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1、口服口服(kuf)(kuf)抗凝药安全性评价抗凝药安全性评价哈尔滨医科大学附属哈尔滨医科大学附属(fsh)第一医院第一医院 药学部药学部 刘刘 璐璐第一页，共三十八页。凝血过程(guchng)v凝血过程(guchng)是一系列凝血因子相继被激活 (罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程v通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。Kroegel C,et al.Respiration 2003;70:730.2第二页，共三十八页。抗凝药物的发展(fzhn)历史v在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 v1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH
2、),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 v2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子(ynz)抑制剂(磺达肝癸钠)v2004年，口服直接凝血酶抑制剂希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市v2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)v2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.European Medicines Agency.London,February 2006(Doc.EMEA/57827/2006).3第三页，共三十八页。VKVa抗凝药物(yow)的作用靶点XllXllXX XVIITF
3、III I纤维蛋白凝块VIIIa普通(ptng)肝素低分子(fnz)肝素间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠ATIII=antithrombin III，抗凝血酶III维生素K拮抗剂 华法林ATIIIATIII抑制抑制新型口服直接新型口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂 阿哌沙班(BMS/Pfizer)利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯(BI)4 44第四页，共三十八页。新型(xnxng)抗凝药新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂口服达比加群酯静脉水蛭素比伐卢定来匹卢定阿加曲班a因子抑制剂间接抑制剂磺达肝葵钠伊达肝素直接抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班贝曲
4、沙班5第五页，共三十八页。达比加群酯用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞(shuns)的预防的预防VTEVTE一一级级预预防防一一级级预预防防2008201020112013 德国和英国(yn u)上市美国(mi u)食品 药 品 管 理 局（FDA）欧洲药品管理局（EMA）国家食品药品监督 管 理 总 局（CFDA）第一个上市的新型口服抗凝要药物6第六页，共三十八页。达比加群酯药代动力学达比加群酯达比加群抑制游离及与血栓结合的凝血酶口服(kuf)后转化 代代 谢谢肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。P-糖蛋
5、白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果 P-糖蛋白转运(zhun yn)抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg，2次/d。7第七页，共三十八页。达比加群酯 排泄排泄(pixi)80%肾脏肾脏(shnzng)清除清除 大于大于75岁或中度岁或中度(zhn d)肾功能不全肾功能不全 达比加群达比加群酯应根据肾功能调整剂量酯应根据肾功能调整剂量给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用使用时应减量。时应减量。应用较低剂量的达比加群酯（应用较低剂量的达比加群酯（150
6、mg1次次/d）或依诺肝素（）或依诺肝素（40mg1次次/d），），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为4.3%和和6.4%风险比风险比（HR）=0.68,大出血发生率分别大出血发生率分别1.5%和和2.7%（HR=0.54）药代动力学8第八页，共三十八页。达比加群酯安全性 预防(yfng)血栓出 血BISTRO II BISTRO II 研究研究(ynji)(ynji)达比加群酯预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。9第九页，共三十八页。*存在严重心瓣膜疾病(jbng)，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出
7、血风险升高的疾病，肌酐清除率2 g/dL 输血(2 单位)重要器官出血 出血导致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003临床相关非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345颅内出血颅内出血 55(0.49)55(0.49)84(0.74)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.67(0.47,0.94)0.0190.
