蛋白质概论课件.ppt

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1、蛋白质科学与生活蛋白质科学与生活 授课教师：刘授课教师：刘 斌斌 斌斌 博士博士Tel:0759-3656586E-mail:概 论n n为什么要学习蛋白质科学为什么要学习蛋白质科学n n二十一世纪是生命学科的世纪，是蛋白质科学大二十一世纪是生命学科的世纪，是蛋白质科学大力发展的时代力发展的时代n n蛋白质科学研究的内容和方法蛋白质科学研究的内容和方法n n如何学习蛋白质科学如何学习蛋白质科学主要内容为什么要学习与了解蛋白质科学n n高等教育的目标n n生物技术的发展高等教育的目标高等教育的目标全面素质教育有一定专业方向的全面素质的培养，面对多个方面的挑战职业教育从事某一种职业的训练和准备 人

2、是物的附件以人为本哈佛大学教学计划说明“every Harvard graduate every Harvard graduate should be should be broadly educatedbroadly educated as as well as well as trainedtrained in a particular in a particular academic specialty or academic specialty or concentration.”concentration.”每一个哈佛毕业生应该受到每一个哈佛毕业生应该受到 广博教育广博教育并且并且还

3、应在专门的学科方面还应在专门的学科方面得到一定的得到一定的培训培训.”.”哈佛大学核心课程主要包括六大门类1.1.各国文化各国文化 2.2.历史研究历史研究3.3.文学美术文学美术 4.4.道德伦理道德伦理5.5.科学科学:数学、生命科学数学、生命科学 6.6.社会分析社会分析 着重点:人格的养成;思辨能力和思维习惯的养成;分析、把握和解决问题能力的养成.1980s1980s以来，世界著名大学如以来，世界著名大学如MITMIT等，纷纷把等，纷纷把生物类课程列为生物类课程列为全校必修课全校必修课.19951995年以后，国内重点大学陆续把生命科学类年以后，国内重点大学陆续把生命科学类课程列为课程

4、列为全校非生物类专业大学生的限选或必全校非生物类专业大学生的限选或必修课程修课程。生物技术的发展n n20052005年全球生物技术公司年全球生物技术公司 61936193家，家，841841家上市家上市公司公司 美国目前有美国目前有 20002000多家，上市公司多家，上市公司327327家，市场资家，市场资本总额到本总额到600600亿美元亿美元n n应用应用DNADNA重组与蛋白质科学技术开发生产的蛋白、重组与蛋白质科学技术开发生产的蛋白、多肽、酶、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等多肽、酶、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等已成为生物技术公司最有前景的产品之一。已成为生物技术公司最有前景的

5、产品之一。世界上第一个生物技术公司世界上第一个生物技术公司1976197619761976年年年年4 4 4 4月月月月7 7 7 7日日日日 Herb Boyer Herb Boyer Herb Boyer Herb Boyer 和和和和 Bob Swanson Bob Swanson Bob Swanson Bob Swanson 创建了创建了创建了创建了 Genentech Genentech Genentech Genentech 公司，标志着生公司，标志着生公司，标志着生公司，标志着生物技术产业的诞生物技术产业的诞生物技术产业的诞生物技术产业的诞生。著名的生物制药公司 Novo No

6、rdiskn nNovozymesn n2007年度其产品重组胰岛素销售额高达81亿美元，占全球份额16%。生物学经历了三个发展阶段：1.描述生物学阶段描述生物学阶段 （1919世纪中叶以前）世纪中叶以前）从从传统生物学到现代生物学以蛋白质科学等为代表的现代生命科学能够迎接以蛋白质科学等为代表的现代生命科学能够迎接2121世纪挑战世纪挑战 2.实验生物学阶段（19世纪中到20世纪中）3.创造生物学阶段（20世纪中叶以后）（1）描述生物学阶段（19世纪中叶以前）主要从外部形态特征观察、描述、记载各主要从外部形态特征观察、描述、记载各种类型生物，寻找他们之间的异同和进化脉种类型生物，寻找他们之间的

