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1、哮喘炎症的非创伤性检测哮喘炎症的非创伤性检测 指标指标及临床意义及临床意义苏州大学附属儿童医院 郝创利Airways Narrowing哮哮 喘喘 的的 病病 理理Trigger factorMucus pluggingAirway wall oedemaSmooth muscle spasm确定是否有气道阻塞确定是否有气道阻塞:用肺功能仪用肺功能仪Sensitivity=35%Smith et al.AJRCCM.,2004litresFEV1seconds1 2 3 4 5 6 NORMALOBSTRUCTEDGINA 哮喘的定义哮喘的定义 chronic inflammatory dis
2、order of the airways increase in airway hyper-responsiveness recurrent episodes of respiratory symptoms variable airflow obstruction reversible spontaneously or with treatment.Global INitiative for Asthma 2007ABC D Simpson et al Respirology 2006;11:54-61哮哮 喘喘 的的 炎炎 症症 亚亚 型型A.NeutrophilicB.Eosinophil
3、icC.Mixed cellularityD.PaucigranularIs airway inflammation related to cigarette smoking.active or passive?infection.bronchiectasis?air pollution.e.g.diesel fumes?allergic(IgE-mediated)asthma?.e.g.ascaris lumbricoides?-Depending on the cause,the type of airway inflammation may be different.-This is i
4、mportant because it will influence the potential response to anti-inflammatory treatment Only eosinophilic inflammation is steroid responsiveRelationship between sputum eosinophils and response to ICS therapyN=120“Unstable asthma”Rx Trial of:1.FLU 500g/day OR 2.FLU 2000g/day OR 3.oral prednisolone 3
5、0mg/dayMeijer et al.Clin.Exp.Allergy 2002;32:1096-1103Baseline sputum eosinophils%Relationship between sputum neutrophils and response to ICS therapy in asthmaGreen et al.Thorax 2002 PC20 FEV1 VASAll others n=38Neutros 65%Eos 2%,n=11BUD 800 g/day for 2 monthsEosinophilic inflammation is steroid resp
6、onsive inflammationBrown,1958“Asthma”symptomsCo-existing pathology e.g.rhinitis with post-nasal dripAnxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunctionOther pathology e.g.bronchiectasis,GE refluxPoor compliance,inadequate anti-inflammatory treatmentRespiratory symptoms in patients with“ast
7、hma”“Asthma”symptomsCo-existing pathology e.g.rhinitis with post-nasal dripAnxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunctionOther pathology e.g.bronchiectasis,GE refluxPoor compliance or inadequate ICS dose leads to uncontrolled airway inflammation Respiratory symptoms in patients with“a
8、sthma”炎症检测术（Inflammometry）Inflammometry标本采集方法有创技术有创技术经纤支镜支气管粘膜活检支气管肺泡灌洗（BAL）手术切除标本有创气道炎症检测优点：可直接检测气道炎症 是气道炎症的“金标准”缺点：属于侵入性检测 可引起气道高反应 不适用于哮喘发作期(特别是重症哮喘)结论：可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术 开展炎症无创检测技术炎症无创检测技术气道反应性测定诱导痰技术呼出气NO检测呼出气冷凝物检测体液检测（外周血、尿液）基于气道反应性的哮喘治疗策略基于气道反应性的哮喘治疗策略以气道反应性作为附加指标指导哮喘长期治疗对临床控制和组织学指标的影响2年随机对
9、照研究以AHR作为评定哮喘严重程度和指导ICS（氟替卡松和布地奈德）升降级治疗的指标方法：AHR和疾病严重程度均分为4级，对照组以疾病严重程度为依据进行升降级治疗，AHR组根据疾病严重程度和AHR进行调整 Sont JK,Willems,LN,Bel EH,et al.Clinical Control and Histopathologic Outcome of Asthma when Using Airway Hyperresponsiveness as an Additional Guide to Long-Term Treatment Am.J.Respir.Crit.Care Med.
