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1、同型半胱氨酸的临床应用第1页，本讲稿共34页内容提纲认识历史1HCY及其代谢2致病机制3检测方法4第2页，本讲稿共34页同型半胱氨酸的认识历史同型半胱氨酸的认识历史21933年美国麻省总医院急诊室，年美国麻省总医院急诊室，Butz和和du Vigneaud论及论及Hcy -一个一个8岁的小患者，颈动脉粥样硬致脑梗塞；岁的小患者，颈动脉粥样硬致脑梗塞；232年后，麻省总医院儿科，年后，麻省总医院儿科，Carson和和Neil -一名一名9岁爱尔兰血统的小姑娘；岁爱尔兰血统的小姑娘；-智力障碍，视力障碍，同型半胱氨酸尿症；智力障碍，视力障碍，同型半胱氨酸尿症；2HCY代谢过程中关键酶之一缺陷代谢过
2、程中关键酶之一缺陷 胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶(Cystathionine-Synthase，CBS)第3页，本讲稿共34页Kilmer Mc Cully：Hcy理论的先驱理论的先驱2哈佛大学教授哈佛大学教授Kilmer McCully博士，博士，1969年；年；2报道了报道了1例出生例出生35d婴儿死于血浆中婴儿死于血浆中Hcy过高，因过高，因 患基因缺陷导致维生素患基因缺陷导致维生素B代谢障碍，尸检发现，代谢障碍，尸检发现，该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤；该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤；2首次提出：动脉粥样硬化和首次提出：动脉粥样硬化和Hcy相关，可直接作相关，可直接作 用于动脉组
3、织造成损害；用于动脉组织造成损害；2不为学术界接受，被迫离开哈佛；不为学术界接受，被迫离开哈佛；21995年，诺贝尔化学奖。年，诺贝尔化学奖。第4页，本讲稿共34页Homocystinuria2下腔静脉栓塞造下腔静脉栓塞造成的静脉扩张成的静脉扩张2Dilated veins in a homocystinuric patient with thrombosis of the inferior vena cava第5页，本讲稿共34页Hcy研究曾经很长时间被忽视研究曾经很长时间被忽视2药商愿意投入较多经费研究胆固醇；药商愿意投入较多经费研究胆固醇；2许多实验室认为血中许多实验室认为血中tHcy浓
4、度浓度8-20mol/L为为 正常值，而事实上许多研究表明正常值，而事实上许多研究表明tHcy浓度浓度 15mol/L已经使心脏病发作、已经使心脏病发作、中风、外周中风、外周 血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加。血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加。第6页，本讲稿共34页何谓同型半胱氨酸？何谓同型半胱氨酸？2一种含巯基一种含巯基(SH)的氨基酸的氨基酸2甲硫氨酸（甲硫氨酸（Methionine）的中间代谢物）的中间代谢物2血中存在形式：还原型血中存在形式：还原型HCY，1%双硫双硫HCY，HCY-SS-HCY，5-10%混合双硫混合双硫HCY：Hcy-SS-Cys，5-10%蛋白质结合二硫化蛋白
5、质结合二硫化HCY，75-90%2通常测定血中总同型半胱氨酸含量通常测定血中总同型半胱氨酸含量(tHCY)正常人血浆中正常人血浆中tHCY小于小于13mol/L2代谢途径损坏或由肾排泄不畅时，会累积而释放至血液中代谢途径损坏或由肾排泄不畅时，会累积而释放至血液中第7页，本讲稿共34页健康人群血健康人群血Hcy浓度浓度Frequency%Serum Homocysteine Concentration(mol/L)17.0第8页，本讲稿共34页同型半胱氨酸的代谢过程同型半胱氨酸的代谢过程第9页，本讲稿共34页HS NH2 OHO Homocysteine NH2 OHO S CH3蛋氨酸蛋氨酸+
