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1、卒中后应激性溃疡的防治卒中后应激性溃疡的防治卫红涛卫红涛临床药学临床药学脑血管病脑血管病缺血性脑血管病出血性脑血管病应激性溃疡应激性溃疡应激性溃疡（stress ulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。诱发因素诱发因素神经功能损害HPA剧烈疼痛非甾体药物胃胃黏黏膜膜的的破破坏坏与与修修复复防御修复上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用)破坏胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩
2、瘀滞 血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶活化非非甾甾体体抗抗炎炎药药胃胃肠肠道道损损伤伤机机制制局部刺激全身反应花生四烯酸COX-1COX-2TX2 PGI PGs PGE2心、胃、肾关节、肿瘤、损伤吡罗昔康酮洛芬舒林酸萘普生吲哚美辛布洛芬双氯芬酸剂量-选择性Asp5-8d预预防防指指征征原有消化性溃疡病史高龄60合用抗凝剂合用皮质激素使用NSAIDs严重原发性疾病持续低血压伴随感染性疾病机械通气3d营养缺乏状态严重疼痛静止期与分泌期壁细胞的超微结构静止期与分泌期壁细胞的超微结构(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期静止期分泌期分泌期(1)(1)(1)(1)细胞内分泌小管
3、；细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；细胞内分泌小管；(2)(2)(2)(2)小管泡系统；小管泡系统；小管泡系统；小管泡系统；(3)(3)(3)(3)高尔基复合体；高尔基复合体；高尔基复合体；高尔基复合体；(4)(4)(4)(4)粗面内质网；粗面内质网；粗面内质网；粗面内质网；(5)(5)(5)(5)线粒体；线粒体；线粒体；线粒体；(6)(6)(6)(6)微绒毛微绒毛微绒毛微绒毛胃酸的分泌胃酸的分泌迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核下丘脑腹侧正中区肠神经丛系统GECLD壁细胞MM2.4M1M3H2胃泌素生长抑素H+-K+-ATP治治疗疗目目标标方方法法及及药药物物目标方法药物积极处理基础疾病加强胃
4、肠道监护（PH监测 粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH6抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W抑酸药质子泵抑制剂（PPI）H2受体拮抗剂抗酸药铝碳酸镁碳酸氢钠碳酸钙黏膜保护剂铋制剂米索前列醇硫糖铝吉法酯常用药物质子子泵抑制抑制剂奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑兰索拉唑埃索美拉唑制剂10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg40mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%达峰时间0.5-3.51.9-2.
5、52-51.5-2.2分布容积0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28剂量线性非线性线性线性线性蛋白结合率95%98%97%96%PPIPPI作用的靶位作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)PPIPPI的吸收的吸收弱碱性药肠溶制剂入血起效PPIPPI的活化过程的活化过程酸积聚和酸活化酸积聚和酸活化这两个两个过程都需在酸性程都需在酸性环境（境（H+）中完）中完成成这两个两个过程都与程都与PPI内在特性内在特性-pKa密切密
6、切相关相关5min10 hr壁细胞PPIPPI的活化的活化-酸酸积聚积聚P PP PI I的的活活化化酸酸活活化化PPIPPI的作用模式图的作用模式图PPI为何对胞浆内的静止泵无作用pKa1第一次第一次质子化质子化嘧啶环嘧啶环壁细胞壁细胞积聚积聚pKa2第二次第二次质子化质子化苯并咪苯并咪唑唑小管活小管活化化PPIPPI的活化的活化不同不同PPIPPI间的间的pKapKa不同不同PPIPPI对质子泵作用位点的比较对质子泵作用位点的比较与与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点是抑制质子泵
