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1、生物信息学生物信息学主讲教师主讲教师:万珊万珊2/5/20232/5/20231 1参考文献参考文献1 1、生物信息学概论生物信息学概论 罗静初罗静初 北京大学北京大学 北京大学出版社北京大学出版社2 2、生物信息学生物信息学 D.R.Westhead 科学出版社科学出版社3 3、生物信息学生物信息学基因和蛋白质分析的使用指南基因和蛋白质分析的使用指南 李衍达李衍达 清华大学清华大学 清华大学出版社清华大学出版社4 4、生物信息学中的计算机技术生物信息学中的计算机技术 孙超孙超 中国电力出版社中国电力出版社5 5、生物信息学手册生物信息学手册 郝柏林郝柏林 中科院物理所中科院物理所 上海科学技
2、术出版社上海科学技术出版社6 6、简明生物信息学简明生物信息学 钟扬钟扬 复旦大学复旦大学 高等教育出版社高等教育出版社2/5/20232/5/20232 2第一章第一章绪论绪论2/5/20232/5/20233 3简介 1生物信息学的概念及研究对象生物信息学的概念及研究对象 2生物信息学的发展历史生物信息学的发展历史 3人类基因组计划和基因组信息学人类基因组计划和基因组信息学 4生物信息学主要研究内容生物信息学主要研究内容 5生物信息学的应用生物信息学的应用2/5/20232/5/20234 4生命信息的组织、传递、表达物理化学分子生物学遗传学信息技术2/5/20232/5/20235 51
3、、生物信息学概念及研究对象 HGP生物数据的激增（每15个月翻一番）生物学家数学家计算机科学家生物信息学（bioinfomatics)的诞生2/5/20232/5/20236 6概念（广义）生物体系和过程中信息的存贮、传递和表达细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程的中各种生物信息信息科学生命科学中的信息科 学 2/5/20232/5/20237 7概念（狭义）深层次生物学知识分子生物信息学分子生物信息学 Molecular Bioinformatics挖掘获取生物分子信息的获取、存贮、分析和利用生物分子信息的获取、存贮、分析和利用生物分子数据2/5/20232/5/20238 8Bioinf
4、ormatics生物分子数 据 计算机计 算+2/5/20232/5/20239 9 高性能计算服务器，图形工作站高性能计算服务器，图形工作站2/5/20232/5/20231010 高端的计算集群2/5/20232/5/20231111高度灵活的高度灵活的可扩展的计算集群2/5/20232/5/202312122/5/20232/5/20231313生物信息学主要研究两种信息载体生物信息学主要研究两种信息载体DNADNA分子分子分子分子蛋白质分子蛋白质分子蛋白质分子蛋白质分子2/5/20232/5/20231414生物分子至少携带着三种信息生物分子至少携带着三种信息遗传信息遗传信息遗传信息遗
5、传信息与功能相关的结构信息与功能相关的结构信息与功能相关的结构信息与功能相关的结构信息进化信息进化信息进化信息进化信息2/5/20232/5/20231515(1)遗传信息的载体遗传信息的载体DNA 遗传信息的载体主要是DNA 控制生物体性状的基因是一系列DNA片段 生物体生长发育的本质就是遗传信息的传递和表达 2/5/20232/5/20231616DNA通过自我复制，在生物体的繁衍过程中传递遗传信息 基因通过转录和翻译，使遗传信息在生物个体中得以表达，并使后代表现出与亲代相似的生物性状。基因控制着蛋白质的合成 DNARNA蛋白质转录翻译2/5/20232/5/20231717基因的DNAD
6、NA序列序列DNA前体RNAmRNA多多肽链蛋白质序列对对应应关关系系遗遗传传密密码码2/5/20232/5/20231818(2)蛋白质的结构决定其功能蛋白质的结构决定其功能蛋白质蛋白质功能功能取决于蛋白质的空间取决于蛋白质的空间结构结构 蛋白质结构决定于蛋白质的蛋白质结构决定于蛋白质的序列序列（这是（这是目前基本共认的假设），蛋白质结构的目前基本共认的假设），蛋白质结构的信息隐含在蛋白质序列之中。信息隐含在蛋白质序列之中。2/5/20232/5/20231919生物分子信息DNA序列数据 蛋白质序列数据 生物分子结构数据 生物分子功能数据 最基本直观复杂生物分子数据类型生物分子数据类型2/
7、5/20232/5/20232020生物分子信息的特征生物分子信息的特征生物分子信息数据量大生物分子信息数据量大 生物分子信息复杂生物分子信息复杂 生物分子信息之间存在着密切的联系生物分子信息之间存在着密切的联系2/5/20232/5/20232121生物信息学研究意义生物信息学研究意义认识生物本质认识生物本质了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，阐明生物信息之间的关系。信息，阐明生物信息之间的关系。信息，阐明生物信息之间的关系。信息，阐明生物信息之间的关系。改变生物
