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1、 胸腺肽胸腺肽a1a1免疫调节机理临床应用免疫调节机理临床应用免疫调节剂免疫调节剂胸腺制胸腺制剂剂：胸腺胸腺肽肽、胸腺素，是非特异性的免疫促、胸腺素，是非特异性的免疫促进剂进剂。胸。胸腺制腺制剂剂的有效成分主要的有效成分主要为为胸腺素胸腺素1白介素白介素2 也是非特异性的免疫促也是非特异性的免疫促进剂进剂，具有促，具有促进进淋巴淋巴细细胞胞生生长长，提高吞噬，提高吞噬细细胞的活性，并刺激淋巴胞的活性，并刺激淋巴细细胞分泌免疫干胞分泌免疫干扰扰素（干素（干扰扰素素)等多种功能。等多种功能。干干扰扰素（素（IFN）主要是干主要是干扰扰素素，对细对细胞免疫、体液免疫和非胞免疫、体液免疫和非特异免疫有
2、特异免疫有调节调节作用作用特异性免疫促特异性免疫促进剂进剂:特特异性免疫核糖核酸及特异性异性免疫核糖核酸及特异性转转移因子移因子 胸腺肽的发现与发展3免疫免疫调节剂调节剂胸腺胸腺肽肽a1a1胸腺肽a1 存在于胸腺组织中的天然物质，含28个氨基酸多肽 日达仙 化学合成的胸腺肽a1，纯度99.8%胸腺肽a1氨基酸序列证实二：磁共振成像（MRI）在氨基酸1724间形成的样螺旋形结构 证实一：磁共振成像（MRI）在氨基酸58间有样折 叠结构 二维空间结构是与淋巴细胞膜结合的首要条件相互作用后可相互作用后可引发产生一连串的引发产生一连串的生物学效应生物学效应u 增强淋巴细胞分泌白介素（增强淋巴细胞分泌白
3、介素（IL-2IL-2）、）、及及 干扰素；干扰素；u增强淋巴细胞表膜增强淋巴细胞表膜IL-2IL-2受体的表达作用受体的表达作用u增强增强NKNK细胞的蓦集及杀伤能力细胞的蓦集及杀伤能力u增强混合性淋巴细胞的反应增强混合性淋巴细胞的反应免疫调节剂免疫调节剂胸腺肽胸腺肽a1a1免疫调节剂免疫调节剂胸腺肽胸腺肽a1a1抗肿瘤免疫机理抗肿瘤免疫机理直接作用：增加肿瘤细胞表面增加肿瘤细胞表面MHC-1MHC-1表达表达增加肿瘤细胞表面特异性抗增加肿瘤细胞表面特异性抗原表达原表达免疫调节作用：增加自然杀伤细胞活性增加自然杀伤细胞活性增强巨噬细胞吞噬能力增强巨噬细胞吞噬能力促进促进DCsDCs的活化的活
4、化增加细胞毒性增加细胞毒性T T细胞细胞调节调节ThTh细胞各亚群的平衡细胞各亚群的平衡 细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面白介素2（IL2）的浓度 干扰素（IFN）的浓 度 高亲和力IL2受体的表达 干扰素（IFN ）的浓 度CD3CD4及CD8细胞的增生 由地塞米松诱发的胸 腺细胞凋亡激活NK细胞活性 CFU的前体细胞数目免疫调节剂免疫调节剂胸腺肽胸腺肽a1a1抗肿瘤免疫机理抗肿瘤免疫机理骨髓造血祖细胞粒骨髓造血祖细胞粒-巨噬细胞集落形成单位（巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）一项纳入一项纳入4040例不可手术的例不可手术的/期期NSCLCNSCLC初治患者随机、初治患者随机、对
5、照、对照、前瞻性前瞻性研究研究 治疗组：化疗：化疗+T1+T1，每个化疗周期前，每个化疗周期前4 4天起开始使用胸天起开始使用胸 腺肽腺肽a1(1.6mg/a1(1.6mg/次，每天一次次，每天一次x4x4天，随后每天，随后每周周3 3次，共用次，共用3 3周周对照组：化疗（化疗（MVPMVP或或NIPNIP方案）方案）胸腺肽胸腺肽A1A1在非小细胞肺癌治疗中的应用在非小细胞肺癌治疗中的应用中国癌症杂志中国癌症杂志20052005年第年第1515卷第卷第3 3期期治疗组化疗前后治疗组化疗前后免疫功能免疫功能比较比较T1T1 使使CD4CD4、NK,NK,显著升高显著升高 中性粒细胞吞噬指数提高
6、中性粒细胞吞噬指数提高生存生存比较比较随访率随访率：92.5%。,随访随访1 3 年生存年生存情况比较情况比较中位生存期（中位生存期（MST）T1组组：22.1月月 对照组对照组：12.0 月月 1、2、3 年生存率分别年生存率分别 T1 组组：84.21%、43.56%、27.72%,对照组对照组：50.00%、28.57%、14.29%(P=0.0235）T1在联合化疗治疗肺癌中表现出积极、肯定的作用在联合化疗治疗肺癌中表现出积极、肯定的作用 提高生活质量和生存率提高生活质量和生存率无明显的毒副反应无明显的毒副反应在肿瘤治疗中可发挥重要作用在肿瘤治疗中可发挥重要作用%*P0.01*P0.0
