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1、XDR共识指导临床实践临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”2革兰阴性菌73（61709/84572）革兰阳性菌27（22863/84572）胡付品胡付品,中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2014;14(5):CHINET 2013临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）3中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著上升趋势CHINET Data临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重4不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率50%CHINET 2009-2012临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重耐药革兰阴性菌对临床造成严重威胁CRE被列为“紧急威胁”MDRAB、MDRPA“严重威
2、胁”5临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南制定XDR共识的目的：为临床XDR感染的诊治、防控提供技术支持PDRXDRMDRALLXDR致病菌的定义lMDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药lPDR（pand
3、rug resistance，泛耐药）对所有抗生素耐药Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌2 2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则3 3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5 5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整6 6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原
4、则1 1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植根据MIC值选择药物早期联合用药PK/PD指导合理用药为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：1234联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性高度耐药的抗菌药不应该用于联合病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114联合用药时抗菌药物应具备的条件多粘菌素p分为多粘菌素B及多粘菌素
5、E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。p多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。p该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。p该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。p国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴。常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等
6、合用。p目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。11为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳？粘菌素治疗粘菌素治疗258例例MDR和和XDR革兰阴性菌感染革兰阴性菌感染的回顾性分析的回顾性分析1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P=0.009)2.单变量分析死亡率：单变量分析死亡率：Falagas ME,et al.IJAA 2010;35:194.多粘菌素问题1、剂量问题：多大剂量合适？12粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告J Antimicrob Chemother 2012;67:16071615异质性耐药率为异质性耐药率为1919
7、100%100%耐药率为耐药率为0 046%46%问题2、异质性耐药问题舒巴坦及含舒巴坦的合剂p因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。p通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。p肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低
8、于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。碳青霉烯类p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。p通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。p有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。p常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。pPK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）
9、延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。1515项研究中项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果感染结果碳青霉烯类MIC(ug/ml)例数治疗成功例数治疗失败例数治疗失败率(%)总数小计b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间置信区间=1.32-42.52.碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同Tzouvelekis LS,Clin Microbiol Rev 2012,25:68216 碳青霉烯类不单用治疗碳青霉烯类不单用治疗MIC4mg/L菌株的感染，菌株的感染，4 mg/L菌株尽量避免单用菌株尽量避免单
10、用 碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：应注意以下几点：碳青霉烯类碳青霉烯类 MIC 8mg/L）与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类大剂量、延长输注时间（大剂量、延长输注时间（34小时）小时）Daikos&Markogiannakis.Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但是带“尾巴”CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)2013年卫生部耐药网数据亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用Southeast Asian J Trop
11、Med Public Health Vol 42 No.4 July 2011 OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶342株CRAB产OXA-23酶322株JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,.2007,40544057对于CRAB，MIC 32亚胺培南无协同作用Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imi
12、penem 32 mg/LDiagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386大部分CRAB亚胺培南MIC 32亚胺培南MIC 菌株数JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2007,405440571.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Dryden M.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii5ii14nCFDA批准替加环素用