8、学的研究方式改变生物学的研究方式 改变传统研究方式，引进现代信息学方法改变传统研究方式，引进现代信息学方法改变传统研究方式，引进现代信息学方法改变传统研究方式，引进现代信息学方法在医学上的重要意义在医学上的重要意义为疾病的诊断和治疗提供依据为疾病的诊断和治疗提供依据为疾病的诊断和治疗提供依据为疾病的诊断和治疗提供依据为设计新药提供依据为设计新药提供依据为设计新药提供依据为设计新药提供依据生物信息学将是生物信息学将是21世纪生物学的核心世纪生物学的核心 2/5/20232/5/20232222第二节第二节 生物信息学的发展历史生物信息学的发展历史生物信息学基本思想的产生 生物信息学 的迅速发展二
9、十世纪50年代二十世纪80-90年代生物科学和技术的发展人类基因组计划的推动 2/5/20232/5/20232323n2020世纪世纪世纪世纪5050年代，生物信息学开始孕育年代，生物信息学开始孕育年代，生物信息学开始孕育年代，生物信息学开始孕育n2020世纪世纪世纪世纪6060年代，生物分子信息在概念上将计算年代，生物分子信息在概念上将计算年代，生物分子信息在概念上将计算年代，生物分子信息在概念上将计算 生物学和计算机科学联系起来生物学和计算机科学联系起来生物学和计算机科学联系起来生物学和计算机科学联系起来n2020世纪世纪世纪世纪7070年代，生物信息学的真正开端年代，生物信息学的真正开
10、端年代，生物信息学的真正开端年代，生物信息学的真正开端n2020世纪世纪世纪世纪7070年代到年代到年代到年代到8080年代初期年代初期年代初期年代初期 ，出现了一系列著，出现了一系列著，出现了一系列著，出现了一系列著 名的序列比较方法和生物信息分析方法名的序列比较方法和生物信息分析方法名的序列比较方法和生物信息分析方法名的序列比较方法和生物信息分析方法 n2020世纪世纪世纪世纪8080年代以后，出现一批生物信息服务机年代以后，出现一批生物信息服务机年代以后，出现一批生物信息服务机年代以后，出现一批生物信息服务机 构和生物信息数据库构和生物信息数据库构和生物信息数据库构和生物信息数据库n20
11、20世纪世纪世纪世纪9090年代后年代后年代后年代后 ，HGPHGP促进生物信息学的迅速促进生物信息学的迅速促进生物信息学的迅速促进生物信息学的迅速 发展发展发展发展2/5/20232/5/20232424生物信息学发展现状生物信息学发展现状PubMed中与生物信息学相关论文统计 90002%2/5/20232/5/20232525第三节第三节 人类基因组计划和基因组信息学人类基因组计划和基因组信息学 1 1、人类基因组计划简介、人类基因组计划简介、人类基因组计划简介、人类基因组计划简介 人类基因组计划准备用人类基因组计划准备用人类基因组计划准备用人类基因组计划准备用1515年时间，年时间，年
12、时间，年时间，投入投入投入投入3030亿美元，完成人类全部亿美元，完成人类全部亿美元，完成人类全部亿美元，完成人类全部2424条染色体的条染色体的条染色体的条染色体的3103109 9脱氧核苷酸对脱氧核苷酸对脱氧核苷酸对脱氧核苷酸对(bpbp)的序列测定，主要任务包括作的序列测定，主要任务包括作的序列测定，主要任务包括作的序列测定，主要任务包括作图图图图(遗传图谱、物理图谱的建立及遗传图谱、物理图谱的建立及遗传图谱、物理图谱的建立及遗传图谱、物理图谱的建立及转录图谱的绘制转录图谱的绘制转录图谱的绘制转录图谱的绘制)、测序和基因识、测序和基因识、测序和基因识、测序和基因识别。其中还包括模型生物别
13、。其中还包括模型生物别。其中还包括模型生物别。其中还包括模型生物(如大肠如大肠如大肠如大肠杆菌、酵母、线虫、小鼠等杆菌、酵母、线虫、小鼠等杆菌、酵母、线虫、小鼠等杆菌、酵母、线虫、小鼠等)基因基因基因基因组的作图和测序，以及信息系统的组的作图和测序，以及信息系统的组的作图和测序，以及信息系统的组的作图和测序，以及信息系统的建立。建立。建立。建立。作图作图作图作图和和和和测序测序测序测序是基本的任务，是基本的任务，是基本的任务，是基本的任务，在此基础上解读和破译生物体生老在此基础上解读和破译生物体生老在此基础上解读和破译生物体生老在此基础上解读和破译生物体生老病死以及和疾病相关的遗传信息病死以及
