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1、生物反应器操作的优化第1页，本讲稿共12页第一节第一节 间歇反应过程操作条件的优化间歇反应过程操作条件的优化 由于间隙微生物反应器设计上的困难，因而绝大多数生物反应器的设计由于间隙微生物反应器设计上的困难，因而绝大多数生物反应器的设计仍凭经验。这样设计出来的微生物反应器的操作未必能在优化条件下进行，仍凭经验。这样设计出来的微生物反应器的操作未必能在优化条件下进行，这就存在间隙微生物反应器的操作优化问题，只有这样，才能使得间隙微生这就存在间隙微生物反应器的操作优化问题，只有这样，才能使得间隙微生物反应器的操作达到最优。物反应器的操作达到最优。从从工工程程的的角角度度看看，所所谓谓的的优优化化，就
2、就是是如如何何使使得得操操作作条条件件，操操作作方方式式和和反反应应器器的的形形式式等等的的选选择择达达到到目目的的反反应应的的最最优优值值。具具体体到到间间隙隙微微生生物物反反应应器器，就就是是希希望望使使用用最最少少的的费费用用，获获得得最最大大的的效效益益。对对于于反反应应器器，有有两两种种情情况况：已已使使用用过过的的反反应应器器，设设计计新新的的反反应应器器。这这两两种种情情况况，都都涉涉及及优优化化目目标标函函数数和和变变量量的的确确定定。作作为为最最优优化化的的目目标标函函数数，可可以以为为：纯纯利利润润，成成本本，产产量量或或产产率率等；作为最优化的变量，可以为：反应时间，培养
3、基组成，温度，等；作为最优化的变量，可以为：反应时间，培养基组成，温度，pHpH或或DODO等。等。获得最佳工艺条件的方法有两种：获得最佳工艺条件的方法有两种：第2页，本讲稿共12页1 1 试验法试验法 采用通过规划的有限次试验，摸索出最佳的工艺条件。常用的实验采用通过规划的有限次试验，摸索出最佳的工艺条件。常用的实验设计方法有：正交设计法和均匀设计法。这两种方法各有优缺点。正交设计方法有：正交设计法和均匀设计法。这两种方法各有优缺点。正交设计法能分析因素对结果的影响，但是实验次数较多；均匀设计法实验设计法能分析因素对结果的影响，但是实验次数较多；均匀设计法实验次数最少，但须事先明确实验范围。
4、次数最少，但须事先明确实验范围。2 2 模拟计算法模拟计算法第3页，本讲稿共12页例一、培养基组成的优化例一、培养基组成的优化 在在间间隙隙培培养养中中，各各种种营营养养成成分分是是一一次次性性加加入入到到反反应应器器中中的的，因因此此，我我们们可可以以仅仅从从计计量量关关系系上上决决定定装装入入的的营营养养成成分分的的量量或浓度。假定预先指定最大的菌体浓度为或浓度。假定预先指定最大的菌体浓度为x xstst，根据菌体的得率系数，根据菌体的得率系数Y Yx/sx/s，我们可以确定某营养成分，我们可以确定某营养成分i i的初始浓度为：的初始浓度为：反应结束收获时，产物的收获量和营养成分的装入量之
5、间的关系十分复杂。对此，我们可以采用统计调优法反应结束收获时，产物的收获量和营养成分的装入量之间的关系十分复杂。对此，我们可以采用统计调优法11。假定产物的收获量假定产物的收获量P Pt t 为营养底物成分初始浓度的函数，即可以表示为：为营养底物成分初始浓度的函数，即可以表示为：n n 为营养成分的个数和表示第为营养成分的个数和表示第n n个营养成分。个营养成分。若可以假定收获量与各成分的初始浓度之间的函数关系为一次式，即有：若可以假定收获量与各成分的初始浓度之间的函数关系为一次式，即有：其中：其中：为未知系数，为未知系数，P Pt t,P,Pc c 分别为收获量的实际值和计算值。分别为收获量
