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1、资料仅供参考,不当之处，请联系改正。内内 容容 医疗器械生产质量管理规范（试行）医疗器械生产质量管理规范（试行）相关法规中关于洁净室（区）的内容相关法规中关于洁净室（区）的内容比较比较洁净室（区）的测试洁净室（区）的测试/维护及验证维护及验证 2/3/20231资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Shanghai training 4/8/20102D=设计M=维护 日常日常“无菌保证无菌保证”无菌生产时需要无菌生产时需要介质灌装试验介质灌装试验无菌生产线无菌生产线D/M偏差处理偏差处理/环境趋势控制环境趋势控制 消毒程序操作消毒程序操作QA/QC 厂房设施厂房设施D/M流程流程人流人流物流物
2、流布局布局人员人员 空调净化系空调净化系统统/公用系统公用系统2/3/20232资料仅供参考,不当之处，请联系改正。无菌医疗器械实施细则无菌医疗器械实施细则第三章第三章 资源管理资源管理o12条o13条o14条o15条o16条o17条o20条2/3/20233资料仅供参考,不当之处，请联系改正。无菌医疗器械检查评定标准（试行）无菌医疗器械检查评定标准（试行）o11011602o170120052/3/20234资料仅供参考,不当之处，请联系改正。医疗器械的质量管理规范医疗器械的质量管理规范无菌医疗器械的专用要求无菌医疗器械的专用要求o为了最大程度的降低污染，无菌医疗器械生产企业首先要有整洁、卫
3、生的生产环境。环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的质量，同时也会造成净化系统成本的增加。o无菌医疗器械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区建设。如农村、城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城市工业区。特别是加工厂的周围不能有严重的空气和水等的污染源。厂址还应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。考虑到厂区总平面布置的可能性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。2/3/20235资料仅供参考,不当之处，请
4、联系改正。厂区内的环境厂区内的环境o厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区内主要道路要宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。厂区的布局要合理，行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响，人流、物流设置合理。o洁净室（区）周围要清洁、整齐。要尽量减少露土面积，扩大绿地面积。因为绿化有良好的吸尘、阻尘作用，且绿化宜以种植草坪为主，种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶茂盛的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。2/3/20236资料仅供参考,不当之处，请联系改正。洁净级别的设置洁净级别的设置o无菌医疗器械生产洁净室（区）
5、的洁净度等级，按洁净室（区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四个等级：100级、10，000级、100，000级、300，000级。洁净洁净度度级别级别尘尘埃最大允埃最大允许许数，个数，个/m3微生物最大允微生物最大允许许数数0.5m5m沉降菌数，沉降菌数，CFU/皿皿浮游菌数，浮游菌数，CFU/m3100级级10，000级级100，000级级300，000级级3，500350，0003，500，00010，500，00002，00020，00060，00013101551005002/3/20237资料仅供参考,不当之处，请联系改正。空气过滤和送风系统空气过滤和送风系统o空气净化调节系统向洁净
6、室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。o各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统。o空气净化调节系统设计时应合理合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。o送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。o回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。o初、中效过滤器的
7、滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。2/3/20238资料仅供参考,不当之处，请联系改正。气流组织气流组织o洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧。应使洁净室（区）气流流向单一。o非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差。o回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应低于工作台面。o洁净室（区）内有局部排风装置
8、时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。2/3/20239资料仅供参考,不当之处，请联系改正。工艺布局工艺布局o工艺流程和洁净度o器具清洗o洁具o中间存放o物料传递o压差梯度o正文工艺布局0426.doc2/3/202310资料仅供参考,不当之处，请联系改正。HVAC的布局原则o洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPA过滤器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，
9、物料。o处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内。o如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区域，设备不应该阻隔气流。o改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。2/3/202311资料仅供参考,不当之处，请联系改正。HVAC的布局原则o房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料/涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，以方面设备在密封房间内安装，清
10、洁和保养。o如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设置在邻近独立多样房内以便于保养维修。o设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。2/3/202312资料仅供参考,不当之处，请联系改正。HVAC的布局原则o建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。oHVAC产生的气流模式应与设备布局比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区内不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。o隔断隔离技术的采用会严重影响隔断隔离装置内物流以及人员的接近o在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干扰。o无菌加工区不允许有水槽2/3/2023