6、5-MethylTHF/甜菜碱甜菜碱蛋氨酸合成酶蛋氨酸合成酶+Vit B12叶酸叶酸胆碱胆碱蛋氨酸腺苷转移酶蛋氨酸腺苷转移酶NH2 OHO S CH3AdenosylSAM：腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甲基转移酶甲基转移酶OHO S AdenosylNH2 SAH：腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸SAH腺苷转移酶腺苷转移酶AdenosylOHO S NH2 NH2 O OHCystathionine 胱硫醚胱硫醚CBS：胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶H3C-CH2-COCO2H酮丁酸酮丁酸OHO HS NH2 半胱氨酸半胱氨酸ATP+SerineVit B6胱硫醚酶胱硫醚酶Vit B6同型半胱氨酸两条代谢
7、途径同型半胱氨酸两条代谢途径第10页，本讲稿共34页影响血同型半胱氨酸的因素影响血同型半胱氨酸的因素2遗传因素遗传因素 -胱硫醚胱硫醚合成酶缺陷合成酶缺陷 Cystathionine Synthase Deficiency -5,10 METHF 缺陷或部分缺陷缺陷或部分缺陷 -亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性基因多态性2营养因素营养因素 -叶酸，叶酸，VitB12，VitB62生理和临床因素生理和临床因素 -年龄，性别，雌激素年龄，性别，雌激素 -肾功能障碍肾功能障碍 -药物影响：药物影响：nitric oxide，methotrexate，isoniacid
8、,penicillamine，epileptic drugs第11页，本讲稿共34页影响血同型半胱氨酸的因素影响血同型半胱氨酸的因素2其他因素其他因素 -吸烟吸烟 -敌意敌意,紧张紧张 -低甲状腺素低甲状腺素 -器官移植器官移植 -过度摄入没有过滤的咖啡过度摄入没有过滤的咖啡第12页，本讲稿共34页HCY致病机理致病机理-损伤血管壁导致血管阻塞损伤血管壁导致血管阻塞2损伤血管内皮细胞，增强凝血功能损伤血管内皮细胞，增强凝血功能2促进血管平滑肌增殖促进血管平滑肌增殖2其活化形式可促进血小板的激活其活化形式可促进血小板的激活 同型半胱氨酸巯基内酯（同型半胱氨酸巯基内酯（Homocystein Th
9、iolactoneHomocystein Thiolactone）2干扰谷胱甘肽的合成干扰谷胱甘肽的合成2自发氧化，刺激自发氧化，刺激LDL氧化氧化2影响体内的转甲基化反应，有基因毒及细胞毒作用影响体内的转甲基化反应，有基因毒及细胞毒作用第13页，本讲稿共34页2心脑血管疾病心脑血管疾病2糖尿病糖尿病2肾病肾病2中风中风 2老年性痴呆，血管性痴呆老年性痴呆，血管性痴呆2静脉栓塞静脉栓塞 2习惯性流产习惯性流产 同型半胱氨酸升高相关疾病同型半胱氨酸升高相关疾病第14页，本讲稿共34页2妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低妊娠并发症：流产、先兆子痫、早产、新生儿体重低及某些新生儿缺陷，神
10、经管缺陷及某些新生儿缺陷，神经管缺陷2骨质疏松，骨折骨质疏松，骨折2老视老视2肿瘤肿瘤同型半胱氨酸升高相关疾病同型半胱氨酸升高相关疾病神经管缺陷神经管缺陷，Neural Tube Defects,NTDsNeural Tube Defects,NTDs第15页，本讲稿共34页Hcy水平每升高水平每升高5mol/L与与心脑血管疾病危险度的关系心脑血管疾病危险度的关系相关疾病相关疾病性别性别危险度危险度(95%CI)(95%CI)冠状动脉疾病冠状动脉疾病男男1.6(1.4-1.7)1.6(1.4-1.7)脑血管疾病脑血管疾病男男/女女1.8(1.4-2.3)1.8(1.4-2.3)外周血管疾病外周
11、血管疾病男男/女女6.8(2.9-15.8)6.8(2.9-15.8)Boushey et at,JAMA.1995Boushey et at,JAMA.1995第16页，本讲稿共34页Mortality in coronary artery disease patients vs.plasma tHcy at base lineNygrd et al,1997第17页，本讲稿共34页心血管疾病的危险性心血管疾病的危险性其他危险因素其他危险因素Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1781.Graham IM et al.JAMA.1997;277:1775-1
