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1、心血管药物的功能心血管药物的临床分类心血管药物第一节第一节强心药（强心药（CardiotonicAgents）强心苷类强心苷类强心苷类强心苷类-受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂（PDEIPDEI）钙敏化药钙敏化药钙敏化药钙敏化药心肌功能受损心肌功能受损心脏血液排出量减少心脏血液排出量减少慢性心力衰竭慢性心力衰竭分类（正性肌力药）：分类（正性肌力药）：第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药产生原因产生原因缺血和缺氧缺血和缺氧结构类型结构类型抗心绞痛药结构类型抗心绞痛药结构类型（亚）硝酸酯类（亚）硝酸酯类钙拮抗剂钙拮抗剂受体阻滞剂
2、受体阻滞剂一、（亚）硝酸酯类（一、（亚）硝酸酯类（NO供体药物）供体药物）高温或撞击时有一定的爆炸危险性高温或撞击时有一定的爆炸危险性作用机理及特点作用机理及特点作用机理起效快，持续时间短；（亚）硝酸酯类药物能与平滑肌细胞和血管内皮细胞上的硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的-SH还原成-NO和-SNO，前者是一种扩血管物 质，能扩张血管，减少回心血量，缩小心容积，减少心脏工作量，从而减少心脏氧消耗量；硝酸酯类药物易产生耐受性。1，4-二巯基-2，3-丁二醇1.二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）2.芳烷基胺类3.苯并硫氮卓类4.二苯哌嗪类5.其他二、钙拮抗剂（二、钙拮抗剂（Ca
3、lcium antagonists）1.二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHP，Dihydropyridines）构构 效效 关关 系系1，4-二氢吡啶环为必需母核；二氢吡啶环为必需母核；2，6-位常为低级烷烃取代，位常为低级烷烃取代，3，5-位必须位必须是酯基；是酯基；C4为一手性碳原子，有立体选择性。为一手性碳原子，有立体选择性。苯环上邻间位取代基的存在是重要的，它苯环上邻间位取代基的存在是重要的，它可以因位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环可以因位阻效应使苯环处于同二氢吡啶环呈垂直的构象（钙拮抗作用必需）。呈垂直的构象（钙拮抗作用必需）。2.芳烷基胺类芳烷基胺类结结 构构 特特 点点 体 内 代 谢3
4、.苯并硫氮苯并硫氮 类类4.二苯哌嗪类二苯哌嗪类5.其他其他硝苯地平的合成硝苯地平的合成三、三、-受体阻断剂（受体阻断剂（-Antagonists）肾上腺素能受体肾上腺素能受体:-受体、受体、-受体受体 -受体：受体：1 1、2 2受体受体 -受体：受体：1 1、2 2和和3 3受体，受体，1 1受体主要分布受体主要分布在心脏，在心脏，2 2-受体主要分布在支气管和血管平滑肌，受体主要分布在支气管和血管平滑肌，3 3-受体主要分布在脂肪组织。受体主要分布在脂肪组织。-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，而
5、增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。松弛支气管平滑肌。-受体拮抗剂受体拮抗剂:可竞争性的与可竞争性的与-肾上腺肾上腺素能受体结合，从而阻断肾上腺素能素能受体结合，从而阻断肾上腺素能神经递质或神经递质或-激动剂的效应（对心脏激动剂的效应（对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等）滑肌的舒张作用等）可使心率减弱，心输出量减少，心肌可使心率减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，还能延缓心房和房室结耗氧量下降，还能延缓心房和房室结的传导。的传导。临床上主要用于治疗心律失常，缓解临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是
6、一类应用心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广的心血管疾病治疗药。较广的心血管疾病治疗药。1.-受体阻断剂的发现受体阻断剂的发现-受体拮抗剂区分为三种类型：受体拮抗剂区分为三种类型：非选择性非选择性-受体拮抗剂：对受体拮抗剂：对11、2-2-受体无选择性，受体无选择性，在同一剂量时，对在同一剂量时，对11和和2-2-受体产生类似幅度的拮抗作用，受体产生类似幅度的拮抗作用，故又称故又称-受体拮抗剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断受体拮抗剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断2-2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。1-1-受体拮抗剂：对心脏的受体拮抗剂：对心脏
7、的1-1-受体具高选择性，对外受体具高选择性，对外周受体拮抗作用较弱。周受体拮抗作用较弱。混合型混合型/-受体拮抗剂：对受体拮抗剂：对、-受体的拮抗作用选受体的拮抗作用选择性不强，但对择性不强，但对-受体的拮抗作用强于对受体的拮抗作用强于对-受体的拮受体的拮抗作用，临床主要用于高血压的治疗。抗作用，临床主要用于高血压的治疗。名称RR普萘洛尔普萘洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔纳多洛尔纳多洛尔美托洛尔美托洛尔阿替洛尔阿替洛尔比索洛尔比索洛尔醋丁洛尔醋丁洛尔艾司洛尔艾司洛尔倍他洛尔倍他洛尔无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性无拟交感活性无拟交感活性和选择性和选择性无
