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1、动物实验中实验动物的选择方法第1页，本讲稿共21页n n首先应从生物医学研究的目的和实验要求来选择实验首先应从生物医学研究的目的和实验要求来选择实验动物，进而考虑实验动物是否容易获得、是否经济、动物，进而考虑实验动物是否容易获得、是否经济、是否容易饲养。一切实验动物应具有是否容易饲养。一切实验动物应具有个体间的均一性个体间的均一性，遗传的稳定性遗传的稳定性和和容易获得容易获得三个基本要求。三个基本要求。n n充分查阅与实验相关的实验动物与动物实验两方面的充分查阅与实验相关的实验动物与动物实验两方面的文献，积极与实验动物科学工作者进行实验相关内容文献，积极与实验动物科学工作者进行实验相关内容的交
2、流的交流n n必要的动物预试验有助于选择与课题相适应的实必要的动物预试验有助于选择与课题相适应的实验动物验动物 动物预试验的作用：动物预试验的作用：1 1、初步观察动物是否适宜于本项目的研究；、初步观察动物是否适宜于本项目的研究；2 2、熟悉动物的生物学特性及饲养管理；、熟悉动物的生物学特性及饲养管理；3 3、检查与动物实验配套的实验条件、方法是否、检查与动物实验配套的实验条件、方法是否初步到位。初步到位。第2页，本讲稿共21页第一节 选择实验动物的基本原则一、相似性原则一、相似性原则 尽量选择研究对象的功能、代谢、结构及疾尽量选择研究对象的功能、代谢、结构及疾病性质与人类相似的动物。病性质与
3、人类相似的动物。1 1、组织结构方面、组织结构方面 2 2、系统机能方面、系统机能方面 3 3、生理特性方面、生理特性方面 4 4、繁殖特性方面、繁殖特性方面 5 5、体液成分方面、体液成分方面 6 6、解剖特性方面、解剖特性方面 7 7、疾病特点方面、疾病特点方面 第3页，本讲稿共21页n n群体分布的相似性 以群体为对象的研究课题，要考虑到选择与人群基因型及表现型分布类型相似的动物类别。n n操作实感的相似性第4页，本讲稿共21页二、特殊性原则 选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。实验动物具有的某些解剖生理特点，为实验所要观察的器官或组织等提供了很多便利条件。前面已介绍了各种常用
4、实验动物的解剖生理特点，熟悉这些特点，根据这些特点选择实验动物能简化操作，使实验易于成功。第5页，本讲稿共21页三、根据实验动物不同品种、品系的特点选择动物 不同种系实验动物对同一因素的反应有其共同的一面，但有的也会出现特殊反应。不同药物或化合物，在不同种系动物上引起的反应是存在很大差异。同种但不同品系的动物，对同一刺激的反应差异很大。第6页，本讲稿共21页四、标准化原则四、标准化原则 根据对实验质量的要求选择标准化的实验根据对实验质量的要求选择标准化的实验动物动物 。动物实验中选择和使用与研究内容相匹配动物实验中选择和使用与研究内容相匹配的标准化的实验动物的标准化的实验动物 标准化动物标准化
5、动物标准化动物标准化动物：是指遗传背景明确或来源清楚的，：是指遗传背景明确或来源清楚的，对其携带的微生物和寄生虫实行控制，模型性状显著对其携带的微生物和寄生虫实行控制，模型性状显著且稳定的动物。且稳定的动物。在精确试验中，鉴于动物体内外的微生物和在精确试验中，鉴于动物体内外的微生物和寄生虫会干扰试验的结果，最好选择无菌动物或寄生虫会干扰试验的结果，最好选择无菌动物或悉生动物，至少也应使用悉生动物，至少也应使用SPFSPF级动物。级动物。第7页，本讲稿共21页五、规格化原则 选择与实验要求一致的动物规格。1、年龄与体重：动物实验时要注意“天文学时间”和“生物学时间”的区别。不同种属实验动物的寿命
6、与人类具有很大差异。实验动物年龄与体重一般呈正相关性，可按体重推算年龄。一般来说，实验动物年龄、体重应尽可能一致，相差不得超过10%。第8页，本讲稿共21页2、动物性别：不同性别的动物对同一药物的敏感程度是有差异的，如实验无特殊要求应选择雌雄各半做实验，以避免因性别差异所造成的结果误差。3、生理状态与健康状况 特殊的生理状态下，如发情、妊娠及哺乳期，机体对实验的反应性发生改变。4、实验条件第9页，本讲稿共21页六、经济性原则六、经济性原则 容易获得、价格便宜和饲养经济容易获得、价格便宜和饲养经济七、动物实验结果的外推七、动物实验结果的外推 医学研究中，动物模型、动物实验都是为人服务的，医学研究
