n=1396:维格列汀 50 mg bid+二甲双胍4 周二甲双胍*进入随机人数HbA1c=糖化血红蛋白;T2DM=2型糖尿病Diabetes Obes Metab.2009 Feb;11(2):157-66.52周年中期分析N=2789*104 周第三十五页，共四十九页。二甲双胍基础上加用维格列汀，治疗二甲双胍基础上加用维格列汀，治疗(ZH(ZHLILIO)O)52周与格列美周与格列美脲同样有效
38、，低血糖发生率更低脲同样有效，低血糖发生率更低时间(shjin)(Weeks)平均(pngjn)HbA1c(%)CI=置信区间;HbA1c=糖化血红蛋白;NI=非劣效Ferrannini E,et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:157166.Data on file,Novartis Pharmaceuticals.LAF237A2308.NI:97.5%CI(0.02,0.16)0.5%0.4%维格列汀 50 mg 每天两次+二甲双胍格列美脲加量至 6 mg 每天一次+二甲双胍低血糖事件的数量严重低血糖(2 级和可疑2级)至少发生一次低血糖事件的受试者(%)1
39、3891383138913831389 1383n=发横率(%)事件数事件数时间(周)1.8 kg区别体重(kg)时长:52 周二甲双胍基础上加用:维格列汀 vs 格列美脲二甲双胍基础上加用(平均日剂量1.9 g)第三十六页，共四十九页。BL=基线基线(jxin)；HbA1c=糖化血红蛋白糖化血红蛋白.*P 0.001;*P 65 岁患者平均基线=8.4%胰岛素基础上加用维格列汀胰岛素基础上加用维格列汀:显著降低显著降低HBA1C HBA1C，更，更少低血糖事件少低血糖事件n=140n=149n=41第三十七页，共四十九页。维格列汀维格列汀+胰岛素联合胰岛素联合(LINH)(LINH)治疗在亚
40、洲治疗在亚洲2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中改善血糖控制水平改善血糖控制水平维格列汀50 mg bidn=87安慰剂n=86所有不良事件%62.153.5低血糖事件%8.08.1严重不良事件，n10体重变化，Kg0.3-0.2平均HbA1c变化0.00%0.10%-0.10%-0.20%-0.30%-0.40%-0.50%-0.60%-0.70%-0.80%-0.90%-0.80%0.03%-0.83%维格列汀50mgBID安慰剂组间差异*A1c达达标标比例比例%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%22.40%4.80%维格列汀50mgBID安慰剂p=0.00
41、1,*p0.001Kozlovski P,et al.,World J Diabetes.2013 Aug 15;4(4):151-6.第三十八页，共四十九页。在严重肾功能不全及长病程在严重肾功能不全及长病程T2DMT2DM中维格列汀联合胰岛素治中维格列汀联合胰岛素治疗疗(ZHLIO)(ZHLIO)有效降糖，低血糖发生率与安慰剂组相似有效降糖，低血糖发生率与安慰剂组相似平均HbA1c变化0.00%-0.10%-0.20%-0.30%-0.40%-0.50%-0.60%-0.70%-0.80%-0.90%-1.00%-0.90%-0.30%维格列汀50mgQD安慰剂*A1c达达标标比例比例%0.