6、的实际值和计算值。设计设计m m次实验。我们可以得到：次实验。我们可以得到：根根据据上上式式计计算算得得到到的的收收获获量量计计算算值值与与实实验验值值之之间间存存在在差差别别。根根据据统统计计回回归归，寻寻找找合合适适的的回回归归系系数数集集，使使得得计计算算值值同同实实验值之间的差最小。据此，我们可以确定未知系数。有了这些系数，我们可以确定最佳的培养基营养成分的初始加入量。验值之间的差最小。据此，我们可以确定未知系数。有了这些系数，我们可以确定最佳的培养基营养成分的初始加入量。11 、统计调优法是将实验数据关联成一定的统计模型，并从关于目标函数的统计模型出发，利用一定的计算机程序进行最优化
7、搜索，由此获得、统计调优法是将实验数据关联成一定的统计模型，并从关于目标函数的统计模型出发，利用一定的计算机程序进行最优化搜索，由此获得最优工艺条件。最优工艺条件。第4页，本讲稿共12页例二、温度的最优控制例二、温度的最优控制 在在间间隙隙微微生生物物发发酵酵过过程程中中，温温度度的的控控制制是是十十分分重重要要的的。实实验验表表明明，温温度度控控制制在在定定值值并并不不是是最最优优，应应根根据据微微生生物物生生长长的的不不同同时时期期，确定不同的优化温度，即最优温度是时间的函数。因此，在微生物培养过程中，为了使过程最优，应控制一定的温度程序。确定不同的优化温度，即最优温度是时间的函数。因此，
8、在微生物培养过程中，为了使过程最优，应控制一定的温度程序。间隙微生物反应中，菌体的最适生长温度与代谢产物生成的温度并不一致。假如我们设它们分别为：间隙微生物反应中，菌体的最适生长温度与代谢产物生成的温度并不一致。假如我们设它们分别为：菌体最优生长温度菌体最优生长温度 产物生成目标函数产物生成目标函数 因此，要根据上面两个函数，利用数值求解，优化搜索，来调整微生物反应过程的温度，使得目的函数的生成量最大。因此，要根据上面两个函数，利用数值求解，优化搜索，来调整微生物反应过程的温度，使得目的函数的生成量最大。例例：青青霉霉素素生生产产的的温温度度优优化化控控制制。产产生生青青霉霉素素的的青青霉霉属
9、属的的霉霉菌菌，在在30时时菌菌体体生生长长速速率率最最大大，而而青青霉霉素素的的生生物物合合成成速速率率在在1520时时最最快快。因因此此，在在生生产产过过程程自自动动化化控控制制条条件件不不具具备备的的情情况况下下，一一般般取取中中间间温温度度25，进进行行定定值值控控制制。当当然然，这这样样的的控控制制肯肯定定不不是是最最优优的的。对对于于这这种种情情况况，我我们们可可以以采采用用最最优优化化理理论论来来进进行行温温度度的的优优化化控控制制。采采用用最最优优化化理理论论来来进进行行温温度度的的优优化化控控制制，首首先先要要用用数数学学模模型型来来表表达达考考察察对对象象的的状状态态。这这
10、样样的的模模型型应应尽尽可可能能正正确确表表达达，不不然然的的话话，所得到的最优解是不可信的。所得到的最优解是不可信的。在生产青霉素的反应中，我们采用了下述模型：在生产青霉素的反应中，我们采用了下述模型：（菌体生成有毒产物，抑制菌体的生长）（菌体生成有毒产物，抑制菌体的生长）（生成的青霉素会发生自身分解）（生成的青霉素会发生自身分解）式中：式中：分别表示菌体浓度分别表示菌体浓度x，产物浓度，产物浓度p和时间和时间t的无因次量，时间从迟滞期后开始计。的无因次量，时间从迟滞期后开始计。为反应速率常数，它们与时间的关系分别为：为反应速率常数，它们与时间的关系分别为：式中：式中：T为绝对温度。初始条件