12、781.第18页，本讲稿共34页tHcy水平可预测高血压病人的死亡水平可预测高血压病人的死亡2独立预测左心室射血分数独立预测左心室射血分数(LVEF)和高血压病人死亡和高血压病人死亡;2一组一组936名高危病人，平均随访名高危病人，平均随访4.5年；年；2回归分析显示，回归分析显示，tHcy是是LVEF降低最强的预测因子降低最强的预测因子 (p=0.001)，超过了，超过了2型糖尿病和吸烟；型糖尿病和吸烟；2降低降低LVEF的机制还需要进一步研究。的机制还需要进一步研究。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:115-121Arterioscler Thro
13、mb Vasc Biol 2005;25:115-121第19页，本讲稿共34页HHcy是充血性心力衰竭的危险因素是充血性心力衰竭的危险因素2弗雷明汉心脏研究中心，弗雷明汉心脏研究中心，2491例病人例病人8年的随访研究年的随访研究2美国医学会杂志美国医学会杂志，2003-32在没有在没有MI病史的成人中，血浆同型半胱氨酸浓度增高与病史的成人中，血浆同型半胱氨酸浓度增高与 以后发作充血性心力衰竭（以后发作充血性心力衰竭（CHF）呈独立性明显相关。）呈独立性明显相关。2控制已知的控制已知的CHF危险因素后分析显示，血浆同型半胱氨危险因素后分析显示，血浆同型半胱氨 酸水平与酸水平与CHF相关危险度
14、：女性相关危险度：女性1.93，男性，男性1.84。MI:MI:心肌梗塞心肌梗塞(Myocardial Infarction)(Myocardial Infarction)CHF:CHF:充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure)(Congestive Heart Failure)第20页，本讲稿共34页同型半胱氨酸与同型半胱氨酸与VD21092例非痴呆病例样本的随访研究例非痴呆病例样本的随访研究2VD是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征2血浆血浆Hcy增高是患痴呆的强烈、独立危险因子增高是患痴呆的强烈、
15、独立危险因子2可能的机制可能的机制 刺激血管平滑肌细胞过度增殖刺激血管平滑肌细胞过度增殖 激活激活N-甲基甲基-D-天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡血管性痴呆血管性痴呆(Vascular Dementia(Vascular DementiaVD)VD)第21页，本讲稿共34页同型半胱氨酸与血液高凝相关同型半胱氨酸与血液高凝相关2损伤血管内皮细胞：损伤血管内皮细胞：内皮细胞丢失内皮细胞丢失 内膜增厚内膜增厚 平滑肌细胞增生平滑肌细胞增生2激活凝血系统，并消耗抗凝血、纤溶系统激活凝血系统，并消耗抗凝血、纤溶系统2血管内皮的广泛损伤使血管内皮的广泛损伤使AT-生成
16、障碍生成障碍第22页，本讲稿共34页高高HCY新的潜在肿瘤标志物新的潜在肿瘤标志物2许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的2反应肿瘤细胞的活性反应肿瘤细胞的活性 肿瘤细胞的快速增生率肿瘤细胞的快速增生率2早期标志物和监测复发的敏感标记早期标志物和监测复发的敏感标记第23页，本讲稿共34页高同型半胱氨酸易导致骨折高同型半胱氨酸易导致骨折2美国，美国，“弗莱明汉研究（弗莱明汉研究（Framingham Study）”荷兰，荷兰，“鹿特丹研究（鹿特丹研究（Rotterdam Study）”和和“阿姆斯特丹纵向加龄研究阿姆斯特丹纵向加龄研究Longitudinal Aging
17、 Study Amsterdam”21999名年龄在名年龄在5991岁之间近岁之间近20年的追踪数据年的追踪数据2骨折风险指标骨折风险指标“骨密度骨密度”与血中同型半胱氨酸含量无关与血中同型半胱氨酸含量无关2老年人骨折中老年人骨折中19%是由血中同型半胱氨酸含量高引起是由血中同型半胱氨酸含量高引起2同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构20042004年年5 5月月1313日日新英格兰医学（新英格兰医学（NEJMNEJM）第24页，本讲稿共34页同型半胱氨酸增高与男性猝死有关同型半胱氨酸增高与男性猝死有关287例冠状动脉血栓症男性的尸检资料例冠状动脉血栓症男性