10、1999,159:10431051结果 AHR组 急性发作减少1.8倍，肺功能改善更为显著支气管粘膜活检表明AHR组较对照组患者上皮下网状层增厚明显减轻。结论 GINA分级治疗方案仅仅针对是否达到最佳的症状控制和肺功能改善，没有针对AHR，不能在不同的个体达到理想的哮喘控制。气道反应性监测指导哮喘气道反应性监测指导哮喘联合治疗方案调整联合治疗方案调整轻至中度非急性发作期哮喘患者分为固定剂量组（A）、临床调整组（B）、AHR（C）组，初始治疗均为ICSLABA联合治疗。A组维持固定剂量不变，B组根据哮喘控制水平进行降级或停药，C组在哮喘控制前提下根据气道反应性进行降级或停药。定期随访18月比较三
11、种疗法的哮喘控制率。刘春涛，等.气道反应性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.中华结核和呼吸杂志，2007：,30(7):498-503 以气道反应性为目标的降级治疗PC35sGaw在12 mg/ml，降级治疗；PC35sGaw在23mg/ml，改为单用ICS治疗；PC35sGaw 6.00mg/ml，停药观察。联合治疗后气道反应性的动态变化不同降级方式哮喘控制率的差异控制率气道反应性测定临床评价确诊哮喘的有力依据哮喘治疗效果的评价指标长期随访与预后判断指标对设备要求高，操作复杂、费时；不适于肺功能较差（FEV1%70%）以及 急性发作的患者；敏感性高而特异性相对较低；反映气道炎症的滞后性。
12、基于诱导痰检测的哮喘治疗策略诱导痰指标检测 从理论上讲，哮喘气道炎症反应过程中的所有介质均能够在诱导痰当中测得。嗜酸粒细胞和中性粒细胞计数 ECP浓度 诱导痰NO3-/NO2-测定细胞因子、炎性介质水平以减少诱导痰嗜酸粒细胞为目标的治疗策略目的：比较以减少嗜酸粒细胞炎症为目标的治疗策略与标准治疗在减少急性发作方面的差异。方法：74例患者，随机接受标准治疗（按照 BTS指南）或在症状控制基础上使诱导痰嗜酸粒细胞降低至正常。结果：12月诱导痰组急性发作次数显著少于BTS组(35比 109;)，住院病人分别为 1例和6例（p=0.047）。每日ICS量无显著差别。结论：以嗜酸粒细胞正常化为目标的策略
13、能够更有效地减少哮喘急性发作。.Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts:a randomised controlled trial.Lancet.2003，12;361(9365):1302-3;.监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗对急性发作的影响对急性发作的影响随机平行对照临床试验纳入117 成人哮喘患者，观察2年分组：临床策略组（CS）诱导痰策略组（SS )：维持嗜酸粒细胞11%511%35%03%Day0Day14诱导痰嗜酸粒细胞计数临床评价诱导痰EOS作为哮喘气道炎性标志之一，能及时
14、反映哮喘气道炎症水平，在抗炎治疗之后很快降至正常水平，是一个对糖皮质激素治疗非常敏感的快速反应指标 操作方法简单，价格低廉影响因素多，个体差异大，部分患者诱导效果差部分哮喘患者为非嗜酸粒细胞炎症一氧化氮呼气测定试验(FENO)监测指导下的哮喘治疗策略呼出气一氧化氮(Exhaled nitric oxide,FENO)研究最为广泛的呼出气标志物，在多种肺部炎症性疾病中广泛应用。NO是通过一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L-精氨酸产生至少有3 种不同的同工酶:神经性NOS(nNOS)、内皮细胞NOS(eNOS)、诱导型NOS(iNOS)诱导型NOS(iNOS)活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼
15、吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高内皮细胞NOS(eNOS)的浓度具有流速依赖性：ATS/ERS制定了FENO测定指南，规定的呼出气流速为50 ml/s呼出一氧化氮测定系统呼出一氧化氮测定系统(台式台式)呼出一氧化氮测定系统呼出一氧化氮测定系统(便携式便携式)FENO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘COPD支气管扩张CF原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大气污染哮喘患者呼出气一氧化氮哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关正常人气道粘
16、膜细胞产生少量NO(一般低于25ppb)哮喘气道炎症细胞产生大量NO(高出正常人2-5倍)年月日周呼出一氧化氮升高呼出一氧化氮升高肺功能异常肺功能异常出现症状出现症状气道激发试验气道激发试验 哮喘气道炎症的标志物出现顺序：FENO症状肺功能检查气道激发试验哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序(Bates AC.Exhaled netric oxide in asthma:from bench to bedside.J Allergy Clin Immunol,2003,111:2562262.)Piacentini et.al.JACI 1999FENO对接