8、拟交感活性，无拟交感活性，具选择性具选择性无拟交感活性，无拟交感活性，具选择性具选择性无拟交感活性，无拟交感活性，具选择性具选择性具拟交感活性具拟交感活性和选择性和选择性具拟交感活性具拟交感活性和选择性和选择性无拟交感活性，无拟交感活性，具选择性具选择性利用软药设计的原理利用软药设计的原理选择性的选择性的1-受体阻断剂受体阻断剂兼有兼有、受体阻断作用的药受体阻断作用的药物物-阻断作用为主阻断作用为主受体阻断为主受体阻断为主作用弱作用弱v长效作用的药物长效作用的药物吲哚洛尔 波吲洛尔 利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理 阿罗洛尔（阿罗洛尔（ArotinololArotinolol）混合型混
9、合型/-受体拮抗剂，对受体拮抗剂，对/-受体拮抗作用比约为受体拮抗作用比约为1818。可在降低血压的同时抑制。可在降低血压的同时抑制-受体的兴奋，降低交感神受体的兴奋，降低交感神经的张力。临床用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治经的张力。临床用于高血压、心绞痛和室上性心动过速的治疗。疗。2.2.构效关系构效关系1).1).基本结构要求基本结构要求:与与-受体激动剂受体激动剂IsoprenalinIsoprenalin相似，因二者作用于同一受体相似，因二者作用于同一受体 。2).2).芳环部分芳环部分:苯、萘、芳杂环和稠环等。芳苯、萘、芳杂环和稠环等。芳环的种类和环上取代基的位置对环的种类和环
10、上取代基的位置对-受体拮抗作受体拮抗作用的选择性存在一定关系。用的选择性存在一定关系。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，对似于萘的邻位取代苯基化合物，对12-12-受体受体的选择性较低，为非选择性的选择性较低，为非选择性-受体拮抗剂。受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对苯环对位取代的化合物，通常对1-1-受体具有受体具有较好的选择性。较好的选择性。芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝
11、脏代谢，水溶性较高时，主要经断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经肾代谢排泄。在临床应用时，可根据患者的耐肾代谢排泄。在临床应用时，可根据患者的耐受性，选择适当的药物。受性，选择适当的药物。药物药物油水分配系数油水分配系数主要消除途径主要消除途径Propranolol20.4肝肝Metoprolol0.98肝肝Pindolol0.82肝肝+肾肾Atemolol0.008肾肾Nadolol0.006肾肾部分部分-受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径受体拮抗剂的脂溶性与主要消除途径3).-3).-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与位与-激动剂的结合部位相同，它们
12、的立体激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致。选择性是一致。在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的碳原子为碳原子为R-R-构型，具较强的构型，具较强的-受体阻断作用，其对映受体阻断作用，其对映体体S S-构型的活性则大为下降，直至消失。构型的活性则大为下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺类中，其在芳氧基丙醇胺类中，其S S-构型在立体结构上构型在立体结构上与苯乙醇胺类的与苯乙醇胺类的R R-构型相当，所以，具构型相当，所以，具S S-构型构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋如左旋S S-构型的构型的Propranolo
13、lPropranolol，抗，抗IsoprenalinIsoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体引起的心动过速的强度为其右旋体R R-构型的构型的100100倍以上。倍以上。4).4).侧链氨基上取代基对侧链氨基上取代基对阻断活性的影响阻断活性的影响大体上与大体上与-激动剂相似，常为仲胺结构，激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或基碳原子数太少或N N,N N-双取代，常使活性双取代，常使活性下降。下降。3.3.普萘洛尔的合成普萘洛尔的合成第三节第三节 抗心律失常药抗心律失常药一、离子通道阻断剂一、离子通道阻
14、断剂1.1.钠离子通道阻断剂钠离子通道阻断剂1).IA类钠离子通道阻断类钠离子通道阻断剂剂体内代谢体内代谢2).IB类钠离子通道阻断剂类钠离子通道阻断剂3).IC类钠离子通道阻断剂类钠离子通道阻断剂氟卡尼的合成氟卡尼的合成2.2.钾离子通道阻断剂钾离子通道阻断剂SnythesisofAmiodarone第四节第四节 抗高血压药抗高血压药高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位高血压的形成机理及抗高血压药物的作用部位（一一）影响）影响RAS系统的药物系统的药物1.血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂）抑制剂分类分类含巯基含巯基含羧基含羧基含磷酸基或膦酸酯基含磷酸基或膦酸酯基ACEI
