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1、第十一章第十一章 生物药剂学与生物药剂学与 药物动力学药物动力学 学习目标学习目标能力要求能力要求能力要求能力要求通过本章节的学习通过本章节的学习通过本章节的学习通过本章节的学习,使学生使学生使学生使学生掌握生物药剂学的基本概掌握生物药剂学的基本概掌握生物药剂学的基本概掌握生物药剂学的基本概念念念念,基本理论和研究方法基本理论和研究方法基本理论和研究方法基本理论和研究方法,并能初步应用有关知识正并能初步应用有关知识正并能初步应用有关知识正并能初步应用有关知识正确评价药物制剂质量确评价药物制剂质量确评价药物制剂质量确评价药物制剂质量,设计设计设计设计合理的剂型合理的剂型合理的剂型合理的剂型,处方
2、及生产工处方及生产工处方及生产工处方及生产工艺艺艺艺,并为临床合理用药提供并为临床合理用药提供并为临床合理用药提供并为临床合理用药提供科学依据。科学依据。科学依据。科学依据。学习目标学习目标学习目标学习目标掌握生物药剂学的概念，掌握生物药剂学的概念，掌握生物药剂学的概念，掌握生物药剂学的概念，药物吸收与给药途径，影药物吸收与给药途径，影药物吸收与给药途径，影药物吸收与给药途径，影响吸收的因素。熟悉生物响吸收的因素。熟悉生物响吸收的因素。熟悉生物响吸收的因素。熟悉生物药剂学的研究内容，细胞药剂学的研究内容，细胞药剂学的研究内容，细胞药剂学的研究内容，细胞膜的构造与吸收机理。了膜的构造与吸收机理。
3、了膜的构造与吸收机理。了膜的构造与吸收机理。了解药物在体内的分布、代解药物在体内的分布、代解药物在体内的分布、代解药物在体内的分布、代谢、排泄过程。谢、排泄过程。谢、排泄过程。谢、排泄过程。生物药剂学生物药剂学第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物的吸收药物的吸收第三节第三节 药物的药物的分布、代谢、排泄分布、代谢、排泄第一节第一节 概概 述述生物药剂学的定义生物药剂学的定义生物药剂学是生物药剂学是生物药剂学是生物药剂学是20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代发展年代发展年代发展年代发展起来的一门药剂学的分支学科，起来的一门药剂学的分支学科，起来的一门药剂学的分支学科，起来的一
4、门药剂学的分支学科，它是研究药物及其剂型在体内的它是研究药物及其剂型在体内的它是研究药物及其剂型在体内的它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，吸收、分布、代谢与排泄过程，吸收、分布、代谢与排泄过程，吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物阐明药物的剂型因素、机体生物阐明药物的剂型因素、机体生物阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的因素和药物疗效之间相互关系的因素和药物疗效之间相互关系的因素和药物疗效之间相互关系的科学。科学。科学。科学。剂型因素与药效关系剂型因素与药效关系生物因素与药效关系生物因素与药效关系体内过程机理与药效关系体内过程机理与
5、药效关系主要研究内容主要研究内容主要研究内容主要研究内容种族差异种族差异性别差异性别差异年龄差异年龄差异生理和病理条件的差异生理和病理条件的差异遗传因素遗传因素 剂型剂型理化性质理化性质制剂处方制剂处方制备工艺制备工艺储存条件储存条件生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学与相关学科的关系（1）与药剂学在内容上相互渗透、相互补充。（2）与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的。（3）生物药剂学研究需要有生理学和人体解剖学知识。生物药剂学与药物动力学密切相关。药物动力学为生物药剂学提供了基础与研究手段。三、生物药剂学的实验方法和对象三、生物药剂学的实验方法和对象三、生物药剂学的实验方法和对象三、
6、生物药剂学的实验方法和对象已报道的方法主要有：普通分光光度法、荧光分光光度已报道的方法主要有：普通分光光度法、荧光分光光度法、火焰分光光度法、薄层层析法、柱层析法、气相色法、火焰分光光度法、薄层层析法、柱层析法、气相色谱法、质谱法、核磁共振、同位素法等。谱法、质谱法、核磁共振、同位素法等。方法方法除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物除人体外，有鼠、兔、狗、猴、猪、牛等哺乳类动物。对象对象第二节第二节 药物的吸收药物的吸收药物吸收的定义药物吸收的定义吸收吸收是指药物从给药部位是指药物从给药部位进
7、入体液循环的过程。进入体液循环的过程。由于口服给药是最常用的由于口服给药是最常用的给药方式，本节重点探讨给药方式，本节重点探讨药物在口服给药后胃肠道药物在口服给药后胃肠道的吸收机理与影响因素。的吸收机理与影响因素。除了血管内给药不存在吸收过程外，非血管内给药的不同途径除了血管内给药不存在吸收过程外，非血管内给药的不同途径都存在吸收过程都存在吸收过程一、药物的膜转运与胃肠道吸收一、药物的膜转运与胃肠道吸收（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构生物膜的流动镶嵌模式生物膜的流动镶嵌模式（二）药物的跨膜转运方式（二）药物的跨膜转运方式 被动转运被动转运 主动转运主动转运 促进扩散促进扩散 膜动转膜动转运