7、5*单纯化疗组n20日达仙组n29一、细胞免疫功能变化许哲许哲 、黎介寿等、黎介寿等 胸腺肽胸腺肽1 1对结直肠癌术后化疗患者对结直肠癌术后化疗患者免疫功能的影响中华胃肠外科杂志免疫功能的影响中华胃肠外科杂志20042004年年1 1月第月第1 1期期二、淋巴细胞化学发光变化二、淋巴细胞化学发光变化胸腺肽胸腺肽1作为一种免疫增强剂与化疗联合应用作为一种免疫增强剂与化疗联合应用可显著改善被化疗抑制的机体免疫功能可显著改善被化疗抑制的机体免疫功能加速加速T淋巴细胞的恢复淋巴细胞的恢复放射治疗和化疗后放射治疗和化疗后淋巴细胞计数、特别是淋巴细胞计数、特别是T 淋巴细胞计数淋巴细胞计数和和功能的恢复功
8、能的恢复，是复发或生存时间的预后指标是复发或生存时间的预后指标日达仙免疫调节治疗，延缓复发A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Response Modifiers.1985;4:147-158一项纳入接受放疗的一项纳入接受放疗的4141例局部晚期例局部晚期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲、对照研究患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28n=28，日达仙，日达仙(1.6mg
9、21.6mg 2次次/周或周或 1.6mg 1.6mgx14x14天，后每周天，后每周1.6mgx21.6mgx2次次)，持续治疗，持续治疗1 1年或至疾病复发年或至疾病复发安慰剂组：n=13n=13，安慰剂安慰剂日达仙联合放疗：显著提高晚期NSCLC总生存率A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J Biol Response Modifiers.1985;4:147-15815一项纳入接受放疗的一
10、项纳入接受放疗的4141例局部晚期例局部晚期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲、对照研究患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：n=28n=28，日达仙，日达仙(1.6mg 21.6mg 2次次/周或周或 1.6mg 1.6mgx14x14天，后每周天，后每周1.6mgx21.6mgx2次次)，持续治疗，持续治疗1 1年或至疾病复发年或至疾病复发安慰剂组：n=13n=13，安慰剂安慰剂TACE+TACE+日达仙日达仙(每周每周5 5次次)TACETACE有效有效57.1%57.1%（8/14)8/14)45.5%(5/11)45.5%(5/11)可行肝移植病人数可行肝移植病人数4 40 0并并
11、发细菌感染病人数菌感染病人数0 04 4TACE+日达仙组：1414例，日达仙例，日达仙1.6mgX5/1.6mgX5/周，共周，共2424周周TACE组：1111例；例；有效：有效：7272周时符合肝移植条件或疾病无进展周时符合肝移植条件或疾病无进展17TACE+TACE+日达仙组中位生存期：日达仙组中位生存期：110.3110.3周周TACETACE组中位生存期：组中位生存期：5757周周18P=0.449日达仙联合TACE延长生存结论结论 对于不可切除性肝癌患者，经对于不可切除性肝癌患者，经TACE联合联合胸腺肽治疗后生存率及肿瘤反应率均高于单纯胸腺肽治疗后生存率及肿瘤反应率均高于单纯T
12、ACE治疗，同时提高移植机会，降低细菌感染治疗，同时提高移植机会，降低细菌感染.招募（571名转移性黑色素瘤患者)随机分组(n=488)DTIC+IFN+T1(1.6 mg)(DIT1.6)(n=97)DTIC+IFN+T1(3.2 mg)(DIT3.2)(n=97)DTIC+IFN+T1(6.4 mg)(DIT6.4)(n=98)DTIC+IFN(DI)(n=97)DTIC+T1(3.2 mg)(DT3.2)(n=99)DTIC:达卡巴嗪:IFN:干扰素；T1:日达仙这项研究于2002年8月-2006年1月在欧洲8个国家的64家中心进行。患者根据美国癌症联合委员会(AJCC)的分期标准进行分
13、层 Maio et al.(2010).J Clin Oncol 28:1780-1787日达仙联合化疗治疗晚期黑色素瘤II期临床研究19日达仙的加入提示可以提高黑色素瘤治疗的总有效率，延长总生存，值得进一步研究Maio et al.(2010).J Clin Oncol 28:1780-1787试验终点试验终点DIT 1.6DIT 3.2DIT 6.4DT 3.2Combined totalDIP（与与DI比比较）(n=97)(n=97)(n=98)(n=99)(n=391)(N=97)主要终点：主要终点：总治疗有效总治疗有效 n(%)n(%)7(7.2%)10#(10.3%)6(6.1%)