15、ACEI的作用机制：的作用机制：1 1）抑制）抑制ACEACE，使血管紧张素，使血管紧张素生成减少；生成减少；2 2）减少醛固酮的合成；）减少醛固酮的合成；3 3）减少缓激肽的降解。）减少缓激肽的降解。缺点：缺点：咳嗽、血管神经性水肿咳嗽、血管神经性水肿SynthesisofCaptopril2.血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂二苯四咪唑类二苯四咪唑类非二苯四咪唑非二苯四咪唑类类非杂环类非杂环类Synthesis of Synthesis of LosartanLosartan（二二）作用于离子通道的药物）作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂钙拮抗剂2.钾通道开放剂钾通道开放剂(三三)、其
16、他、其他 1.1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物 去甲去甲囊泡囊泡结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C C原子，原子，C C1515、C C2020-H-H，C C1717-OCH-OCH3 3，C C1616、C C1818-取代基和取代基和C C3 3-H H不稳定性：不稳定性：1 1）在光、热的影响下，）在光、热的影响下，C C3 3-H-H易发生差向异构化易发生差向异构化成成3-3-异利舍平；异利舍平；2 2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；3）在光与氧存在下易氧化成）
17、在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍二去氢利舍平平氧化氧化成成3，4，5，6-四去氢利舍平四去氢利舍平黄色和黄色和褐色聚合物褐色聚合物2.2.作用于毛细小动脉的药物作用于毛细小动脉的药物3.中枢中枢2受体激动剂受体激动剂肾上腺素能肾上腺素能1受体阻断剂受体阻断剂第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药(降血脂药降血脂药)定义：定义：血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。血症。胆固醇（胆固醇（230mg/ml）、甘油三酯）、甘油三酯（140mg/ml）脂蛋白：脂蛋白：CM、VLDL、IDL、LDL和和HDL抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药:调血脂
18、药、抗氧化药、多调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、动脉内皮保护剂。烯脂肪酸、动脉内皮保护剂。调血脂药调血脂药:1).1).影响脂蛋白产生，降低甘油三酯影响脂蛋白产生，降低甘油三酯2).2).影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例3).3).影响体内胆固醇的生物合成影响体内胆固醇的生物合成4).4).影响循环中脂蛋白的转移影响循环中脂蛋白的转移一、苯氧乙酸类及其类似物一、苯氧乙酸类及其类似物a.在芳香环对位引入第二个苯环在芳香环对位引入第二个苯环b.改变苯环的取代基或增长碳链改变苯环的取代基或增长碳链c.-碳原子上引入芳基、芳氧基碳原子上引入芳基、芳氧基d.硫代硫代构
19、效关系构效关系结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基团；芳基部分保持脂溶性，并与性必需基团；芳基部分保持脂溶性，并与蛋白质的某些部分互补。蛋白质的某些部分互补。对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或减慢苯环的氧化；防止或减慢苯环的氧化；-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用增强；氧基作用增强；苯氧基中的苯氧基中的O原子被原子被S原子取代，活性增原子取代，活性增强。强。Synthesis of Synthesis of ClofibrateClofibrate二、烟酸类二
20、、烟酸类烟酸烟酸-肌醇的拼合肌醇的拼合目的：避免烟目的：避免烟酸颜面潮红、酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作激胃肠等副作用，增强降血用，增强降血脂活性，延长脂活性，延长作用时间。作用时间。三、羟甲戊二酰三、羟甲戊二酰CoA还原酶抑制剂（还原酶抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂）药物首次上市剂量/（mg/天）洛伐他汀1987年2080辛伐他汀1988年2080普伐他汀1989年2040氟伐他汀1994年2080阿托伐他汀1997年1080西立伐他汀1996年上市，2001年撤销0.20.8瑞舒伐他汀2003年1080匹伐他汀2003年121.3-1.3-羟基已内酯或开环
21、的羟基酸是活性必需羟基已内酯或开环的羟基酸是活性必需的，羟基有立体选择性。的，羟基有立体选择性。2.2.疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺式失活，反式保留活性。式失活，反式保留活性。3.13.1位酯基、位酯基、3 3位烷基处于萘环平面下方，位烷基处于萘环平面下方，7,87,8位取代基处于平面上方。位取代基处于平面上方。4.4.羟基已内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，羟基已内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，乙烯基保留活性。乙烯基保留活性。Synthesis of Synthesis of AtorvastatinAtorvastatin Calcium Calcium心血管药物的功能心血管药物的功能改进心脏功能调节心脏血液的总输出量改变循环系统各部分的血液分配返回心血管药物的临床分类心血管药物的临床分类强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药降血脂药返回NO供体药物的作用机制供体药物的作用机制返回