8、运转运方式转运方式被动转运被动转运载体媒介转运载体媒介转运膜动转运膜动转运促促进扩散散单纯扩散散膜孔膜孔转运运主主动转运运胞胞饮作用作用吞吞噬作用噬作用无（被无（被动）无（被无（被动）有（主有（主动）有（主有（主动）无（主无（主动）无（主无（主动）不需要不需要 不需要不需要不需要不需要需要需要需要需要需要需要机体能量机体能量载体载体药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点转运机制转运机制转运形式转运形式 胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。1 1 1 1、药物在胃中的吸收机制主要是、药物在胃中的
9、吸收机制主要是、药物在胃中的吸收机制主要是、药物在胃中的吸收机制主要是被被被被动扩散动扩散动扩散动扩散 2 2 2 2、小肠（特别是十二指肠）是药物、小肠（特别是十二指肠）是药物、小肠（特别是十二指肠）是药物、小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。小肠中药物食物等吸收的主要部位。小肠中药物食物等吸收的主要部位。小肠中药物食物等吸收的主要部位。小肠中药物的吸收以的吸收以的吸收以的吸收以被动扩散被动扩散被动扩散被动扩散为主为主为主为主 3 3 3 3、大肠中药物的吸收也以、大肠中药物的吸收也以、大肠中药物的吸收也以、大肠中药物的吸收也以被动扩散被动扩散被动扩散被动扩散为主为主为主为主
10、（三）药物在胃肠道的吸收三）药物在胃肠道的吸收二、影响药物吸收的因素二、影响药物吸收的因素（一）生理因素对药物吸收的影响（一）生理因素对药物吸收的影响Title胃肠道胃肠道pH的影响的影响血流速率的影响血流速率的影响其他其他胃排空速率的影响胃排空速率的影响胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响（二）剂型因素对药物吸收的影响（二）剂型因素对药物吸收的影响解离度与脂溶性解离度与脂溶性1 1溶出速率溶出速率2 2剂型的影响剂型的影响4 4药物在胃肠道中的稳定性药物在胃肠道中的稳定性3 3PHPH分配学说分配学说Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程方程 1 1、胃肠道、胃肠道pH
11、pH值的影响，值的影响，可促进某些药物的分解可促进某些药物的分解 2 2、药物不能耐受在胃肠、药物不能耐受在胃肠道中的各种酶，出现酶道中的各种酶，出现酶解作用而失活，使吸收解作用而失活，使吸收大大降低大大降低 口服剂型生物利用度高低的口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂混悬剂顺序为：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片散剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片剂包衣片 常见剂型的药物体内过程示意图常见剂型的药物体内过程示意图常见剂型的药物体内过程示意图常见剂型的药物体内过程示意图 （三）非胃肠道血管外给药的吸收与影响因素（三）非胃肠道血管外给药的吸收与影响因素1 1、注射给药、注射给药2 2、吸入给药、吸入给药3
12、 3、口腔粘膜给药、口腔粘膜给药4 4、皮肤给药、皮肤给药5 5、直肠给药、直肠给药6 6、鼻黏膜给药、鼻黏膜给药7 7、眼部给药、眼部给药第三节第三节 药物的分布、代谢、排泄药物的分布、代谢、排泄 排泄代谢代谢分布分布一、药物的分布一、药物的分布（一）表观分布容积（一）表观分布容积（二）影响分布的因素（二）影响分布的因素 1 1、血液循环、血液循环 2 2、血管通透性、血管通透性 3 3、药物的结合作用、药物的结合作用 4 4、药物的相互作用、药物的相互作用 5 5、血脑屏障与胎盘屏障、血脑屏障与胎盘屏障 6 6、其他因素、其他因素 V=D/C反映药物在体内分布的广泛程度反映药物在体内分布的
13、广泛程度或药物与组织的结合程度，并非或药物与组织的结合程度，并非机体正常容积，没有生理学和解机体正常容积，没有生理学和解剖学意义。剖学意义。分子型药物和脂溶性大的药分子型药物和脂溶性大的药物更易通过血管壁物更易通过血管壁（1 1）药物与血浆蛋白结合的影响）药物与血浆蛋白结合的影响 （2 2）药物与组织结合）药物与组织结合 （3 3）药物与红细胞结合）药物与红细胞结合 二、药物的代谢二、药物的代谢（一）代谢过程（一）代谢过程（一）代谢过程（一）代谢过程 （主要在（主要在（主要在（主要在肝脏肝脏肝脏肝脏内进行）内进行）内进行）内进行）（二）影响代谢的因素（二）影响代谢的因素（二）影响代谢的因素（二