11、为：为绝对温度。初始条件为：。通过适当的数学手段，可以解得，为了使青霉素得率最大，最初一段时间里，为了获得菌体细胞而增高温度，而后降低温度，使通过适当的数学手段，可以解得，为了使青霉素得率最大，最初一段时间里，为了获得菌体细胞而增高温度，而后降低温度，使得青霉素的产量达到最大。得青霉素的产量达到最大。第5页，本讲稿共12页第二节第二节 生物反应过程操作方式的最优化生物反应过程操作方式的最优化 操操作作方方式式的的最最优优化化主主要要是是针针对对存存在在底底物物或或产产物物抑抑制制的的生生物物反反应应体体系系而而采采取取的的半半间间歇歇操操作作.这这种种半半间间歇歇操操作作分分为为控控制制底底物
12、物浓浓度度的的半半间间歇歇操操作作和和控控制制产产物物浓浓度度的的生生化化反反应应和和分分离离相相耦耦合合的的半半间间歇歇操操作作.一一般般的的半半间间歇歇操操作作指指的的就就是是控控制制底底物物浓浓度度的的半半间间歇歇操操作作,而而控控制制产产物物浓浓度度的的半半间间歇歇操操作作常常称称为为反反应应分分离离耦合技术耦合技术.半间歇操作的反应体积随时间变化半间歇操作的反应体积随时间变化,所以需定义新的参数所以需定义新的参数.定义三个参数：定义三个参数：式中：式中：V为反应体积，为时间为反应体积，为时间t的函数；的函数；fs为加料底物的质量流量，为加料底物的质量流量，Kg/hr；F为加料的体积流
13、量，为加料的体积流量，l/hr；Sin为加料中底物的浓度，为加料中底物的浓度，Kg/l。第6页，本讲稿共12页 半间隙操作，又称流加操作，是指在反应过程中将某种特定的限半间隙操作，又称流加操作，是指在反应过程中将某种特定的限制性底物（一种或两种成分以上均可以）流加到反应器中，而目的生制性底物（一种或两种成分以上均可以）流加到反应器中，而目的生成物（菌体或菌体以外的代谢产物）则要到反应结束收获时才从反应成物（菌体或菌体以外的代谢产物）则要到反应结束收获时才从反应器中提取出来的操作方式器中提取出来的操作方式.工业上为了提高目的产物的产量常采用这种工业上为了提高目的产物的产量常采用这种操作方式。半间
14、隙操作的要点是控制好底物的浓度。操作方式。半间隙操作的要点是控制好底物的浓度。半间隙操作有两种控制方式半间隙操作有两种控制方式:无反馈控制的和反馈控制的半间隙操无反馈控制的和反馈控制的半间隙操作。作。1 1 生物反应器的补料和流加操作生物反应器的补料和流加操作第7页，本讲稿共12页 无反馈控制的半间隙操作无反馈控制的半间隙操作 这这种种操操作作方方式式，底底物物流流量量的的控控制制是是按按预预先先规规定定的的方方案案变变化化。因因此此，表表示示系系统统的的数学模型的正确程度是这种操作成功与否的关键。最简单的数学模型为：数学模型的正确程度是这种操作成功与否的关键。最简单的数学模型为：微生物增殖：