7、中，动物模型、动物实验都是为人服务的，一切动物模型和动物实验结果都要外推到人身上去，这一切动物模型和动物实验结果都要外推到人身上去，这就是动物实验结果的外推，因为动物与人到底不是同一就是动物实验结果的外推，因为动物与人到底不是同一种生物，在动物身上无效的药物不等于临床无效，而在种生物，在动物身上无效的药物不等于临床无效，而在动物身上有效的药物也不等于临床有效。加之不同动物动物身上有效的药物也不等于临床有效。加之不同动物有不同的功能和代谢特点，有不同的功能和代谢特点，所以，肯定一个实验结果最所以，肯定一个实验结果最好采用两种以上动物进行比较观察。所选的动物一类好采用两种以上动物进行比较观察。所选
8、的动物一类为啮齿类，另一种为非啮齿类。常用序列是：小鼠、为啮齿类，另一种为非啮齿类。常用序列是：小鼠、大鼠、狗、猴或小型猪。大鼠、狗、猴或小型猪。第10页，本讲稿共21页八、实验动物的选择应用应注意有关国际规范 GLP SOP “3R”第11页，本讲稿共21页第二节第二节 常见动物实验中实验动物的选择常见动物实验中实验动物的选择一、肿瘤学研究中实验动物的选择和应用一、肿瘤学研究中实验动物的选择和应用n n肿瘤学研究中实验动物的作用肿瘤学研究中实验动物的作用n n实验动物的肿瘤学特点实验动物的肿瘤学特点 不同种属动物不同种属动物 不同类型的实验动物不同类型的实验动物 :近交系动物的自发近交系动物
9、的自发瘤的发生率高低不等，有一些高癌系小鼠，只瘤的发生率高低不等，有一些高癌系小鼠，只要活到一定的时间，无需任何外加的处理，几要活到一定的时间，无需任何外加的处理，几乎可以乎可以100%100%地自然发生白血病、肺癌或乳腺癌等地自然发生白血病、肺癌或乳腺癌等恶性肿瘤，从而证明恶性肿瘤，从而证明癌症是可以遗传的。癌症是可以遗传的。实验肿瘤学研究中使用得最多的是实验肿瘤学研究中使用得最多的是近交系小近交系小鼠和大鼠鼠和大鼠。第12页，本讲稿共21页 GFGF大鼠和小鼠所发生的恶性肿瘤几乎全部发大鼠和小鼠所发生的恶性肿瘤几乎全部发生在生在内分泌系统或受激素作用内分泌系统或受激素作用的组织中。无菌动物
10、几的组织中。无菌动物几乎不发生内分泌系统和造血系统以外的肿瘤。乎不发生内分泌系统和造血系统以外的肿瘤。祼鼠祼鼠是一种独特的纯系动物，其特征为：是一种独特的纯系动物，其特征为：全身无全身无毛，先天性无胸腺，毛，先天性无胸腺，T T淋巴细胞缺失淋巴细胞缺失，细胞免疫机能缺陷，细胞免疫机能缺陷，对异体移植物几乎无免疫排斥反应，可接受异系、异种对异体移植物几乎无免疫排斥反应，可接受异系、异种肿瘤移植等。所以它是实验肿瘤学研究中极有价值的实肿瘤移植等。所以它是实验肿瘤学研究中极有价值的实验材料。验材料。n n抗肿瘤研究中动物肿瘤模型的选择抗肿瘤研究中动物肿瘤模型的选择 自发性肿瘤模型、诱发性肿瘤模型自发
11、性肿瘤模型、诱发性肿瘤模型 移植性肿瘤模型、人体肿瘤异种移植动物模型移植性肿瘤模型、人体肿瘤异种移植动物模型第13页，本讲稿共21页二、药理学研究中的选择 n n临床前药物代谢动力学研究 进行临床前药物代谢动力学研究，目的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，为临床合理用药提供参考。所以，选择动物时，必须选用成年健康的动物，常用的有大鼠、小鼠、兔、豚鼠、犬等。作药物动力学参数测定时，最好使用犬、猴等大动物。第14页，本讲稿共21页n n一般药理研究 常选用的动物包括小鼠、大鼠、狗、猫等，性别不限，但观察循环和呼吸系统时一般不宜用小鼠和兔。n n作用于神经系统的药物研究 促智药研究一般使用