42、00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%45.20%22.80%维格列汀50mgQD安慰剂*p=0.008,*p0.3%，并无低血糖、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反应的患者比例与临床最相关的次要终点(Secondary end-point 3,SEP3):在基线HbA1c7.0%的患者中，在1年结束(jish)后达到HbA1c7.0%的目标，并无低血糖事件或体重增加3%SU:磺脲类降糖药；TZD：噻唑烷二酮类药物AGI：-葡萄糖苷酶抑制剂N=45868Mathieu C,et al.Int J Clin Pr
43、act.2013.Epub 2013 Aug 21.第四十三页，共四十九页。维格列汀组达到主次维格列汀组达到主次(zhc)(zhc)要终点患者要终点患者均均高于对照高于对照组组维格列汀组 其他(qt)OAD组达到主要终点(zhngdin)的患者百分比（%）注：维格列汀组中大多数患者（87.5%）使用二甲双胍联合维格列汀治疗；其他OAD组中大多数患者（72.8%）使用二甲双胍联合SU类治疗。495051525354555655.451.3调整后的比值比调整后的比值比1.49;95%CI:1.42,1.55;P0.3%，并无低血糖、体重增加、外周水肿或胃肠道不良反应次要次要终点：终点：在基线HbA
44、1c7.0%的患者中，在1年结束后达到HbA1c7.0%的目标，并无低血糖事件或体重增加3%调整后的比值比调整后的比值比1.96;95%CI:1.85,2.07;P0.001第四十四页，共四十九页。维格列汀与对照组不良(BLING)事件发生相似Primary System Organ Class(SOC)n(%)维格列汀组N=28,442对照组N=15,349总体N=43,791任何SOC 1503 (5.28)880(5.73)2383(5.44)心脏功能异常74(0.26)23(0.15)97(0.22)内分泌功能紊乱 4(0.01)1(0.01)5(0.01)眼部疾病33(0.12)17
45、(0.11)50(0.11)消化系统功能紊乱413(1.45)196(1.28)609(1.39)肝脏功能紊乱28(0.10)11(0.07)39(0.09)任何不良反应178(0.63)65(0.42)243(0.55)心脏功能异常41(0.14)10(0.07)51(0.12)内分泌功能紊乱 2(0.01)0(0.00)2(0.00)眼部疾病4(0.01)0(0.00)4(0.01)消化系统功能紊乱22(0.08)6(0.04)28(0.06)肝脏功能紊乱17(0.06)5(0.03)22(0.05)Mathieu C,et al.Int J Clin Pract.2013.Epub ah
46、ead of print第四十五页，共四十九页。低血糖低血糖高风险高风险的的2型糖尿病患者型糖尿病患者(HU(HUNZHNZH)易发生低血糖的人群：易发生低血糖的人群：饮食不规律患者，饮酒患者饮食不规律患者，饮酒患者 有过心脑血管病史的患者有过心脑血管病史的患者 肾功能不全患者肾功能不全患者 职业因素：开车患者，高空作业，职业因素：开车患者，高空作业，独居老年患者独居老年患者 药物药物原因原因(yunyn)(yunyn)：服用磺脲类药物；使用：服用磺脲类药物；使用胰岛素胰岛素Diabetes Metab Syndr Obes.2014 Mar 6;7:85-94改改善善生生活活方方式式(fn(
47、fngshgsh)更合适的治疗方式？更合适的治疗方式？第四十六页，共四十九页。小结小结(XI(XIOJIOJI)目前我国目前我国2 2型糖尿病患者型糖尿病患者低血糖发生率高，低血糖发生率高，患者整体达标率患者整体达标率低。低。低血糖影响低血糖影响患者的生活质量患者的生活质量；反复；反复(fnf)(fnf)低血糖影响低血糖影响多个重要多个重要器官，器官，增加患者死亡率。增加患者死亡率。DPP-4DPP-4抑制剂葡萄糖依赖性降低血糖，低血糖抑制剂葡萄糖依赖性降低血糖，低血糖风险风险小小维格列汀升高维格列汀升高GLP-1GLP-1和和GIPGIP的水平，同时发挥的水平，同时发挥对对和和细胞的双细胞的
48、双重调节作用，在改善重调节作用，在改善2 2型糖尿病患者血糖控制的同时，减少低血糖型糖尿病患者血糖控制的同时，减少低血糖风风险，安全有效降糖。险，安全有效降糖。第四十七页，共四十九页。谢谢(XI XIE)！第四十八页，共四十九页。内容(nirng)总结从低血糖风险看DPP-4抑制剂的应用。未按时进食或进食过少。4、肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽1，GLP-1）激素分泌减少。口服糖耐量试验(shyn)与静脉糖耐量试验(shyn)。口服糖耐量与静脉糖耐量试验(shyn)对比发现，胃肠道具有“肠促胰岛素效应”。葡萄糖敏感性降低胰岛素量降低。平均HbA1c变化,总的平均基线=8.4%。INTERVAL研究：一项评估维格列汀对老年2型糖尿病患者达到个体化治疗目标的临床研究。谢谢第四十九页，共四十九页。