11、13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生产环境的污染o与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染o微生物的污染途径通常有4种：oA：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染oB：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染oC：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染oD：其他污染由于昆虫等其他因素而污染o细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物2/3/202314资料仅供参考,不当之处，请联系改正。污染源污染源污污染染类类型型示例示例来源：来源：（举举例）例）处处理方法：理方法：（举举例）例）非活性（粒子）金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供应浮游粒子通
12、过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性（微生物）细菌发酵菌人员水外界空气设备，工具辅料，原料药限制无菌核心干扰浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2um）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素（通常和浮游细菌不相关）来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置热苛性钠溶液高温（200）根据时间决定2/3/202315资料仅供参考,不当之处，请联系改正。空气净化的主要过程空气净化的主要过程o空空气气净净化化主主要要的的过过程程一一是是利利用用过过滤滤器器有有效效地地控控制制送送入入室室内内的的全全部部空空气气的的洁洁净净度度，由由于于细细菌菌都都
13、会会依依附附在在微微粒粒上上，微微粒粒过滤同时也滤掉了细菌；过滤同时也滤掉了细菌；o二二是是利利用用合合理理的的气气流流组组织织排排除除已已经经发发生生的的污污染染，由由送送风风口口送送入入洁洁净净空空气气，使使室室内内产产生生的的微微粒粒和和细细菌菌被被洁洁净净空空气气稀稀释释后后强强迫迫其其由由回回风风口口进进入入系系统统的的回回风风管管路路，在在空空调调设设备备的的混混合合段段和和从从室室外外引引入入的的经经过过过过滤滤的的新新风风混混合合，再再经经过过进进一一步步过过滤滤后后又又进进入入室室内内，通通过过反反复复的的循循环环就就可可以以把把污污染染控控制制在在一一个个稳稳定定的的水水平
14、平上上，这这个个水水平平就就应应该该低低于于相相应应的的洁洁净净度度级级别；别；o三三是是通通过过调调整整，使使不不同同级级别别洁洁净净室室室室内内的的空空气气静静压压大大于于5帕帕（包包括括与与非非洁洁净净区区），与与室室外外大大气气大大于于10帕帕，防防止止外外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。2/3/202316资料仅供参考,不当之处，请联系改正。嵌套生产区（壳式屏障系统）嵌套生产区（壳式屏障系统）2/3/202317资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生产流程图生产流程图2/3/202318资料仅供参考,不当之处，请联系改正。洁净室
15、的概念洁净室的概念o洁净室不仅仅限于“洁净”，而是一个对换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都有要求的综合体。o洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间，其功能是控制微粒的污染。o对于洁净室的质量来说，设计、施工和运行管理各占三分之一。2/3/202319资料仅供参考,不当之处，请联系改正。关于换气次数关于换气次数-设计设计o620次/h（GradeD）o2040次/h（GradeC）o4060次/h（GradeB）o气流流速和气流流型一样重要ISPEHVAC设计原则（2009）2/3/202320资料仅供参考,不当之处，请联系改正。缓冲间Airlock气闸3种方式oCascade-
16、一级一级的压力传递1015Pa两边联合计算oBubble两边正压3倍oSink两边负压4倍2/3/202321资料仅供参考,不当之处，请联系改正。法规法规o医疗器械管理条例医疗器械管理条例o医疗器械生产质量管理规范（试行）医疗器械生产质量管理规范（试行）o医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）（试行）o医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则（试行）则（试行）o其他相关规章其他相关规章2/3/202322资料仅供参考,不当之处，请联系改正。洁净室的基本要求oHVAC系统工程、工艺布局和相
17、关维护设施应遵循系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。o当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高o生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。毒，以减少灰尘的积聚
18、。o应使用现行的设计和安装标准应使用现行的设计和安装标准2/3/202323资料仅供参考,不当之处，请联系改正。对洁净室（区）测试的规定对洁净室（区）测试的规定o换气次数（截面平均风速）o温度o相对湿度o静压差o悬浮粒子o浮游菌o沉降菌o噪声o照度2/3/202324资料仅供参考,不当之处，请联系改正。以悬浮粒子为例与国际标准比较以悬浮粒子为例与国际标准比较o动态与静态动态与静态o分级分级o数值数值o对核心区的控制对核心区的控制2/3/202325资料仅供参考,不当之处，请联系改正。ISO/TC209 14644.1Classificationnumber(N)0.10.20.30.515IS
19、Oclass1102ISOclass210024104ISOclass31000237102358ISOclass4100002370102035283ISOclass51000002370010200352083229ISOclass61000000237000102000352008320293ISOclass7352000832002930ISOclass8352000083200029300ISOclass93520000083200002930002/3/202326资料仅供参考,不当之处，请联系改正。以浮游菌为例与国际标准比较以浮游菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA
20、GMPUSP 32 NFTGA GMPISO 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.53Grade A1Class 5Grade B1010007/Grade B10Class 6Grade C1001000010M5.520Grade C100Class 7Grade D200100000100M6.5100Grade D200Class 8/2/3/202327资料仅供参考,不当之处，请联系改正。以沉降菌为例与国际标准比较以沉降菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA GMP USP 32 NFTGA GMPISO