14、和疾病相关的遗传信息病死以及和疾病相关的遗传信息病死以及和疾病相关的遗传信息2/5/20232/5/20232626模式生物酵母大肠杆菌果蝇线虫老鼠2/5/20232/5/20232727曼哈顿原子弹计划曼哈顿原子弹计划（1942-46）阿波罗登月计划阿波罗登月计划(1961-69)人类基因组计划人类基因组计划(1990-2003)20世纪世纪三大科学计划三大科学计划2/5/20232/5/202328281961年年，美国总统美国总统Kennedy提出两个科学计划：提出两个科学计划：登月计划登月计划攻克肿瘤计划攻克肿瘤计划 人类遗传信息的复杂性人类遗传信息的复杂性人类基因组计划人类基因组计划
15、(HGP，Human Genome Project)目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘“我们选择登月我们选择登月我们选择登月我们选择登月”(1962(1962年年年年KennedyKennedy在在在在RiceRice大学演讲大学演讲大学演讲大学演讲)为什么提出为什么提出HGP？2/5/20232/5/202329291984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义1986.3 杜尔贝科(Dulbecco)在Science撰文“肿瘤研 究的转折点:人类基因组的
16、测序”美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案1987 美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元1989 美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任 第一任主任1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正式启动James WatsonWalter GilbertHGP历史回顾历史回顾2/5/20232/5/20233030HGP的最初目标的最初目标通过国际合作，用15年时间(19902005)至少投入30亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列，定位约10万基因，并对其它生物进行类似研究。4张
17、图：遗传图 物理图 序列图 基因图HGP的终极目标的终极目标阐明人类基因组全部DNA序列；识别基因；建立储存这些信息的数据库；开发数据分析工具；研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。2/5/20232/5/202331311995 第一个自由生物体流感嗜血菌(H.inf)的全基因组测序完成1996 完成人类基因组计划的遗传作图 启动模型生物基因组计划H.Inf 全基因组全基因组Saccharomyces cerevisiae酿酒酵母酿酒酵母Caenorhabditis elegans秀丽线虫秀丽线虫2/5/20232/5/202332321997 大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成
18、1998 完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序 赛立拉（Celera）公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基因组计划1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度大肠杆菌及其全基因组大肠杆菌及其全基因组水稻基因组计划水稻基因组计划2/5/20232/5/202333332000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序 国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基 因组的测序工作2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图2001.2.15 Nature刊文发表国际公共领域结果2001.2.16 Science刊文发表Cele
19、ra公司及其合作者结果Drosophila melanogaster果蝇果蝇Arabidopsis thaliana拟南芥拟南芥2/5/20232/5/202334342001年年8月月26日日 人类基因组人类基因组“中国卷中国卷”的绘制工作宣告完成。的绘制工作宣告完成。2002年年 水稻、小鼠、疟原虫等基因组测序完成水稻、小鼠、疟原虫等基因组测序完成2003年年4月月14日日 中、美、日、德、法、英等中、美、日、德、法、英等6国科学家宣布人类基因国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。2004年年10月人类基