7、异同和进化脉络络 达尔文达尔文 物种起源物种起源（18591859）达尔文的探索n n“适者生存适者生存”自然选择理论的精自然选择理论的精髓；达尔文髓；达尔文18591859年写下年写下物种起源物种起源。(1809-1882)达尔文的自然选择学说生物变异自然选择新种形成当时报纸上刊登的讽刺达尔文的漫画（2）实验生物学阶段（19世纪中到20世纪中）利用各种仪器工具，通过实验过程，探索生命活动的内在规律。巴斯德在实验室里曲颈瓶实验证明“种质论”批驳“腐生论”（3）创造生物学阶段（20世纪中叶以后）分子生物学和基因工程的发展使人们有可能“创造”新的物种。创造新生物，并给新生物特殊功能的过程基因工程与

8、 建筑工程生命科学的发展与蛋白质科学的兴起现代生命科学发展到一定阶段，产生蛋白质科学、分子生物学、细胞生物学等分支。20世纪后叶生物技术发展的世纪后叶生物技术发展的10大里程碑大里程碑1953 1953 年年年年 Watson Watson 与与与与 Crick Crick 发现了发现了发现了发现了 DNA DNA 的双螺旋结构的双螺旋结构的双螺旋结构的双螺旋结构1956 1956 年年年年 Kornberg Kornberg 发现了发现了发现了发现了 DNA DNA 聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶1966 1966 年破译了氨基酸三联密码子年破译了氨基酸三联密码子年破译了氨基酸三联密码子年破译了氨

9、基酸三联密码子 1970 1970 年发现了核酸限制性内切酶年发现了核酸限制性内切酶年发现了核酸限制性内切酶年发现了核酸限制性内切酶1975 1975 年研制出了第一个单克隆抗体年研制出了第一个单克隆抗体年研制出了第一个单克隆抗体年研制出了第一个单克隆抗体 1982 1982 1982 1982 年年年年 FDA FDA FDA FDA 批准了第一个基因工程药物批准了第一个基因工程药物批准了第一个基因工程药物批准了第一个基因工程药物-重组人胰岛素重组人胰岛素重组人胰岛素重组人胰岛素1983198319831983 年年年年 Mullis Mullis Mullis Mullis 发明了聚合酶链

10、式反应发明了聚合酶链式反应发明了聚合酶链式反应发明了聚合酶链式反应 (PCR)(PCR)(PCR)(PCR)技术技术技术技术1990 1990 1990 1990 年人类基因组年人类基因组年人类基因组年人类基因组(Human Genome Project)(Human Genome Project)(Human Genome Project)(Human Genome Project)计划启动计划启动计划启动计划启动1997 1997 1997 1997 年克隆羊多利诞生年克隆羊多利诞生年克隆羊多利诞生年克隆羊多利诞生 2000 2000 2000 2000 年人类基因组序列草图完成年人类基因

11、组序列草图完成年人类基因组序列草图完成年人类基因组序列草图完成20世纪后叶生命科学发展的世纪后叶生命科学发展的10大里程碑大里程碑二二000000年六月二十六日克林顿宣布年六月二十六日克林顿宣布人类基因组草图绘制完成人类基因组草图绘制完成前基因组时代的“钓鱼”和蛋白质科学时代的“捞鱼”生命的本质：n n由核酸和蛋白质由核酸和蛋白质等物质组成的多等物质组成的多分子体系，它具分子体系，它具有不断自我更新、有不断自我更新、繁殖后代以及对繁殖后代以及对外界产生反应的外界产生反应的能力。能力。DNADNA复制与蛋白质合成复制与蛋白质合成蛋白质（Protein)单词来源于希腊文，其含义是“第一”和“基本的

12、”。基本单位是氨基酸。蛋白质是由一长串氨基酸链组成的生物大分子。n 蛋白质的空间结构蛋白质科学在向我们走来n n21世纪将面临许多世界性的难题n n蛋白质科学与现代社会的发展密切相关n n蛋白质科学渴求各个领域优秀人才的参与2121世纪将面临的许多世界性的难题世纪将面临的许多世界性的难题n n人口膨胀人口膨胀n n粮食紧张粮食紧张n n环境污染环境污染n n能源紧缺能源紧缺n n遗传疾病遗传疾病n n蛋白质科学及技术与现代农业蛋白质科学及技术与现代农业生物杀虫剂转基因西红柿生物固氮蛋白质工程蛋白质工程 是研究蛋白质分子结构规律与生物学功能的是研究蛋白质分子结构规律与生物学功能的关系，对现有蛋白