7、的不可逆位点可逆可逆不可逆不可逆PPIPPI作用消退的三种机制作用消退的三种机制机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3：重新合成新的质子泵半寿期54hCys 822难以解离 3天达最大效应质子泵的循环再生过程质子泵的循环再生过程肝药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)影响影响PPIPPI作用的因素作用的因素药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同PPI间差
8、异PPI与H2RA间差异抑酸药与其他药物类型间差异对光、热、湿敏感有效期PPIs总体理化性质不稳定在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解稳定性受环境pH影响药剂学因素药剂学因素 口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键分泌小管腔-发挥抑酸作用肠溶包衣制剂鼻饲（Rab Pan）不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH-pH-pH-pH曲线曲线曲线曲线pH值值(g.mlg.ml-1-1)奥奥奥奥美美美美拉拉拉拉唑唑唑唑累累累累积积积积溶溶溶溶出出出出浓浓浓浓度度度度中国药学杂志 2003；38：3
9、60-363.pH值值PPanLanRabEsoOmp5-羟磺基羟磺基3-羟5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶非酶2C193A4埃索埃索埃索埃索美拉唑代谢的立体构象选择性美拉唑代谢的立体构象选择性美拉唑代谢的立体构象选择性美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective)(Stereoselective)(Stereoselective)(Stereoselective)代谢物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑细胞色素P450细胞色素P450bel,et al.2000
10、.=14.6CL*int tot=42.5CL*int tot*(ml/min)/mg proteinPPIPPI作用的优化作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性 抗酸药吞咽给药时间频率注射液用药问题PPI吞咽困难者可否液吞咽困难者可否液饮饮服服Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药静脉制剂互换配伍静脉制剂互换配伍对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；洛赛克水溶性差、性质不稳定推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，
11、尽早使用输注制剂(粉针):5%GS或NS 100 ml,pH10,数小时水针过度稀释pH近中性,降解粉针快速推注pH 11,静脉炎不宜相互替代：禁止！配伍药物优化优化给药给药PPIs均为短半衰期药物，消除快使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效食物刺激PP激活时已大部消除服药过早PP激活时尚未充分吸收；服药过晚餐前 15-30 min最佳时间早餐服药优于不进早餐服药早餐服药优于不进早餐服药02020404060608080100100早餐后早餐后15min15min不进早餐不进早餐pH4时间时间%OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd
12、 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.给药频度的影响给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比药效学药效学捕获捕获药动学过筛原理012310 5 2.5 1.25 0.62545620 10 5 2.5 1.25 0.62510 mg20 mg决定决定因素因素抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度而不是瞬间抑酸强度优化途径优化途径延长单次给药的抑酸持续时间延长单次给药的抑酸持续时间各种各种PPIPPI