18、的尸检资料2与男性不可预料的猝死有关，并且不依赖于年龄和其与男性不可预料的猝死有关，并且不依赖于年龄和其他危险因素他危险因素2合并糖尿病者尤为明显合并糖尿病者尤为明显2华盛顿全军病理研究院的华盛顿全军病理研究院的RenuVirmani博士博士第25页，本讲稿共34页减少减少HCY可防冠状动脉再狭窄可防冠状动脉再狭窄2205名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验2研究人员发现用叶酸、维生素研究人员发现用叶酸、维生素B12、维生素、维生素B6治疗的治疗的 患者，血清中的同型半胱氨酸明显减少，而且冠状患者，血清中的同型半胱氨酸明显减少，而且冠状 动脉狭窄的速度也
19、明显减缓。动脉狭窄的速度也明显减缓。第26页，本讲稿共34页同型半胱氨酸抑制血管新生同型半胱氨酸抑制血管新生2内皮源性一氧化氮内皮源性一氧化氮 (Endothelium Derived Nitric Oxide,EDNO)2HH抑制血管新生的可能机制：抑制血管新生的可能机制：导致内皮细胞损伤和导致内皮细胞损伤和EDNO 形成减少形成减少 减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力 直接抑制了内皮细胞的增生和迁移直接抑制了内皮细胞的增生和迁移第27页，本讲稿共34页2同型半胱氨酸具有胚胎毒性同型半胱氨酸具有胚胎毒性2我国每隔我国每隔40秒钟就会有一个缺陷儿出生秒
20、钟就会有一个缺陷儿出生2出生缺陷病因复杂，机理未清，出生后干预有出生缺陷病因复杂，机理未清，出生后干预有心无力心无力2围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可降低胎儿神经管缺陷发生率降低胎儿神经管缺陷发生率同型半胱氨酸与优生优育同型半胱氨酸与优生优育第28页，本讲稿共34页同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗？2胱硫酶缺乏胱硫酶缺乏2甲基转移酶缺乏甲基转移酶缺乏2四氢叶酸还原酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏2遗传病，小儿出生后遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊天即可查尿检查确诊2早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素早期治疗：
21、限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6第29页，本讲稿共34页防治高同型半胱氨酸血症新策略防治高同型半胱氨酸血症新策略 2胱硫酶缺乏胱硫酶缺乏2甲基转移酶缺乏甲基转移酶缺乏2四氢叶酸还原酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏2遗传病，小儿出生后遗传病，小儿出生后4天即可查尿检查确诊天即可查尿检查确诊2早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素早期治疗：限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6第30页，本讲稿共34页同型半胱氨酸检测同型半胱氨酸检测2高压液相（高压液相（HPLC）2酶标法（酶标法（ELISA）2荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIA）2离子色谱法离子色谱法2毛细电泳法毛细电泳法2蛋氨酸负荷蛋
22、氨酸负荷(PML)试验试验第31页，本讲稿共34页标本采集标本采集2红细胞是产生红细胞是产生Hcy的主要场所的主要场所2血清中的血清中的Hcy比血浆高比血浆高2血液样品收集后立即放置冰浴中或在血液样品收集后立即放置冰浴中或在1小时之内分离血浆小时之内分离血浆2酶免法使样本中所有形式酶免法使样本中所有形式HCY转为转为SAH，所测为总，所测为总Hcy第32页，本讲稿共34页正常值范围正常值范围2成人空腹血浆总成人空腹血浆总HcyHcy水平正常范围为水平正常范围为10mol/L10mol/L；215mol/L15mol/L，高同型半胱氨酸血症，高同型半胱氨酸血症HHcyHHcy；2HHcyHHcy程度划分程度划分 轻轻 中中 重度重度 151530 3130 31100 100 mol/L100 100 mol/L2PMLPML：4h,6h4h,6h血浆血浆tHcytHcy约为空腹约为空腹血浆血浆tHcytHcy水平的水平的3 3和和2 2倍；倍；2儿童血浆儿童血浆tHcytHcy水平约为成人空腹血浆水平约为成人空腹血浆tHcytHcy水平的水平的l l2 2。第33页，本讲稿共34页第34页，本讲稿共34页