21、 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.5/Grade A=5um）一个字母一个字母“P”的发音可产生的发音可产生100个颗粒（个颗粒（=5um）说话说话1分钟可产生分钟可产生15,000-20,000个颗粒个颗粒（=5um）咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（个颗粒（=5um）打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒个颗粒（=5um）2/3/202350资料仅供参考,不当之处，请联系改正。进入洁净室的程序进入洁净室的程序（换鞋、更衣和洗手）（换鞋、更衣和洗手）2/3/202351资料
22、仅供参考,不当之处，请联系改正。人员o只有通过穿衣验证和相关质量要求的人员才能进入无菌灌装区域o无菌衣应该覆盖所有的皮肤和毛发（面罩，兜篷，手套，洁净房穿的靴子）2/3/202352资料仅供参考,不当之处，请联系改正。好的无菌操作实例o接触无菌物料时只能用无菌的工具（例如：镊子）o动作缓慢，从容不迫o保持良好的穿衣规范NO2/3/202353资料仅供参考,不当之处，请联系改正。洗手2/3/202354资料仅供参考,不当之处，请联系改正。启动限和报警限启动限和报警限o对对于于微微生生物物测测试试的的取取样样频频次次，如如果果出出现现下下列列情情况况应应考考虑虑修修改改，在在评评估估以以下下情情况
23、况后后，也也应应确确定定其其它它项项目目的测试频次：的测试频次：o连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；o 停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；o 关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂；o 在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；o 环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；o 日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；o 净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；o 引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等2/3/202355资料仅供参考,不当之处，请联系改正。适宜的清洁
24、消毒和检查o建议采用LPHst和Vesphenest等酚类的杀菌剂轮换使用（如每3个月轮换一种杀菌剂）o设备可以用calagonfoam140喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进行杀灭孢子的消毒o使用工具o使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹布或海绵o使用于地面时则可用棉质抹布o擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空调系统）o使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的2/3/202356资料仅供参考,不当之处，请联系改正。适宜的清洁消毒和检查o使用注意事项使用注意事项o从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭o为了避免一经擦
25、过的地方再次受到污染，擦拭时应始终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦o必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染o为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物o擦拭人员应戴上无菌手套擦拭人员应戴上无菌手套2/3/202357资料仅供参考,不当之处，请联系改正。测试中悬浮粒子与细菌的对比测试中悬浮粒子与细菌的对比o对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要的。微生物的污染通常有4种途径：自身污染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系统带来的。在无菌医疗器具生产管理规范中所涉及的
26、空气净化系统的悬浮粒子是0.5um和5um粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于37um以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径为5um。我们的5um记数方法是以5um为底线将粒径比它大的粒子全部记录下来，通常5um以上粒子的多少直接影响到生物粒子的附着量。下面对301间洁净室作了个统计2/3/202358资料仅供参考,不当之处，请联系改正。数据统计洁净度级别间数（间）5um粒子数（个/m3）沉降菌数（个/皿）浮游菌数（个/立方米）100级400110000级47195126703112100000级8423013670184156300000级1661125223866134028
27、02/3/202359资料仅供参考,不当之处，请联系改正。洁净室的使用和清洁洁净室的使用和清洁2/3/202360资料仅供参考,不当之处，请联系改正。VModel验证User Requirementi.e.WhatFunctional Designi.e.How in conceptDetail Designi.e.How to makeInstallationQualificationOperationalQualificationPerformanceQualificationPQ Test PlanOQ Test PlanIQ Test PlanImplementation(inc.PD
28、I)(inc.FAT)Impact AssessmentDesign DevelopmentDesign Development2/3/202361资料仅供参考,不当之处，请联系改正。验证的历史和价值验证的历史和价值生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检测数据的监测1976年，FDA提出修改GMP的有关规定，详细提出设备和过程如何设计、制造和测试。首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺、SIP（在线灭菌）和过滤。开始使用验证、规程和认证等术语大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规
29、范的要求是被动的随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执行规章制度一样。2/3/202362资料仅供参考,不当之处，请联系改正。系统验证的测试项目o气溶胶对的检漏o.气溶胶.wmvo自净时间恢复测试o气流流型.气流方向.mov.康乐宝62.mpgo动态的重现性o核心区的控制换气次数粒子微生物压力梯度等o微生物增加ContactPlateSwab等o其他常规项目的测试o验证评价o再验证ISO14644.2等o风险管理FMEA等FMEA_utilization_and_conduct_procedure_in2/3/202363资料仅供参考,不当之处，请联系改正。HVACHVAC系统的验证步骤系统的验证步骤n常规的验证工作有以下几个步骤；o1，设立验证的组织机构（验证小组等）；o2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；o3，制定验证方案，必须确定为达到预期目的的具有可操作性的验证方法；包括验证目的、适用范围、系统或设备、验证方法、可接受标准、实施步骤等o4，按照验证方案实施；o5，收集验证数据出具验证报告，包括验证结果、验证评价和建议，再验证周期等。2/3/202364资料仅供参考,不当之处，请联系改正。结束语2/3/202365