14、）影响代谢的因素 1 1 1 1、给药途径、给药途径、给药途径、给药途径 2 2 2 2、给药剂量与剂型、给药剂量与剂型、给药剂量与剂型、给药剂量与剂型 3 3 3 3、药物的光学异构特性、药物的光学异构特性、药物的光学异构特性、药物的光学异构特性 4 4 4 4、酶诱导或酶抑制作用、酶诱导或酶抑制作用、酶诱导或酶抑制作用、酶诱导或酶抑制作用 5 5 5 5、生理因素、生理因素、生理因素、生理因素 三、药物的排泄三、药物的排泄1 1肾脏排泄（主要）肾脏排泄（主要）2 2胆汁排泄胆汁排泄3 3其他排泄方式其他排泄方式药物动力学药物动力学基本概念基本概念药物生物半衰期（药物生物半衰期（t t1/2
15、1/2):):体内药量或血药浓度体内药量或血药浓度降低一半所需的时间。降低一半所需的时间。半衰期半衰期(t t1/21/2)临床意义：临床意义：1.1.1.1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.2.2.2.连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；3.3.3.3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.4.4.4.估计药物的体存量：估计药物的体存
16、量：估计药物的体存量：估计药物的体存量：一次用药大约经一次用药大约经一次用药大约经一次用药大约经5 5 5 5个个个个t t t t1/21/21/21/2基本消除（基本消除（基本消除（基本消除（96.996.996.996.9)连续用药大约经连续用药大约经连续用药大约经连续用药大约经5 5 5 5个个个个t t t t1/21/21/21/2达到稳态血浓度达到稳态血浓度达到稳态血浓度达到稳态血浓度(C(C(C(C（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因零级反应速度与反应物浓度无关，而受
17、其它因素如素如素如素如反应物的溶解度反应物的溶解度反应物的溶解度反应物的溶解度，或某些光化反应中，或某些光化反应中，或某些光化反应中，或某些光化反应中光的光的光的光的照度照度照度照度等影响。等影响。等影响。等影响。零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k-dC/dt=k-dC/dt=k-dC/dt=k0 0 0 0 积分嘚：积分嘚：积分嘚：积分嘚：C=CC=CC=CC=C0 0 0 0-k-k-k-k0 0 0 0t t t t 式中，式中，C Co ot=0t=0时反应物浓度；时反应物浓度；C Ct t时反应物的
18、浓度；时反应物的浓度；k ko o零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.Lmol.L-1-1s s。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。应动力学。速率过程速率过程(二）一级反应二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：其速率方程为：其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=-dC/dt=-dC/dt=-dC/dt=k k k kC C C C 积分式为积分式为积分式为积分式为 :lgC=:lgC=:lg
19、C=:lgC=kt/2.303kt/2.303kt/2.303kt/2.303+lgC+lgC+lgC+lgCo o o o 式中，式中，式中，式中，k k k k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为 时间时间时间时间 -1-1-1-1，单位为单位为单位为单位为S S S S-1-1-1-1（或（或（或（或minminminmin-1-1-1-1,h,h,h,h-1-1-1-1,d,d,d,d-1-1-1-1等）。以等）。以等）。以等）。以lgClgClgClgC与与与与t t t t作图作图作图作图呈直线，直线的斜率为呈直线，直线的斜率为呈
20、直线，直线的斜率为呈直线，直线的斜率为-k/2.303-k/2.303-k/2.303-k/2.303，截距为，截距为，截距为，截距为lgClgClgClgCo o o o。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half lifehalf life）,记作记作t t1/21/2，恒温时，恒温时，t t1/21/2与反与反应物浓度无关。应物浓度无关。t t1/2 1/2=0.693/k=0.693/k对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%10%所需的时间，所需的时间，称十分之一衰期，记作称十分之一衰期，记作t t0.90.9，恒温时，恒温时，t