15、微生物增殖：底物增加；底物增加；培养基体积增加：培养基体积增加：（k kvapvap表示单位时间内因通气与废气一起排出表示单位时间内因通气与废气一起排出 而损失的水分）而损失的水分）代谢产物的增加：代谢产物的增加：将上面四式同将上面四式同 联系起来，对给定的流加速率和初始条件，可以唯一联系起来，对给定的流加速率和初始条件，可以唯一地确定菌体浓度、底物浓度和产物浓度随时间的变化关系。地确定菌体浓度、底物浓度和产物浓度随时间的变化关系。几种常用的流加操作：几种常用的流加操作：定流量流加操作（定流量流加操作（F F常数，这种操作方式的最大特常数，这种操作方式的最大特定是引起微生物的直线增殖。）定是引
16、起微生物的直线增殖。）指数流加操作（指数流加操作（F F指数函数，在理想情况下，指数函数，在理想情况下，微生物的增殖为指数增殖，因此，按指数方式流加底物，只要满足某些条件，不微生物的增殖为指数增殖，因此，按指数方式流加底物，只要满足某些条件，不仅可以达到微生物以指数方式增殖，而且可以保持一定的底物浓度。）仅可以达到微生物以指数方式增殖，而且可以保持一定的底物浓度。）优化流优化流加操作（以生产代谢产物为目的情况下，流加流体的流量变化可以在实验数据的加操作（以生产代谢产物为目的情况下，流加流体的流量变化可以在实验数据的基础上，应用最优化方法确定最优化的流量变化基础上，应用最优化方法确定最优化的流量
17、变化F F（t t）。）。第8页，本讲稿共12页 反馈控制的半间隙操作反馈控制的半间隙操作 根根据据要要控控制制的的参参数数，确确定定流流加加流流体体流流量量的的变变化化。采采用用反反馈馈控控制制，就就没没有有必必要要建建立立系系统统的的数数学学模模型型。这这种种操操作作方方式式按按控控制制方方法法可可以以分分为为：间间接接控控制制（把把与与过过程程密密切切相相关关的的可可测测参参数数作作为为控控制制指指标标，例例如如pHpH，Q QCO2CO2，RQRQ等等。）直直接接控控制制（连连续或间隙地测定培养液中流加的底物浓度，以控制其在某一数值作为控制指标。）续或间隙地测定培养液中流加的底物浓度，
18、以控制其在某一数值作为控制指标。）按按控控制制流流加加底底物物浓浓度度的的情情况况，可可以以分分为为：定定值值控控制制（控控制制底底物物的的浓浓度度为为某某一定值。）一定值。）程序控制（控制底物浓度随时间按一定的规律变化。）程序控制（控制底物浓度随时间按一定的规律变化。）当当反反应应缓缓慢慢时时，现现场场技技术术人人员员常常常常是是在在检检测测底底物物浓浓度度的的同同时时，采采用用直直接接手手动动控制。当然，一般情况下采用自动控制为佳。控制。当然，一般情况下采用自动控制为佳。常采用的几种间隙反应优化操作：常采用的几种间隙反应优化操作：a a、补补料料操操作作:间间隙隙操操作作达达到到最最大大菌
19、菌体体浓浓度度及及限限制制性性底底物物将将耗耗尽尽时时，开开始始以以恒恒定的流速补加含有限制性底物的基质，直到培养液体积达到额定值为止。定的流速补加含有限制性底物的基质，直到培养液体积达到额定值为止。b b、重重复复补补料料操操作作:在在培培养养过过程程中中，从从某某时时起起每每隔隔一一段段时时间间取取出出一一定定体体积积的的培培养养液液，同同时时在在同同一一时时间间间间隔隔内内加加入入一一定定体体积积的的培培养养基基。采采用用这这种种操操作作方方式式，培培养养液体积，稀释率以及生长速率等与代谢途径有关的参数都随时间发生周期性变化液体积，稀释率以及生长速率等与代谢途径有关的参数都随时间发生周期