13、质加以定向修饰改造、设计关系，对现有蛋白质加以定向修饰改造、设计和剪切，构建生物学功能比天然蛋白质跟加优和剪切，构建生物学功能比天然蛋白质跟加优良的新型蛋白。从预期功能出发，设计期望结良的新型蛋白。从预期功能出发，设计期望结构、合成目的基因并有效表达或通过定向诱变、构、合成目的基因并有效表达或通过定向诱变、定向修饰和改造等一系列工序，合成优良蛋白。定向修饰和改造等一系列工序，合成优良蛋白。蛋白质工程发展与应用举例蛋白质工程发展与应用举例A：胰蛋白酶：胰蛋白酶Arg117位自熔点缺失突变位自熔点缺失突变稳定性提高稳定性提高将酶分子表面正电荷改变成负电荷将酶分子表面正电荷改变成负电荷对精氨对精氨酸

14、专一性提高酸专一性提高B：IL-2定点突变防止二硫毽错配定点突变防止二硫毽错配热稳定性提高热稳定性提高蛋白质科学及技术与现代医药1982年，美国食品与药物管理局批准了首例重组型人胰岛素投放市场，它标志着重组蛋白质产品正式进入到商业化阶段 产品名称产品名称产品名称产品名称 治疗功能与医药范围治疗功能与医药范围治疗功能与医药范围治疗功能与医药范围 1.1.1.1.人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素 治疗糖尿病治疗糖尿病治疗糖尿病治疗糖尿病 2.2.2.2.人生长激素人生长激素人生长激素人生长激素 治疗侏儒症，加速创口愈合治疗侏儒症，加速创口愈合治疗侏儒症，加速创口愈合治疗侏儒症，加速创口愈合 3.3

15、.3.3.干扰素干扰素干扰素干扰素 治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染 4.4.4.4.干扰素干扰素干扰素干扰素 治疗带状疱疹，眼结、角膜炎治疗带状疱疹，眼结、角膜炎治疗带状疱疹，眼结、角膜炎治疗带状疱疹，眼结、角膜炎 5.5.5.5.干扰素干扰素干扰素干扰素 治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染治疗癌症、病毒感染 6.6.6.6.人组织纤溶酶原激活因子人组织纤溶酶原激活因子人组织纤溶酶原激活因子人组织纤溶酶原激活因子(tPAtPAtPAtPA)溶解血栓，治疗急性心肌梗塞溶解血栓，治疗急性心肌梗塞溶解血栓，治疗急性心肌梗塞溶解血栓，治疗急

16、性心肌梗塞 7.7.7.7.红细胞生成素红细胞生成素红细胞生成素红细胞生成素 (EpoEpoEpoEpo)治疗肾病性贫血，增加红细胞及血色素水平治疗肾病性贫血，增加红细胞及血色素水平治疗肾病性贫血，增加红细胞及血色素水平治疗肾病性贫血，增加红细胞及血色素水平 8.8.8.8.超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶 清除超氧化物，治疗关节炎，缓解心肌坏死清除超氧化物，治疗关节炎，缓解心肌坏死清除超氧化物，治疗关节炎，缓解心肌坏死清除超氧化物，治疗关节炎，缓解心肌坏死 9.9.9.9.凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子 治疗治疗治疗治疗A A A A型血友病型血友病型血友病型血友病

17、 10.10.10.10.乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗 防治肝炎防治肝炎防治肝炎防治肝炎 11.11.11.11.神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子 维持神经元细胞存活、生长和分化维持神经元细胞存活、生长和分化维持神经元细胞存活、生长和分化维持神经元细胞存活、生长和分化 12.12.12.12.脑啡肤脑啡肤脑啡肤脑啡肤 镇痛镇痛镇痛镇痛 13.13.13.13.降钙素降钙素降钙素降钙素 治疗骨质疏松症治疗骨质疏松症治疗骨质疏松症治疗骨质疏松症 常见的蛋白质和多肽类药物常见的蛋白质和多肽类药物 动物药厂动物药厂通通过过转转基基因因动动物物生生产产感感兴兴趣趣的的