13、最大抑酸强度无差别抑酸维持时间有最大抑酸强度无差别抑酸维持时间有H2受体拮抗受体拮抗剂（餐后服（餐后服药！）！）西咪替丁雷尼替丁法莫替丁用法用量300mg q8h50mg q8h20mg q12h生物利用度805040相对效价15-1032T1/21.5-2.31.6-2.42.5-4持续时间6812P450+-其他间质肾炎、血肌酐转氨酶升高、男性乳房女性化、骨骼抑制、精神错乱、谵妄、幻觉、粒细胞减少.不透过血脑屏障，不影响茶碱、华法林代谢能提高胃黏膜内前列腺素水平与血流量。偶见皮疹、头疼、头晕、腹泻等PPIPPI与与H H2 2RARA的区别的区别 PPI PPI H2RAH2RA不可逆性抑
14、制不可逆性抑制不可逆性抑制不可逆性抑制PPPPPPPP与活性与活性与活性与活性PPPPPPPP接触的机会接触的机会接触的机会接触的机会一定浓度的持续时间一定浓度的持续时间一定浓度的持续时间一定浓度的持续时间竞争性拮抗竞争性拮抗竞争性拮抗竞争性拮抗H2H2H2H2受体受体受体受体在受体处与在受体处与在受体处与在受体处与HisHisHisHis的浓度比的浓度比的浓度比的浓度比浓度浓度浓度浓度作用方式作用方式作用方式作用方式决定因素决定因素决定因素决定因素效应依赖于效应依赖于效应依赖于效应依赖于AUC(Area Under Curve)=AUC(Area Under Curve)=AUC(Area
15、Under Curve)=AUC(Area Under Curve)=浓度浓度浓度浓度 时间时间时间时间与药物与药物与药物与药物PPPPPPPP的接触机率呈正比的接触机率呈正比的接触机率呈正比的接触机率呈正比H H2 2R R浓度浓度效应时间三维图效应时间三维图02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)PPIPPI浓度浓度效应时间三维图效应时间三维图H H2 2RARA产生产生快速快速耐受性的机理耐受性的机理G细胞胃泌素ECL细胞合成与释放组胺 壁细胞H+H2受体迷走神经Ach胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制H+高
16、胃泌素血症质子泵 剂量越大耐受性产生越快PPIPPI用药无耐受现象用药无耐受现象Merki HS et al.Gastroenterology 1994;106:60-64.Median Time(%)pH4P3 12h以上/天十二指溃疡 pH3 18h以上/天反流性食管炎 pH4 18h以上/天根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天上消化道出血 pH6 20h以上/天合并出血合并出血补液提高PH 6 血小板聚集！胃蛋白酶活化！合并凝血障碍内镜下止血外科手术后续治疗粘膜保护剂粘膜保护剂米索前列醇硫糖铝吉法酯替普瑞酮铋制剂黏膜保护剂米索前列醇硫糖铝吉法酯替普瑞酮胶体果胶铋用法用量200mg 2-
17、4餐中睡前10-20ml2-4餐前睡前2粒tid 餐后150mgtid 餐后150mgqid 餐前睡前不良反应禁用于孕妇、无法排除妊娠的妇女或者计划妊娠的妇女可有便秘或腹泻现象，偶有恶心、口干等偶见口干、恶心、心悸、便秘等症状肝功升高，口干，便秘，腹泻，粪便可呈无光泽的黑褐色，停药1-2天转为正常药理作用天然前列腺素E1类似物，抑制基础、刺激性的及夜间胃酸的分泌，减少胃酸的分泌量，降低胃蛋白酶活性，增加HCO-及黏液的分泌不影响胃酸分泌，但可使胃蛋白酶失活，酸性环境中与胃内渗出蛋白结合成凝胶状物覆盖于胃黏膜表面增加胃黏膜前列腺素合成，防治黏膜电位差降低，促进黏液分泌，增厚，扩张黏膜微循环增加胃
18、黏膜前列腺素E2、I2作用。增加胃黏液跟胃黏膜保护，改善黏膜血流，抑制脂质过氧化口服后可在胃黏膜形成保护性薄膜，刺激上皮细胞分泌黏液，同时能杀灭幽门螺旋杆菌，促进胃炎愈合抗酸药抗酸药铝碳酸镁碳酸氢钠碳酸钙片抗酸抗酸药铝碳酸镁碳酸氢钠碳酸钙片规格0.5g0.5g0.5g用量0.5g-1g（2-3）0.25g-2g（2-3）0.5-1g（2-3）用法餐后1-2h嚼服餐后或有症状时餐后注意事项高镁高钙慎用少尿无尿慎用奶-碱综合征不良反应糊状便，电解质变化引起嗳气，继发性胃酸增多心肾不全慎用药理作用中和胃酸，可逆性抑制胆酸中和胃酸，纠正酸中毒，碱化尿液中和胃酸相互作用降低药物吸收推迟1-2h减少维生素A吸收增加L-dopa吸收加速阿司匹林排泄降低胃蛋白酶增强氨基糖苷类抗生素尿液浓度不宜与洋地黄类合用含钾药物含铝药物吸收增加预防使用指征预防使用指征高危因素ICU1WNSAIDs大剂量激素隐血3d合并因素消化性溃疡高龄药物身心疾病药物的选用药物的选用首选药：PPI（静脉q12h）次选药：H2拮抗剂（静脉q12h）PPIPPI的选用的选用急性期静脉输注0-2W恢复期口服给药2-6W鼻饲药物选择鼻饲药物选择小结小结应激性溃疡发病机制应激性溃疡高危因素药物的作用机制选择不同药物作用的强度路漫漫其修远兮 吾将上下而求索