13、于以下感染性疾病的治疗n体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）替加环素第一个甘氨酰环素类抗菌药有效抑制细菌蛋白质的合成p常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。p初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。菌种菌种(n)MICrangeMIC50MIC
14、90S克雷伯菌属克雷伯菌属(3020)0.25199 ESBL(-)(2039)0.250.599 ESBL(+)(981)0.06-40.5198 美罗培南敏感美罗培南敏感(2807)0.25199 美罗培南耐药美罗培南耐药(213)0.5198不动杆菌属不动杆菌属(1377)0.03-41292*美罗培南敏感美罗培南敏感(412)0.03-40.25297*美罗培南耐药美罗培南耐药(965)0.06-41490*嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌(362)0.12-40.5292*MIC2mg/LSader HS,Jones RN.Diagn Microbiol Infect Dis 201
15、3;76(2):217 替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）n=22005替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用对2011年1月2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.抗菌药物单药FIC0.50.5FIC4FIC4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加环素美罗培南替加环素8817(29.8%)40(70.2%
16、)0美罗培南3264替加环素阿米卡星替加环素8829(50.9%)28(49.1%)0阿米卡星512512替加环素环丙沙星替加环素88057(100%)0环丙沙星64128替加环素多粘菌素替加环素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加环素舒巴坦替加环素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC值(mg/L)研究菌株类型替加环素左氧氟沙星阿米卡星
17、亚胺培南多粘菌素替加环素/左氧氟沙星替加环素/阿米卡星替加环素/亚胺培南替加环素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob.2009;8：18.一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼
18、不动杆菌进行的研究，分析替加环素与7种常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)联用的体外相互作用替加环素联合其他抗生素，有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值多粘菌素联合替加环素方案对于全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久、有效替加环素时间杀菌试验多粘菌素时间杀菌试验多粘菌素/替加环素时间杀菌试验一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型，研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究Control组：未使用抗菌治疗方案Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents.20
19、12;40(4)：332-6.多粘菌素联合替加环素方案，对全耐药鲍曼不动杆菌表现杀菌作用更持久，8h内(除稀释到1/4MIC的浓度外)几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长关于替加环素单药或联合方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床研究一项回顾性2009年1月至2010年7月，纳入33例重症感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者接受替加环素单药或替加环素联合方案的临床治疗结果的研究Infection IF：2.7(2011)Guner R,et al.Infection.2011 Dec;39(6):515-8.替加环素单药或联合方案替加环素联合氨基糖苷类治疗方案替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗方案临
20、床治疗成功率(%)15/226/921/33Guner R,et al.Infection.2011 Dec;39(6):515-8.替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的临床成功率高替加环素联合治疗方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染临床成功率超过65%29II期临床试验提示增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效（n=108）治疗结束后治疗结束后10至至21天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定Ramirez J,ACC 2013;37(4):1756-1762患者人群患者人群100mg 2次次/日日(n=36)75mg 2
21、次次/日日(n=37)亚胺培南亚胺培南 1.0 q8h(n=35)临床可评价病例临床可评价病例85%70%75%C-mITT(修正意向治疗病例修正意向治疗病例)71%53%53%微生物学可评价病例微生物学可评价病例80%69%80%XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐XDR感染诊治与防控专家共识.2014.两药联合三药联合替加环素为基础的联合：替加环素+氨基糖苷类 替加环素+碳青霉烯类 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素 多粘菌素+磷霉素其他联合：磷霉素+氨基糖苷类（头孢他啶或头孢吡肟）+阿莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类替加环
22、素+多粘菌素+碳青霉烯类XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐两药联合三药联合舒巴坦或其合剂为基础的联合：（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素 （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素 舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）替加环素+碳青霉烯类 替加环素+多粘菌素多粘菌素为基础的联合：多粘菌素+碳青霉烯类 多粘菌素+替加环素头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDR感染诊治与防控专家共识.2014.如何根据MIC选择联合治疗方案如何根据MIC选择联合治疗方案如何根
23、据MIC选择联合治疗方案1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加多粘菌素为基础多粘菌素为基础2.多粘多粘+舒巴坦舒巴坦如何根据MIC选择联合治疗方案4.多粘多粘+磷霉素磷霉素5.多粘多粘+氨基糖氨基糖6.多粘多粘+利福平利福平3.多粘多粘+替加替加7.多粘多粘+其他其他如何根据MIC选择联合治疗方案1.多粘多粘+碳青碳青3.多粘多粘+替加替加1.碳青+舒巴坦替加环素为基础多粘菌素为基础多粘菌素为基础碳青霉烯为基础2.碳青+替加3.碳青+氨基1.替加+磷霉素2.替加+氨基糖2.多粘多粘+替加替加小 结XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题针对XDR感染治疗，需采用早期联合的治疗方案，并根据致病菌株的Mic和药物Pk/Pd选择合适的治疗方案针对XDR的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌，共识推荐以替加环素和多粘菌素为基础的联合方案谢 谢！