8、019 脑实质37(0.33)56(0.49)0.67(0.44,1.02)0.060 脑室内2(0.02)4(0.04)硬膜下14(0.13)27(0.27)0.53(0.28,1.00)0.051 蛛网膜下腔4(0.04)1(0.01)事件发生率为每100病例(bngl)每年基于治疗人群的安全性利伐沙班的安全性ROCKET AF主要主要(zhyo)(zhyo)安全性终点安全性终点20第二十页，共三十八页。利伐沙班的安全性Einstein利伐沙班和标准方案（依诺肝素序贯华法林）对急性深静脉血栓和急性肺栓塞的疗效(lioxio)和安全性。2组效果相似，但利伐沙班组大出血发生率更低（HR=0.5
9、4）Rubboli等等期临床(ln chun)研究显示ACS患者应用利伐沙班联合双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）治疗，大出血发生率明显增加，联合应用仍需谨慎21第二十一页，共三十八页。2012-20132011201020071990s 90年代中，科学家在杜邦实验室发现了一个改变历史(lsh)的 新型口服Xa因子抗凝剂分子 2007年4月26日，百时美施贵宝与辉瑞达成一项全球性合作(hzu)协议，联手开发阿哌阿哌沙班沙班 2010年 ADVANCE 2-3（阿哌沙班阿哌沙班用于全膝/全髋关节置换术后VTE预防）研究(ynji)发表于著名的柳叶刀和新英格兰医学杂志1,2VTE：静脉血栓栓塞症
10、 2011年5月20日，欧洲药品管理局正式批准阿哌沙班阿哌沙班用于择期膝/髋关节置换术后成年患者VTE预防 英国及欧盟27个成员国均已上市 2012年，ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿哌沙班阿哌沙班预防VTE3 20132013年年1 1月获得月获得SFDASFDA批批准准，用于髋关节或膝关节，用于髋关节或膝关节择期择期置换术的成年患者，置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件预防静脉血栓栓塞事件(VTE)(VTE)阿哌沙班阿哌沙班1.Lassen et al.Lancet 2010;375:807-15.2.Lassen et al.N Engl J Med 2010;36
11、3:2487-98.3.Chest 2012;141;e278S-e325SACCP-9：2012年美国胸科医师学会(ACCP)颁布了第九版血栓预防和治疗指南22第二十二页，共三十八页。吸收吸收(xshu)(xshu)阿哌沙班分布分布(fnb)(fnb)代谢代谢(dixi)(dixi)消除消除n吸收主要发生在肠道n口服生物利用度约为50%n3-4小时达血药峰浓度n胃肠道pH 不影响吸收n进食高脂肪、高碳水化合物食物不影响阿哌沙班的吸收n分布容积：21L n阿哌沙班与血浆蛋白结合率：87%n消除涉及多种机制，包括(经肝脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除 -肾脏清除约占总清除的27%n单次口服
12、14C阿哌沙班后，血浆、尿液和粪便中主要的药物相关成分是原型药物（约70%）n阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物n主要由肝脏代谢n阿哌沙班给药约3天后达稳态血药浓度 n终末半衰期约为12小时n通过CYP-3A4代谢Frost C et al.Poster presented at:21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis;July 2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.Frost C et al.Poster presented at
13、:21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis;July 2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.Frost C,et al.Can J Clin Pharmacol 2008;15(3):e469.Abstract 102.Raghavan et al.Drug Metab Dispos 2009;37:74-81Roser-Jones C,&Becker RC.J Thromb Thrombolysis 2010;29;141-146.Eikelboom J et
14、al.Circulation 2010;121:1523-1532.23第二十三页，共三十八页。参考文献：Lassen MR et al.N Engl J Med 2009;361:594-604参考文献：Lassen MR et alLancet 2010;375:807-815参考文献：Lassen MR et alN Engl J Med 2010;363:2487-98全膝关节置换术（TKR）全膝关节置换术（TKR）全髋关节置换术（THR）依诺肝素30 mg BID术后12-24小时起始给药依诺肝素40 mg QD 术前12小时起始给药依诺肝素40 mg QD 术前12小时起始给药31