12、健康成年的小鼠和大鼠。除非特定需要，一般不选用幼鼠或老年鼠。镇静催眠药研究一般选用健康成年小鼠，便于分组实验。抗痛药研究一般选用健康成年小鼠或大鼠，且以雄性为宜。解热药研究首选家兔，因为家兔对热原质极敏感。对神经节传导阻滞影响的药物研究时，首选动物是猫。第15页，本讲稿共21页n n作用于心血管药物的研究作用于心血管药物的研究 抗心肌缺血药物研究可选用犬、猫、家兔、大抗心肌缺血药物研究可选用犬、猫、家兔、大鼠和小鼠。抗心律失常药物研究可用豚鼠，因小鼠不鼠和小鼠。抗心律失常药物研究可用豚鼠，因小鼠不便操作不宜选用。调血脂药物研究一般选用大鼠、家便操作不宜选用。调血脂药物研究一般选用大鼠、家兔，尤
13、其是遗传性高脂血症兔，尤其是遗传性高脂血症WHHLWHHL兔是良好的模型兔是良好的模型动物。动物。n n作作用用于于呼呼吸吸系系统统的的药药物物研研究究|镇镇咳咳药药筛筛选选的的首首选选动动物物是是豚豚鼠鼠 。猫猫在在生生理理条条件件下下很很少少咳咳嗽嗽，但但受受机机械械刺刺激激或或化化学学刺刺激激后后易易诱诱发发咳咳嗽嗽，故故可可选选用用猫猫用用于于刺刺激激喉喉上上神神经经诱诱发发咳咳嗽嗽。兔兔对对化化学学刺刺激激或或电电刺刺激激不不敏敏感感，刺刺激激后后发发生生喷嚏的机会较咳嗽为多喷嚏的机会较咳嗽为多 。第16页，本讲稿共21页 支支气气管管扩扩张张药药物物研研究究最最常常用用的的动动物物
14、是是豚豚鼠鼠，因因其气管平滑肌对致痉剂和药物的反应最敏感。其气管平滑肌对致痉剂和药物的反应最敏感。n n作用于消化系统的药物研究作用于消化系统的药物研究 胃胃肠肠解解痉痉药药物物研研究究可可用用大大鼠鼠、豚豚鼠鼠、家家兔兔、犬犬等等，雌雌雄雄均均可可。催催吐吐或或止止吐吐药药一一般般选选用用犬犬、猫猫、鸽鸽等等，而而不不选选用用家家兔兔、豚豚鼠鼠、大大鼠鼠，因因为为这这些些动动物物无呕吐反射。无呕吐反射。n n作用于泌尿系统的药物研究作用于泌尿系统的药物研究 利利尿尿药药物物或或抗抗利利尿尿药药物物的的研研究究一一般般以以雄雄性性大大鼠鼠或或犬犬为佳为佳 。第17页，本讲稿共21页三、药物安全
15、性评价试验中实验动物的选择三、药物安全性评价试验中实验动物的选择 n n药物安全性评价试验包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变、致癌、刺激过敏等。不同的试验要用不同的实验动物，试验要求也不完全一致。n n急性毒性试验 药物的LD50，常用小鼠和大鼠，而且最常用的是封闭群的动物，如ICR、KM小鼠，SD或Wistar大鼠。第18页，本讲稿共21页n n长期毒性试验 长期毒性试验持续时间一般较长，而且实验动物的高、中剂量组是给予中毒剂量的药物，如要获得真正的药物毒性作用结果，就必须保证动物的质量和适宜的环境。需要两种以上的动物，才能比较正确地预示受试药物在临床上的毒性反应，常用的一种是啮齿类的
16、大鼠，另一种是狗、猴或小型猪。第19页，本讲稿共21页n n生殖毒性试验生殖毒性试验 一般生殖毒性试验，目的是判断雄一般生殖毒性试验，目的是判断雄性、雌性动物连续用药后，一般生殖行为和生育力的性、雌性动物连续用药后，一般生殖行为和生育力的变化。变化。n n致畸敏感期毒性试验致畸敏感期毒性试验 判断雌性动物在胚胎器官形判断雌性动物在胚胎器官形成前、后所给的药物对胚胎的毒性和致畸性成前、后所给的药物对胚胎的毒性和致畸性 。n n围产期毒性试验围产期毒性试验 目的是判断雌性动物在产前目的是判断雌性动物在产前(妊娠后期妊娠后期)及产后及产后(至哺乳结束至哺乳结束)给药对仔代的影响。给药对仔代的影响。n n致突变及致癌试验致突变及致癌试验 致癌试验须长达致癌试验须长达2323年。如果年。如果没有严格的没有严格的SPFSPF条件，很难想象这样的实验能进行到条件，很难想象这样的实验能进行到底，因为不是在这样条件下饲养大、小鼠，它们的底，因为不是在这样条件下饲养大、小鼠，它们的生命期尚不及致癌试验所要求的周期。生命期尚不及致癌试验所要求的周期。第20页，本讲稿共21页四、心血管系统疾病研究中的选择五、消化和呼吸系统疾病研究中的选择六、神经系统疾病研究中的选择七、泌尿和生殖系统疾病研究中的选择八、抗炎与免疫试验研究中的选择九、微循环试验研究中的选择十、其他研究中的选择第21页，本讲稿共21页