20、因组完成图公布。月人类基因组完成图公布。2/5/20232/5/20233535种类种类种类种类数目数目数目数目备注备注备注备注古古细菌细菌(ArchaeaArchaea)3535真真细菌细菌(Bacteria)(Bacteria)421421其中有的测定了其中有的测定了2 2个以上的菌株个以上的菌株真核生物真核生物(EukaryoEukaryo)4747包括酵母、线虫、果蝇、蚊子、拟南芥、人等包括酵母、线虫、果蝇、蚊子、拟南芥、人等病毒病毒(Virus)(Virus)1,2751,275包括不同亚类或不同株系包括不同亚类或不同株系类类病毒病毒(ViroidViroid)3939包括不同亚类或
21、不同株系包括不同亚类或不同株系噬菌体噬菌体(Phage)(Phage)347347包括不同亚类或不同株系包括不同亚类或不同株系细胞器细胞器(Organelle)(Organelle)1,0971,097包括线粒体和叶绿体包括线粒体和叶绿体质粒质粒(Plasmid)(Plasmid)480480（http:/www.ebi.ac.uk/genomes/，2007年年2月）月）已完成测序的已完成测序的3,000多个基因组多个基因组2/5/20232/5/202336361、大协作研究大协作研究：以学科为中心,以问题为中心，多学科合作2、研究的计划性和有序性研究的计划性和有序性：各方共同参与，制定更
22、科学、更全面的研究计划4、政府与国家的作用政府与国家的作用：美：领导与推动 英：始于1989年2月，贡献为1/3左右 法：始于1990年6月，贡献为3左右 日：始于1990年，贡献为7左右 德：始于1995年，贡献为7左右 中：始于1999年9月，贡献为1左右3、商业竞争促进基础研究商业竞争促进基础研究：1998年Celera公司的加入HGPHGP的研究特色的研究特色的研究特色的研究特色2/5/20232/5/20233737人类基因组计划的实现对医学事 业的影响 对致病基因的克隆也是人类基因组计划的对致病基因的克隆也是人类基因组计划的内容。内容。疾病与基因直接或间接相关，通过生物学、疾病与基
23、因直接或间接相关，通过生物学、医学等技术对相关基因进行抑制或调控，医学等技术对相关基因进行抑制或调控，即可达到治疗某一疾病的效果。即可达到治疗某一疾病的效果。如果掌握了与某种疾病相关的基因及突变，如果掌握了与某种疾病相关的基因及突变，则可以对该疾病进行预测、诊断，甚至治则可以对该疾病进行预测、诊断，甚至治疗。疗。2/5/20232/5/20233838人类基因组计划的实施意义人类基因组计划的实施意义 人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结人类基因组计划为我们研究生物信息的组织、结构、遗传、表达带来了极大的方
24、便，使人类对自构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自身有一个根本的了解。身有一个根本的了解。身有一个根本的了解。身有一个根本的了解。人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易得多。得多。得多。得多。研究多种模式生物基因
25、组将有助于研究地球生物研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物的进化史。的进化史。的进化史。的进化史。2/5/20232/5/20233939又一次成功！又一次成功！水稻基因研究水稻基因研究2/5/20232/5/20234040第四节第四节 生物信息学主要研究内容生物信息学主要研究内容1、序列比对序列比对2、基因预测基因预测 3、药物（配体）设计药物（配体）设计 4、蛋白质结构预测、蛋白质结构预测 5、基因调控网络的预测、基因调控网络的预测6、蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用预测7、分子进化分析、分子进化
26、分析 2/5/20232/5/202341411、数据库搜索及序列比较 搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较寻找相似序列寻找相似序列寻找相似序列寻找相似序列 序列比较的一个基本操作就是序列比较的一个基本操作就是序列比较的一个基本操作就是序列比较的一个基本操作就是比对比对比对比对（AlignmentAlignment），），），），即将两个序列的各个字符即将两个序列的各个字符即将两个序列的各个字符即将两个序列的各个字符（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同（代表核苷酸或者