15、95 例患者 14 个国家3057 例患者(180 例中国患者)27 个国家 5407 例患者(245 例中国患者)21 个国家治疗10-14天治疗10-14天治疗32-38天阿哌沙班治疗方案均为:2.5 mg BID，术后12-24小时(xiosh)起始给药III期临床(ln chun)研究阿哌沙班的安全性24第二十四页，共三十八页。严重(ynzhng)VTE*发生率(%)总VTE/全因死亡(swng)*发生率(%)阿哌沙班的安全性RRR：相对风险减少*总VTE/全因死亡(swng)：症状性或无症状性DVT，非致死性PE，全因死亡的复合终点*严重VTE：症状性或无症状性近端DVT，非致死性P
16、E，VTE相关死亡的复合终点1.Lassen MR,et al.Lancet.2010;375(9717):807-15.1205101520253024.415.138%RRRP0.0001阿哌沙班 2.5mg BID依诺肝素 40mg QD1200.511.522.52.21.1阿哌沙班 2.5mg BID依诺肝素 40mg QD50%RRRP=0.018625ADVANCE 2(膝关节置换研究)第二十五页，共三十八页。阿哌沙班的安全性P70%经粪便33%直接经肾脏，33%代谢后经肾脏，33%经粪便出血风险相对于LMWH有减少出血趋势相对于LMWH增加出血3指南推荐不愿接受注射给药或IPC
17、D治疗的髋膝关节置换术患者，ACCP9指南优先推荐阿哌沙班、达比加群，假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量的VKAs41.Apixaban EMEA SPC(2011.5)2.XARELTO EMEA SPC(2010.12.9)3.FDA Xarelto AB meeting 2009 4.Chest 2012;141;e278S-e325S 阿哌沙班 vs.利伐沙班29第二十九页，共三十八页。爱多沙班2011年年4月批准月批准爱多沙班爱多沙班15mg和和30mg的上市的上市(shng sh)申请申请适应适应(shyng)证证2 2髋关节髋关节术后静术后静脉血栓栓塞脉血
18、栓栓塞(shuns)(shuns)的预的预防防.aa因子高特异性直接抑制剂因子高特异性直接抑制剂1 1.用于全膝用于全膝/全全髋关机置换术髋关机置换术血栓栓塞的预血栓栓塞的预防防目前尚未在我国及欧美获批用于临床30第三十页，共三十八页。爱多沙班的安全性ENGAG AF-TIMI48 ENGAG AF-TIMI48 期临床试验期临床试验房颤患者(hunzh)爱多沙班与华法林大出血发生率Hokusai-WTE Hokusai-WTE 期期临床试验临床试验爱多沙班大出血(ch xi)及有临床意义的出血(ch xi)发生率低于华法林组（8.5%比10.3，HR=0.81）爱多沙班30mg爱多沙班15m
19、g华法林0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%4.00%2.75%1.61%3.43%31第三十一页，共三十八页。爱多沙班安全性肝肾功能异常患者用药建议肝肾功能异常患者用药建议建议给予肾功能损害者应用爱多沙班时减量至30mg，1次/d。日本(r bn)虽未限制肝功能异常者应用爱多沙班，但建议严重肝功能损害者慎用32第三十二页，共三十八页。贝曲沙班可逆性a因子(ynz)抑制剂口服(kuf)3-4h达血药浓度高峰，半衰期为20h主要由胆道排泄(pixi)，约17%经肾脏排泄目前还未上市33第三十三页，共三十八页。贝曲沙班安全性美国和加拿大进行美国和加拿大进
20、行(jnxng)(jnxng)的的期临床研究期临床研究对215例全膝关节置换术后应用2种剂量的贝曲沙班（240mg,2次/d）及依诺肝素（30mg，1次/12h）患者的临床资料进行比较。贝曲沙班与依诺肝素有效性安全性比较结果贝曲沙班与依诺肝素有效性安全性比较结果贝曲沙班曲沙班15mg贝曲沙班曲沙班40mg依依诺肝素肝素30mg静脉栓塞20%15%10%出 血无出血2.4%临床意义非大出血2.3%大出血，4.6临床意义非大出血34第三十四页，共三十八页。贝曲沙班安全性 房颤患者(hunzh)应用贝曲沙班与调整剂量的华法林预防卒中贝曲沙班贝曲沙班40mg40mg贝曲沙班贝曲沙班60mg60mg贝曲
21、沙班贝曲沙班80mg80mg华法林华法林发生卒中0例1例1例0例大出血0305总出血发生率27.83%20.69%18.97%33.61%血清转氨酶升高3倍正常值2.4%2.4%0.8%0.8%35第三十五页，共三十八页。存在(cnzi)问题抗凝强度如何监测？1抗凝作用如何终止？2特殊人群抗凝药物如何应用？3新型抗凝药物长期应用安全性如何？436第三十六页，共三十八页。感谢感谢(gnxi)(gnxi)聆听聆听第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结口服抗凝药安全性评价。利伐沙班(Bayer/J&J)。5.75岁以下且以下至少(zhsho)一项糖尿病、高血压、冠心病。2012年，ACCP-9指南推荐全髋或全膝关节置换术的患者应用阿哌沙班预防VTE3。ACCP-9：2012年美国胸科医师学会(ACCP)颁布了第九版血栓预防和治疗指南。消除涉及多种机制，包括(经肝脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除。-肾脏清除约占总清除的27%。27%经肾脏，70%经粪便。感谢聆听第三十八页，共三十八页。