20、性变化。第9页，本讲稿共12页2 2 生物反应与分离耦合技术生物反应与分离耦合技术 间间歇歇微微生生物物反反应应中中菌菌体体生生长长转转移移到到静静止止期期的的一一个个原原因因是是有有毒毒物物质质的的积积累累。这这种种有有毒毒物物质质往往往往是是代代谢谢产产物物（目目的的代代谢谢产产物物或或非非目目的的代代谢谢产产物物）。因因此此，为为了了能能保保持持菌菌体体有有较较高高生生长长速速率率和和得得到到较较大大的的菌菌体体或或某某一一产产物物的的产产率率，有有必必要要在在微微生生物物反反应应的的同同时时，不不断断地地把把这这些些有有毒毒物物质质分分离离出出去去。这这就就是是同同时时进进行行分分离离
21、和和反反应应的的间间隙隙操操作作，又又称称耦耦合合操操作作。近近年年来来这这方方面面的的研研究究工工作作十十分分活活跃跃，出出现现了了许许多多具具有有分分离离功能的新型生物反应器和生物反应操作工艺。功能的新型生物反应器和生物反应操作工艺。第10页，本讲稿共12页名称或过程名称或过程 特特 点点 适适 用用 情情 况况 备备 注注 真空发酵真空发酵 用抽真空的方法，将发酵液中有抑用抽真空的方法，将发酵液中有抑制作用的易挥发组分从反应液中分制作用的易挥发组分从反应液中分离出去。离出去。有抑制菌体细胞生长的易有抑制菌体细胞生长的易挥发组分（往往是产物）挥发组分（往往是产物）的存在。的存在。气提发酵气
22、提发酵 利用某些惰性气体（例如：利用某些惰性气体（例如：N2，H2，CO2等）将发酵液有抑制作用的等）将发酵液有抑制作用的蒸汽压大于水的挥发性产物带出发蒸汽压大于水的挥发性产物带出发酵罐。酵罐。有抑制菌体细胞生长的易有抑制菌体细胞生长的易挥发组分（往往是产物）挥发组分（往往是产物）的存在。的存在。萃取发酵萃取发酵包括双水相萃包括双水相萃取和膜萃取取和膜萃取 在发酵的同时，用萃取剂萃取分离在发酵的同时，用萃取剂萃取分离发酵液中的有抑制作用的产物，以发酵液中的有抑制作用的产物，以降低其在发酵液中的浓度。降低其在发酵液中的浓度。能找到一种对菌体细胞正能找到一种对菌体细胞正常发酵无影响的，产物在常发酵
23、无影响的，产物在其中有较大分配常数的萃其中有较大分配常数的萃取剂。取剂。这这种种操操作作可可以以分分为两种情况：为两种情况：在线操作在线操作离线操作离线操作 膜分离发酵膜分离发酵超滤细胞超滤细胞循环循环渗透汽渗透汽化细胞循环化细胞循环 在发酵的同时，发酵液连续通过膜在发酵的同时，发酵液连续通过膜分离装置，使产物及时分离出去，分离装置，使产物及时分离出去，而发酵残夜和细胞返回反应器中。而发酵残夜和细胞返回反应器中。能找到可以有效分离产物能找到可以有效分离产物的膜。的膜。中空纤维细中空纤维细胞固定胞固定 用中空纤维将微生物细胞固定起来，用中空纤维将微生物细胞固定起来，从而使得产物及时脱离细胞表面，
24、从而使得产物及时脱离细胞表面，解除产物的抑制作用。解除产物的抑制作用。离子交换离子交换发酵发酵 用离子交换树脂吸附分离产物，细用离子交换树脂吸附分离产物，细胞不吸附，从而解除产物的抑制作胞不吸附，从而解除产物的抑制作用，残夜和细胞返回反应器中。用，残夜和细胞返回反应器中。反应分离反应分离发酵发酵 在发酵的同时，利用化学反应将有在发酵的同时，利用化学反应将有抑制作用的产物反应分离掉，从而抑制作用的产物反应分离掉，从而消除产物的抑制。消除产物的抑制。能找到合适的不影响微生能找到合适的不影响微生物反应的化学反应。物反应的化学反应。第11页，本讲稿共12页第三节第三节 生物反应过程的检测和调控生物反应过程的检测和调控第12页，本讲稿共12页