21、 t0.90.9也也与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。t t0.9 0.9=0.1054/k=0.1054/k表观分布容积（表观分布容积（V Vd d）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。布时所需体液容积。表观分布容积意义表观分布容积意义 1 1）可计算产生期望药物浓度）可计算产生期望药物浓度（C C）所需要的给药剂量）所需要的给药剂量2 2）可估计药物的分布范围）可估计药物的分布范围 VdVd大周边室大周边室 VdVd小中央室小中央室 血浆清除率血浆清除率（CLCL）即
22、即单位时间内多少容积血浆中的药单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用物被清除干净，单位用L Lh h-1-1（也可（也可 用用 mlml.minmin-1-1，）或按体重计算，）或按体重计算 L L.kgkg.h h-1-1。CL=CL=A AAUC0稳态血药浓度稳态血药浓度 药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次药物在连续恒速给药（如静脉输注）或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经经经经
23、4 4 4 45 5 5 5个半衰期个半衰期个半衰期个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时可达稳定而有效的血药浓度，此时可达稳定而有效的血药浓度，此时可达稳定而有效的血药浓度，此时药药药药物吸收速度与消除速度达到平衡物吸收速度与消除速度达到平衡物吸收速度与消除速度达到平衡物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对，血药浓度相对，血药浓度相对，血药浓度相对稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药稳定在一定水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，也称坪值。浓度，也称坪值。浓度，也称坪值。浓度，也称坪值。临床意义临床
24、意义1.1.分次给药，分次给药，4-54-5个半衰期达个半衰期达CssCss。2.2.静脉滴注，曲线无波动，静脉滴注，曲线无波动，4-54-5个个半衰期达半衰期达CssCss3.3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达CssCss。4.4.4.4.将第一个半衰期内静脉滴注量的将第一个半衰期内静脉滴注量的1.441.44倍倍在滴注开在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持始时推注入静脉可立即达到并维持CssCss。5.5.给药给药 不变不变,每次每次D D愈大愈大,血药浓度血药浓度波动愈大波动愈大,C CSSSS愈高愈高,否则反之否则反之,但但达达C CSSSS
25、时间不变时间不变。6.6.D D不变不变,给药给药 愈短愈短,血药浓度的血药浓度的波动愈小波动愈小,C CSSSS愈高愈高,但但达达C CSSSS时间不变时间不变,否则反之。否则反之。7.7.单位时间内用药总量不变单位时间内用药总量不变,给药间隔时间愈给药间隔时间愈短短,血药浓度的波动愈小血药浓度的波动愈小,否则反之否则反之,但但C CSSSS不不变变,达达C CSSSS时间不变。时间不变。血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）简称曲线下面积，是血药浓度曲线的一个简称曲线下面积，是血药浓度曲线的一个重要参数。重要参数。它的含义它的含义为在血浆中药物自为在血浆中药物自0
26、 0时间起至所时间起至所有原型药物全部消除为止这段时间按内曲有原型药物全部消除为止这段时间按内曲线下的总面积，它的大小与药物吸收量成线下的总面积，它的大小与药物吸收量成正比。正比。生物利用度生物利用度 药物或制剂被吸收后，主药到达大循环药物或制剂被吸收后，主药到达大循环的相对数量和相对速度的相对数量和相对速度,用于比较各种制剂用于比较各种制剂之间利用程度的尺度。之间利用程度的尺度。D D为给药剂量，为给药剂量，A A为进入体循环的药量为进入体循环的药量相对生物利用度：相对生物利用度：绝对生物利用度绝对生物利用度F F=AUC血管外血管外给药AUC静静脉脉给药X100%F=F=AUCAUC受受试
27、试剂标准制准制剂X100%意义意义（1 1 1 1）F F F F是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标性的一个重要指标性的一个重要指标性的一个重要指标（2 2 2 2）绝对）绝对）绝对）绝对F F F F可评价同一药物不同给药途径的吸收程度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度（3 3 3 3）相对）相对）相对）相对F F F F可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况收情况收情况收情况（4 4 4 4）F F F F还反映药物吸收速度对药效的影响还反映药物吸收速度对药效的影响还反映药物吸收速度对药效的影响还反映药物吸收速度对药效的影响