18、蛋蛋白白质质基因基因把把YFG放在放在乳球蛋白的启动子下乳球蛋白的启动子下 注入羊卵细胞注入羊卵细胞植入借腹怀孕的母羊植入借腹怀孕的母羊体内体内YFG在乳腺中表达在乳腺中表达乳汁中提纯乳汁中提纯YFG蛋白。蛋白。n 蛋白质科学及技术在其他领域的应用食品精细化工产品工业用原料生物降解塑料蛋白质科学充满未解之谜n n 疯牛病之谜n n“蛋白质折叠”n n“蛋白质起源之谜”“蛋白质颗粒”引起的疾病18世纪 冰岛 羊 搔痒病1920s H.Creutzfieldt 人 克-雅氏病 A.Jacob 1950s 巴布亚新几内亚 Kuru病 Gajdusek1980s 英国 疯牛病CJD患者的大脑皮层切片，

19、可以看到脑组织里的海绵状空斑。病程很慢，都有神经系统退行性症状;脑部出现淀粉样沉淀，形成海绵状空斑。表现症状：英国自英国自19851985年发现疯牛病到年发现疯牛病到19961996年，已确诊有年，已确诊有1614216142头牛头牛患病，数以患病，数以万计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英万计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其它国家如丹麦、法国、爱尔兰共和国它国家如丹麦、法国、爱尔兰共和国等也有疯牛病发生。特别是英国连续等也有疯牛病发生。特别是英国连续出现出现1212个青年患新型克雅氏病（个青年患新型克雅氏病（new new variant

20、 variant creutzfeldt-Jakobcreutzfeldt-Jakob Disease Disease nvCJDnvCJD），），人们怀疑该病是人们怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。洲严重的经济和政治问题。患疯牛病的牛脑切片疯牛病肆虐正在火化病牛以防止“疯牛病”的传播蛋白质科学与其他学科的交叉与渗透 2121世世纪纪是是生生物物学学的的世世纪纪，但但生生物物学学要要有有大大突突破破需需要要其其他他学学科科的的支支持持，蛋蛋白白质质科科学学的的发发展展

21、与与物物理理、化化学学、数数学学、计计算算机机信信息息科科学学及及工工程程学学科科的的突突破破密切相关。密切相关。X-X-射线衍射仪射线衍射仪核磁共振波谱仪核磁共振波谱仪蛋白质高级结构研究的现代化设备蛋白质高级结构研究的现代化设备蛋白质科学与物理、化学等多学科结合 -研究蛋白质结构与功能关系对蛋白质三维结构的解析 科学与艺术的整合科学与艺术的整合-生之欲生之欲（吴冠中、卢新华）（吴冠中、卢新华）透透射射电电镜镜、扫扫描描电电镜镜、扫扫描描力力显显微微镜镜(SFM、STM、AFM)以以及及激激光光共共聚聚焦焦显显微微镜镜，使使人人们们可可以以直直接接观观察察研研究究亚亚细细胞胞的的构构造造，甚甚

22、至生物大分子的形貌至生物大分子的形貌透射电镜透射电镜X光光源同步辐射 G G艺术家画的座落于艺术家画的座落于GrenobleGrenoble的欧洲同步辐射装置。的欧洲同步辐射装置。G G周长是周长是844.39844.39米。米。G G同步辐射器是一个庞大而且昂贵的装置。环的直径有同步辐射器是一个庞大而且昂贵的装置。环的直径有1010到几百米的到几百米的大小。大小。中国的同步辐射中心n n上海同步辐射上海同步辐射上海同步辐射上海同步辐射装置是国家级大装置是国家级大科学装置和多学科的实验平台，科学装置和多学科的实验平台，由全能量注入器、电子储存环、由全能量注入器、电子储存环、光束线和实验站组成光

