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1、第十章第十章 药物对血液系统的药物对血液系统的毒性作用毒性作用医学院医学院 刘正刘正血液毒性（血液毒性（hematotoxicityhematotoxicity)1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓骨髓抑制抑制 典型例子典型例子 肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制血液的组成：血液的组成：血浆和血细胞血浆和血细胞血液系统的主要功能：
2、血液系统的主要功能：1 1）运输功能）运输功能2 2）缓冲功能）缓冲功能3 3）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能 第一节、血液系统的组成及血细胞的生成第一节、血液系统的组成及血细胞的生成正常成人白细胞正常成人白细胞白细胞白细胞 n n根据形态差异可分为颗粒颗粒和无颗粒无颗粒两大类，n n无颗粒的白细胞有淋巴细胞淋巴细胞和单核细胞单核细胞两种。n n颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞氏染料瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞是中性粒细胞中性粒细胞。粒细胞粒细胞
3、n n它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用趋化作用、吞噬作用趋化作用、吞噬作用和杀菌作用和杀菌作用。n n白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图 中性白细胞中性白细胞的吞噬过程的吞噬过程示意图示意图n nAb-细菌与调理素或抗体结合细菌与调理素或抗体结合LG-溶酶体颗粒溶酶体颗粒P-吞噬体吞噬体PL-吞噬溶酶体吞噬溶酶体血小板血小板淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（200109/L 400109/L）红细胞红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞网织红细胞
4、白细胞白细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成（血液形成（1 1）白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.2109/L）嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.07109/L）单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）血液形成（血液形成（2 2）一、对红细胞的直接毒性作用一、对红细胞的直接毒性作用一、对红细胞的直接毒性作用一、对红细胞的直接毒性作
5、用基本类型：基本类型：1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血 第二节、药物的血液毒性第二节、药物的血液毒性血红蛋白减少血红蛋白减少贫血贫血n n化疗药物损伤化疗药物损伤造血干细胞造血干细胞造血干细胞造血干细胞。n n化疗药物导致化疗药物导致溶血性贫血溶血性贫血溶血性贫血溶血性贫血：丝裂霉素、奎尼丁：丝裂霉素、奎尼丁 。n n药物导致药物导致巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血：苯妥英钠、甲氨蝶呤。：苯妥英钠、甲氨蝶呤。n n铂类化疗药物导致铂类化疗药物导致肾脏损害肾脏损
6、害肾脏损害肾脏损害，减少，减少EPOEPO生成。生成。红细胞毒性作用举例红细胞毒性作用举例高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症免疫性溶血、氧化溶血（溶血性贫血）免疫性溶血、氧化溶血（溶血性贫血）巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血铅中毒铅中毒一氧化碳中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒氰化物和硫化氢中毒高铁蛋白血症临床表现高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：高铁血红蛋白形成：FeFe2+2+代表药物代表药物：伯氨喹、非那西丁：伯氨喹、非那西丁作用机理作用机理（非那西丁）：其代谢产物（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚对氨苯乙醚通通过羟化，使血红蛋白氧化
7、为高铁血红蛋白，导致过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现高铁血红蛋白血症，出现发绀发绀等缺氧症状。等缺氧症状。FeFe3+3+非那西丁非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力代谢产物均具有高氧化能力 与高铁血红蛋白血症相关药物硝酸盐类直接氧化物 硝酸甘油 牛奶污染硝酸盐 灼伤患者局部敷用碱式硝酸铋、硝酸铵等 食物中参入亚硝酸盐 人工透析液或灌肠液被污染亚硝酸盐化工原料苯胺在体内氧化成硝基苯间接氧化物发生机制发绀机制高铁血红蛋白血症解救机制溶血性贫血溶血性贫血免疫性溶血免疫性溶血溶血性贫血溶血性贫血免疫性溶血免疫性溶血氧化溶血氧化溶血原因：原因：1）服用）服用“氧化性氧化性
8、”药物如药物如非那西丁非那西丁2）出现异常血红蛋白）出现异常血红蛋白M或或H3）有）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等磺胺类、亚甲兰等机制：机制：葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏，缺乏，红细胞不能维红细胞不能维持足够量持足够量还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在，所以氧化剂药物得以在红细胞内红细胞内形成过氧化氢形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽氧化谷胱甘肽，使血红蛋使血红蛋白发生氧化及变性白发生氧化及变性，在细胞内沉淀，在细胞内沉淀海因小体海因小体（Heinz Heinz bodies,bodi
9、es,亨氏小体）。亨氏小体）。海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因海因小体小体小体小体溶血性贫血（溶血性贫血（溶血性贫血（溶血性贫血（Heinz body anemia)Heinz body anemia)Heinz body anemia)Heinz body anemia)。光镜下的海因小体光镜下的海因小体 伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PDG-6-PDG-6-PDG-6-PD缺乏