17、触过敏原的哮喘患者气道炎症检测，比肺功能改变更早、更敏感；FENO是独立的气道炎症检测指标 FENO检测气道炎症比肺功能检查更敏感国际上FENO相关文献报道超过1700余篇*As of November 2007 ATS/ERS关于FENO测定指南(2005年修订版)FENO作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具FENO在哮喘患者和健康者间有明显区别，因此可作为为哮喘筛选的工具；咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种，患者的FENO会升高;慢性咳嗽的患者如果其FENO水平较高,确诊为哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能性就比较大,而胃食道反流等疾病FENO值不会升高，应用FENO进行鉴别诊断既特异又敏感；因FENO
18、能客观的反映气道的炎症，对于无临床症状及肺功能结果正常的患儿，应用FENO检测作为依据,可以确定和治疗这类隐匿性患者。FENO作为哮喘抗炎治疗反应的早期客观量化指标 哮喘在应用抗炎治疗后FENO水平迅速下降,但使用支气管扩张剂后FENO水平不下降；FENO是激素抗炎治疗反应最快的指标之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受体拮抗剂均能导致FENO水平下降，持续应用丙酸倍氯米松(Beclomethasone)500g/d的剂量就会使FENO下降,断续应用激素上述情况会重复出现。此种特点可以用来监测对所给予的治疗的临床反应。FENO用于哮喘管理评估哮喘控制水平预测哮喘的病情恶化：FENO常于其他参数
19、如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高，因此可作为哮喘失控的早期警告指标评估治疗效果：FENO也是一项对激素治疗极为敏感的即刻反应指标，激素雾化治疗后6 小时或于吸入激素治疗后23 天FENO即明显降低，24 周达最大效果评估治疗依从性发现激素抵抗性哮喘根据FENO调整儿童哮喘激素用量目的：评估根据FENO滴定激素剂量是否能够改善哮喘控制 方法:FENO 组(n 39)：根据症状和 FENO水平调整激素剂量 症状组(n 46)：仅根据症状进行调整。每3月随访一次，观察1年。终点指标：激素累计用量 Marille W.et al.Titrating Steroids on Exhaled
20、 Nitric Oxide in Children with Asthma:A Randomized Controlled Trial.Am J Respir Crit Care Med 172.831836,2005FENO30ppb不论症状积分高低FENO30ppb症状14FENO 30ppb症状14症状14症状 14第1次症状 14第2次ICSICSICSFENO组 n=39症状组 n=46 开始 12月 开始 12月 气道反应性FENO水平20001000900800700600500400300200100PD20 (ug)424038363432302826242220FEN Op
21、pb)开始 3月 6月 9月 12月2.5 vs 1.1 倍倍剂量，倍倍剂量，P0.04P 0.02根据FENO调整儿童哮喘激素用量其他指标严重急性发作 FENO组 8例，症状组18例。两组症状积分改善无差异。FEV1 均有改善，两组无差异两组激素用量无差异。结论：在儿童哮喘，根据FENO水平调整激素剂量，在不增加激素用量的情况下，可显著改善气道炎症和气道反应性。采用采用FENO测定指导慢性哮喘的治疗测定指导慢性哮喘的治疗单盲安慰剂对照试验97 例哮喘患者在确定最佳剂量后继续观察12月根据 FENO水平（35ppb）或常规流程升降级调整ICS剂量主要终点指标：急性发作频率。次要终点指标：ICS
22、平均每日用量。Smith AD，et al.N Eng J Med 2005，352:2163-2173 结果 FENO组，46例；控制治疗组，48例。平均ICS每日用量（氟替卡松），FENO组 370 g，控制治疗组 641 g（P=0.003)，减少 270 g，降低 40。急性发作频率：FENO组，0.49/人/年，控制治疗组，0.90/人/年，降低 45.6。哮喘其他控制指标、肺功能、口服激素或气道炎症水平（诱导痰嗜酸粒细胞计数）无差异。结论：借助于FENO 测定可以显著减少ICS维持剂量而不影响哮喘控制。FENO监测评价FENO是准确反映哮喘气道炎症的指标FENO与哮喘患者支气管镜下
23、粘膜活检、诱导痰嗜酸粒细胞计数和气道反应性相关FENO水平增高与哮喘控制水平降低相关抗炎治疗后FENO水平以剂量依赖方式降低FENO测定较诱导痰更易操作、重复性更好，患者接受程度更高目前已有符合ATS/ERS指南标准的测定仪上市一氧化氮呼气测定试验一氧化氮呼气测定试验*(FENO)测定值测定值 低低 正常正常 偏高偏高 升高升高#(ppb)儿童儿童 5 5 20 2035 35 (12岁岁)成人成人 5 525 2550 50 *Aerocrine:Guide to Interpretation of FENO Values.Partly based on“Exhaled Nitric Oxide Measurements:Clinical Application and Interpretation”.Thorax.2006;61:817-27.根据AST/ERS指南，呼气流速：50ml/s；不适合吸烟者。#若高出基数值的60%,判为升高(阳性结果)。年月日周FENOFEV1/PEFEOSNO2/NO3AHR 气道炎症指标改善速度气道炎症指标改善速度气道炎症监测的价值与局限性气道炎症与急性发作和复发密切相关气道炎症指标是哮喘控制指标的必要补充以炎症测量学为依据是一种新的更合理的治疗策略目前气道炎症无创测定方法有其局限性，限制其临床广泛应用。