23、束线和实验站组成n n总投资总投资1515亿人民币亿人民币21世纪药物设计的新思路疾病靶蛋白质与基因蛋白质结构蛋白质与基因功能药物蛋白质科学的发展导致药物研发的重大变化n n尝试法尝试法尝试法尝试法 万分之一到十万分之万分之一到十万分之一的成功率一的成功率n n低效率低效率n n高副作用高副作用 8-12 8-12 年推向市场年推向市场 少于少于500 500 个药物作用个药物作用靶标靶标 需需5 5亿美元作用才能亿美元作用才能投入市场投入市场n n针对蛋白质与基因的针对蛋白质与基因的针对蛋白质与基因的针对蛋白质与基因的药物设计药物设计药物设计药物设计 计算机辅助方法计算机辅助方法 高成功率高

24、成功率 6-86-8年推向市场年推向市场 将有将有5,000-5,000-10,000 10,000 药物作用靶药物作用靶标标 降低费用降低费用4040左右左右2000后基因组时代基于蛋白质结构的计算机高通量筛选策略靶蛋白先导化合物先导化合物小分子库预测无抑制活性预测无抑制活性HIV蛋白质激酶的抑制性药物分子设计蛋白质芯片技术蛋白质芯片技术生生物物芯芯片片基因芯片基因芯片蛋白质芯片蛋白质芯片微流控芯片微流控芯片蛋白质芯片蛋白质芯片,又称又称蛋白质阵列蛋白质阵列或或蛋白质微阵列蛋白质微阵列，是指以蛋白质，是指以蛋白质分子作为配基分子作为配基,将其有序地固定将其有序地固定在固相载体的表面形成微阵列

25、；在固相载体的表面形成微阵列；用标记了荧光的蛋白质或其他它用标记了荧光的蛋白质或其他它分子与之作用，洗去未结合的成分子与之作用，洗去未结合的成分，经荧光扫描等检测方式测定分，经荧光扫描等检测方式测定芯片上各点的荧光强度，来分析芯片上各点的荧光强度，来分析蛋白之间或蛋白与其它分子之间蛋白之间或蛋白与其它分子之间的相互作用关系。的相互作用关系。 F,et al.,DDT,2002,7,815-822.Bertone P,et al.,FEBS Journal,2005,272,54005411.蛋白质检测芯片蛋白质检测芯片蛋白质检测芯片蛋白质检测芯片蛋白质功能芯片蛋白质功能芯片蛋白质功能芯片蛋白质

26、功能芯片 蛋白质芯片的分类蛋白质芯片的分类Poetz O et.al,Mechanisms of geing and Development,2005,126,161170.蛋白质芯片n n1 1。用于疾病的早期准确诊断、治疗检测，。用于疾病的早期准确诊断、治疗检测，愈后分析。愈后分析。n n2 2。鉴定蛋白质功能、蛋白质组学研究。鉴定蛋白质功能、蛋白质组学研究n n3 3。药物开发研究。药物开发研究蛋白质蛋白质组计划组计划n n蛋白质组蛋白质组计划与电计划与电子工业和子工业和精密仪器精密仪器的关系的关系Functional analysisState 1State 22DEPMFMS/MSL

27、C-MS/MSDatabase searchDifferential analysis?计算机辅助药物筛选高通量虚拟筛选方法分子数据库，组合化学化合物库,靶标生物大分子（如靶蛋白）的功能分析.蛋白质蛋白质相互作用识别，信号传导系统、代谢途径的分子模拟.图像处理、聚类分析、表达谱和调控网络分析.计算机辅助先导化合物设计、药物设计生物信息学生物信息学n n认识问题搜集资料提出假说检验假说评价数据结果报道蛋白质科学的研究方法n如何产如何产业化？业化？蛋白质蛋白质科学科学蛋白质科学与产业化蛋白质科学与产业化*蛋白质蛋白质科学科学信息信息科学科学制药学制药学电子电子技术技术化化学学农业农业材料科学材料科学与工程与工程高分子高分子分子设计分子设计医学医学环境环境保护保护工业工业学习目的与宗旨：1.丰富蛋白质科学知识、促进学科交叉。2.提高学生的科技素养、促进知识迁移。3.主动适应职业需求变化