14、12#(12.1%)35(9.0%)4(4.1%)#P0.05次要终点：次要终点：Median OS(月）月）9.38.610.39.39.4*6.6*P=0.08Median PFS（月）（月）1.91.81.82.0*1.9*1.8*P=0.04*P=0.0620P=0.08P=0.04(DT vs DI)Maio et al.(2010).J Clin Oncol 28:1780-178721放疗造成肿瘤患者免疫损伤放疗造成肿瘤患者免疫损伤A randomized trial to evaluate the A randomized trial to evaluate the immun
15、orestorativeimmunorestorative properties of properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J J BiolBiol Response Modifiers.1985;4:147-158 Response Modifiers.1985;4:147-158一项纳入接受放疗的一项纳入接受放疗的4141例局部晚期例局部晚期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲、对照研究患者的随机
16、、双盲、对照研究 日达仙组：n=28n=28，日达仙，日达仙(1.6mg 21.6mg 2次次/周或周或 1.6mg 1.6mgx14x14天，后每周天，后每周1.6mgx21.6mgx2次次)，持续治疗，持续治疗1 1年或至疾病复发年或至疾病复发安慰剂组：n=13n=13，安慰剂安慰剂放疗后使淋巴细胞大量减少，造成患者免疫功能损伤放疗后使淋巴细胞大量减少，造成患者免疫功能损伤日达仙增强放疗后患者日达仙增强放疗后患者T T细胞功能细胞功能放疗结束后一周开始日达仙治疗放疗结束后一周开始日达仙治疗1.6mg/1.6mg/次，次，2 2次次/周或负荷剂量周或负荷剂量1.6mg/1.6mg/天天X14
17、X14天后改为天后改为1.6mg/1.6mg/次，次，2 2次次/周治疗周治疗A randomized trial to evaluate the A randomized trial to evaluate the immunorestorativeimmunorestorative properties properties of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.of synthetic thymosin-a1 in patients with lung cancer.J J BiolBiol Response Modi
18、fiers.1985;4:147-158 Response Modifiers.1985;4:147-158日达仙治疗对日达仙治疗对T T细胞功能影响细胞功能影响T T细细胞胞活活性性变变化化%治疗时间（周）治疗时间（周）一项纳入接受放疗的一项纳入接受放疗的4141例局部晚期例局部晚期NSCLCNSCLC患者的随机、双盲、对照研究患者的随机、双盲、对照研究 日达仙组：日达仙组：n=28n=28，放疗结束一周后给予日达仙治疗，放疗结束一周后给予日达仙治疗(1.6mg 21.6mg 2次次/周或周或 900 900g/mg/m2 2 /天天x14x14天，后每周天，后每周1.6mgx21.6mgx
19、2次次)，持续治疗持续治疗1 1年或至疾病复发年或至疾病复发安慰剂安慰剂组：组：n=13n=13，安慰剂安慰剂放化疗都对免疫功能有损伤放化疗都对免疫功能有损伤免疫功能的恢复需要免疫功能的恢复需要6-24个月个月肿瘤的复发多发生在肿瘤的复发多发生在2年内年内胸腺肽胸腺肽11临床研究临床研究-小结小结具有改善免疫功能、抑制肿瘤复发和转移具有改善免疫功能、抑制肿瘤复发和转移提高恶性肿瘤缓解率、减轻放提高恶性肿瘤缓解率、减轻放、化疗的不良反应化疗的不良反应增强抵御感染的能力等作用增强抵御感染的能力等作用改善患者的生活质量改善患者的生活质量日达仙与人体内源性胸腺肽a1相同日达仙（Ta1)胸腺五肽（TP5)成分与内源性Ta1结构相同，28个氨基酸肽链胸腺生成素II(49个氨基酸肽链）中的5个氨基酸肽链半衰期2小时30秒用法皮下注射肌肉或静脉注射用量*1.6mg每周2次10-50mg一次，一日一次或隔日一次循证医学证据全球基础及临床研究用药限于国内，临床研究少胸腺肽a1-日达仙日达仙l与内源性胸腺与内源性胸腺肽a1结构相同，免疫构相同，免疫调节作用明确作用明确l皮下注射，使用方便皮下注射，使用方便25