27、氨基酸残基）按照对应等同（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种定性描述定性描述定性描述定性描述多重序列比对多重序列比对多重序列比对多重序列比对研究的是多个序列的共性。序列研究的是多个序列的共性。序列研究的是多个序列的共性。序列研究的是多个
28、序列的共性。序列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。2/5/20232/5/20234242发现同源分子2/5/20232/5/202343432、基因预测基因预测 遗传语言分析遗传语言分析基因组结构分析基因组结构分析基因识别基因识别基因功能注释基因功能注释2/5/20232/5/202344443、药物设计2/5
29、/20232/5/20234545生物信息学与新药研制生物信息学与新药研制未来的药物研究过程将是基于生物信息知识未来的药物研究过程将是基于生物信息知识未来的药物研究过程将是基于生物信息知识未来的药物研究过程将是基于生物信息知识挖掘的过程挖掘的过程挖掘的过程挖掘的过程数据处理和关联分析发现药物作用对象确定靶目标分子针对靶目标进行合理的药物设计2/5/20232/5/202346464、蛋白质结构预测、蛋白质结构预测 蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定 ，蛋，蛋，蛋，蛋白质结构预测成为了解
30、蛋白质功能的重要途径。白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径。白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径。白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径。蛋白质结构预测分为蛋白质结构预测分为蛋白质结构预测分为蛋白质结构预测分为:二级结构预测二级结构预测二级结构预测二级结构预测 空间结构预测空间结构预测空间结构预测空间结构预测 蛋白质折叠蛋白质折叠2/5/20232/5/20234747二级结构预测在一定程度上二级结构的预测可以归结为在一定程度上二级结构的预测可以归结为在一定程度上二级结构的预测可以归结为在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题模式识别问题模式识别问题模式识别问题 在二级结构预
31、测方面主要方法有：在二级结构预测方面主要方法有：在二级结构预测方面主要方法有：在二级结构预测方面主要方法有：立体化学方法立体化学方法立体化学方法立体化学方法 图论方法图论方法图论方法图论方法 统计方法统计方法统计方法统计方法 最邻近决策方法最邻近决策方法最邻近决策方法最邻近决策方法 基于规则的专家系统方法基于规则的专家系统方法基于规则的专家系统方法基于规则的专家系统方法 分子动力学方法分子动力学方法分子动力学方法分子动力学方法 人工神经网络方法人工神经网络方法人工神经网络方法人工神经网络方法 预测准确率超过预测准确率超过预测准确率超过预测准确率超过70%70%的第一个软件是基于神经网络的的第一
32、个软件是基于神经网络的的第一个软件是基于神经网络的的第一个软件是基于神经网络的PHDPHD系统系统系统系统2/5/20232/5/20234848空间结构预测空间结构预测在空间结构预测方面，比较成功的理论方法是同源模型法 该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的三维空间结构 运用同源模型方法可以完成所有蛋白质10-30%的空间结构预测工作 2/5/20232/5/202349495、基因调控网络的预测、基因调控网络的预测基于保守基元的方法基于保守基元的方法基于比较基因组学的方法基于比较基因组学的方法2/5/20232/5/202350506、蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用预测生物
33、实验方法和计算预测方法2/5/20232/5/202351517、分子进化分析、分子进化分析主要用于研究生物体在分子水平的进化方主要用于研究生物体在分子水平的进化方式、方向、速率以及各种分子机制对基因式、方向、速率以及各种分子机制对基因和基因组的机构和功能的影响和基因组的机构和功能的影响通过比较来自于不同种属的同源蛋白质，通过比较来自于不同种属的同源蛋白质，即即直系同源蛋白质直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚至，可以分析蛋白质甚至种属之间的系统发生关系，推测它们共同种属之间的系统发生关系，推测它们共同的祖先蛋白质。的祖先蛋白质。2/5/20232/5/20235252第五节、生物信息学的应用广泛应用于生物学、医学、生物制药、农业及军事领域2/5/20232/5/20235353