10、者）：缺乏者）：缺乏者）：缺乏者）：6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖酸盐磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSSGGSHGSHFeFe3+3+FeFe2+2+G-6-PDG-6-PD谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶NADPNADPNADPHNADPH伯氨喹伯氨喹巨幼红细胞性贫血和铁粒幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物及抗代谢药等引起，如长期应用苯妥英钠、甲氨蝶呤。铁粒幼红细胞性贫血铁粒幼红细胞性贫血 血红素中铁卟啉环合成不足所致，特征是骨髓有核红细胞内铁的蓄积，如乙醇、氯霉素、异烟肼、吡嗪酰胺等药及锌或铅中毒所致。铅中毒铅中毒机制机制：铅可抑制
11、：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。血。治疗治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二二巯基丙醇等。巯基丙醇等。n n铅可以抑制血红素的合成血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血贫血，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。湖州血铅事件湖州血铅事件n n2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标332人，其中职工及家属327人，村民5人。超标人员中，成人233人(其中企业
12、职工232人、村民1人)，儿童儿童99人(其中企业职工子女95人、村民子女4人)。2009年以来各地血铅事件年以来各地血铅事件 n n2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强电池厂电池厂停产。n n2009年10月，“铅都”河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，32家小铅厂小铅厂停产整顿。n n 2010年1月，江苏大丰市51名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔电源电源有限公司为污染源。n n2010年3月，四川隆昌县94名村民血铅异常，其中儿童88人，忠义合金合金有限公司被令停产。n n2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“小氰池小氰池”提金所致。n n20
13、11年1月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达100多名，认定博瑞电源电源有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。n n2011年3月，浙江台州上陶村等3个村庄共检测597人，血铅超标168人，其中儿童53人，需要驱铅治疗3人。这是一起由台州市速起蓄电池蓄电池有限公司引起的铅污染事件毒物引起的低氧血症毒物引起的低氧血症一氧化碳中毒症状一氧化碳中毒症状CO、CO2、CN结合结合n n除了运载氧，血红素还可以与除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳二氧化碳、一氧化碳一氧化碳、氰离子、氰离子结合，结合的方式也与结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度
14、，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就就很难离开很难离开，这就是，这就是煤气中毒煤气中毒和和氰化物氰化物中中毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝静脉注射亚甲基蓝的方法来救治。的方法来救治。一氧化碳中毒一氧化碳中毒竞争性地竞争性地抑制抑制O O2 2和血红蛋白和血红蛋白的结合的结合氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒机制机制：氰化物和硫化物通过抑制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血线粒体血红素氧化酶红素
15、氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。量产生。n n当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置 血红素氧化酶血红素氧化酶n n血红素氧化酶是血红素
16、降解过程中的一种血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种限速酶限速酶，有，有3种亚型种亚型:HO-1、HO-2和和HO-3，HO-1为诱导型血红素氧化酶，是一种急为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是性应激反应蛋白，所降解的产物是CO、铁、铁和胆红素和胆红素，具有，具有扩张血管和抗氧应激损伤扩张血管和抗氧应激损伤等保护作用。等保护作用。二、骨髓抑制可逆性或永久性可逆性或永久性临床症状：首先临床症状：首先血小板减少性出血血小板减少性出血 最严重损伤最严重损伤再生障碍性贫血再生障碍性贫血 粒细胞减少，易感染粒细胞减少，易感染检测血象是评价药物骨髓毒性的重要手段。检测血象是评价药物
17、骨髓毒性的重要手段。骨髓抑制的药物骨髓抑制的药物剂量依赖性药物阿糖胞苷、甲氨蝶呤环磷酰胺、顺铂亚硝基脲等烷化剂与药物剂量关系不大的药物氯霉素、磺胺类保泰松、氨基比林化疗后骨髓抑制的分级表化疗后骨髓抑制的分级表 分级表意义分级表意义n n（1）它限定化疗疗程的间隔时间）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周周进行一次；进行一次；n n（2）涉及对涉及对2度骨髓抑制的处理度骨髓抑制
18、的处理。对于。对于3度度和和4度骨髓抑制度骨髓抑制必须给予干预必须给予干预已经成为共识，已经成为共识，但对于但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；有助于决策；n n（3）有助于及早发现骨髓抑制有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。血常规即可达到这一目的。骨髓抑制的药物骨髓抑制的药物引起与剂量相关的可逆性血细胞
19、减少、常为红细胞，也伴有白细胞和血小板有时全血减少或粒细胞性白血病与用药剂量和疗程无关的再生障碍性贫血偶发，但病死率高为特异质反应有机苯中毒可致再生障碍性贫血也可致白细胞减少，以淋巴细胞最敏感，其骨髓作用是苯的代谢物所致血细胞的寿命短血细胞的寿命短n白细胞（白细胞（4-6小时）小时）红细胞（红细胞（120天）天）血小板（血小板（5-7天）天）最初常表现为白细胞白细胞尤其是中性粒细胞减少，其次是血小板血小板减少，严重时血红蛋白血红蛋白降低。粒细胞减少粒细胞减少n中性粒细胞胞内富含中性粒细胞胞内富含溶酶体酶溶酶体酶等杀菌物等杀菌物质，是血液中数量最多、具有质，是血液中数量最多、具有吞噬功能吞噬功能
20、的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体在机体抗感染抗感染中发挥重要作用。中发挥重要作用。n中性粒细胞下降易中性粒细胞下降易致感染致感染，与其下降程，与其下降程度和持续时间有关。度和持续时间有关。n nANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升，感染发生率呈比例升高。高。ANC0.5*109/L，包括，包括78%的的败血败血症症和和90%的播散性真菌感染。的播散性真菌感染。n nANC0.1*109/L，持续，持续3周所有患者感周所有患者感染，持续染，持续6周严重感染，死亡率达周严重感染，死亡率达80%。粒细胞减少症粒细胞减少症1 1）对增殖的影响）对增
21、殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰：烷化剂、氯霉素、保泰松松2 2）对功能的影响）对功能的影响：少见，如糖皮质激素：少见，如糖皮质激素三、对白细胞的毒性三、对白细胞的毒性氯霉素氯霉素n n曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严 格控制。n n所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每34天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。保泰松保泰松 n n用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风n n保泰松可引起各种血液病，有时是致命性致命性n n可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性贫血贫血。n n再生再障性贫血贫血
22、是最严重的反应。n n引起血小板血小板减少并伴发血小板减少性紫癜紫癜n n有些报道保泰松可引起白血病白血病。糖皮质激素糖皮质激素n n具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎抗炎作用。n n刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。导致粒细胞减少症药物导致粒细胞减少症药物肿瘤化疗药物、氯霉素、磺胺药 白细胞计数小于3.0*109/L粒细胞减少症 白细胞计数小于1.0*109/L 中性粒细胞低于0.5*109/L 考虑用抗菌药物预防感染普鲁卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑糖皮质激素、乙
23、醇碘克酸白血病（血癌）白血病（血癌）n n骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附明显吸附。n n抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，非常容易受容易受伤、出血、感染。伤、出血、感染。化学源性白血病化学源性白血病引起的主要白血病引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、MDSMDS（骨髓（骨髓增生异常综合征）增生异常综合征）致白血病物质致白血病物质：烷化剂、苯、抗癌抗生素、抗代谢物、抗有烷化剂、苯、抗癌抗生素、抗代谢物、抗有丝分裂药、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷、替尼泊苷）丝分裂药、
24、拓扑异构酶抑制剂（依托泊苷、替尼泊苷）银屑病治疗药（乙双吗啉、乙亚胺）银屑病治疗药（乙双吗啉、乙亚胺）抗菌药物（氯霉素、磺胺类）抗菌药物（氯霉素、磺胺类）非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛）非甾体抗炎药（保泰松、吲哚美辛）血小板减少症血小板减少症1）血小板生成减少血小板生成减少：骨髓抑制：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2）血小板破坏增多血小板破坏增多：免疫介导：免疫介导青霉素、奎青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂尼丁、血小板抑制剂l再生障碍性贫血再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引：是继发于血小板减少引起的。起的。四、对血小板及止血功能的影响四、对血小板及止血功能的影响血小板减少症血小板减少症导致血小板减
25、少的药物导致血小板减少的药物n n青霉素类：作为半抗原诱导抗体产生青霉素类：作为半抗原诱导抗体产生n n奎尼丁：抗体反应奎尼丁：抗体反应n n阿昔单抗：抗体反应阿昔单抗：抗体反应n n肝素：与血小板肝素：与血小板4 4因子结合因子结合n n血管性血友病因子（血管性血友病因子（vWFvWF因子）因子）n n血小板抑制剂血小板抑制剂噻氯吡啶、氯吡格雷噻氯吡啶、氯吡格雷n n可卡因、丝裂霉素、环孢素可卡因、丝裂霉素、环孢素n n非甾体类抗炎药、某些非甾体类抗炎药、某些-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n钙通道阻滞药钙通道阻滞药出血性疾病出血性疾病1 1）抑制凝血因子合成抑制凝血因子合成：抑制肠道内维
26、生素：抑制肠道内维生素K K的产生、与维生素的产生、与维生素K K竞争谷氨酸竞争谷氨酸-羧化酶（某些头羧化酶（某些头孢霉素）、抑制还原性维生素孢霉素）、抑制还原性维生素K K的生成（口服抗凝的生成（口服抗凝药）、干扰维生素药）、干扰维生素K K的吸收（考来烯胺）的吸收（考来烯胺）2 2）灭活凝血因子灭活凝血因子：肝素：肝素3 3）促进纤维蛋白溶解促进纤维蛋白溶解：链激酶、尿激酶、阿尼普酶、：链激酶、尿激酶、阿尼普酶、t-PAt-PA一、血细胞的生成一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用 高铁血红蛋白血症、氧化溶血、一氧化碳中毒高铁血红蛋白血症、氧化溶血、一氧化碳中毒三、骨髓抑制三、骨髓抑制 再生障碍性贫血、粒细胞减少症再生障碍性贫血、粒细胞减少症 白血病白血病（AML和和MDS）、）、血小板减少症、出血性疾病血小板减少症、出血性疾病小小结结