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1、乳腺癌脑转移放疗及放化疗综合治疗乳腺癌脑转移放疗及放化疗综合治疗方案的选择方案的选择复旦大学肿瘤医院放疗科复旦大学肿瘤医院放疗科陈佳艺陈佳艺实体瘤脑转移概况实体瘤脑转移概况发生于所有成年人恶性肿瘤的发生于所有成年人恶性肿瘤的10-30%发生率因原发肿瘤不同而不同发生率因原发肿瘤不同而不同未治疗的多发脑转移自然病程仅未治疗的多发脑转移自然病程仅1月，全脑照射后月，全脑照射后的中位生存为的中位生存为4-6月月乳腺癌脑转移全脑照射后的中位生存时间达乳腺癌脑转移全脑照射后的中位生存时间达8月月实体瘤脑转移治疗现状实体瘤脑转移治疗现状351份问卷，份问卷，241所社区和教学医院，所社区和教学医院，160
2、所回答所回答116/160（75%）“从无考虑脑从无考虑脑M手术治疗手术治疗”27%初治患者考虑联合全脑初治患者考虑联合全脑+SRS，其中，其中70%表示表示根据病情决定是否联合根据病情决定是否联合SRS81%的单位并不把脑的单位并不把脑M病灶作为限定病灶作为限定SRS指征的绝指征的绝对参数对参数Jpn J Clin Oncol 2009;39(1)2226实体瘤脑转移的治疗选择实体瘤脑转移的治疗选择u 手术治疗手术治疗u 放射治疗放射治疗全颅放疗全颅放疗伽马刀照射伽马刀照射三维适形放疗三维适形放疗u 化学治疗化学治疗（替莫唑胺之前）缺乏有效药物（替莫唑胺之前）缺乏有效药物影响脑转移患者生存的
3、主要因素影响脑转移患者生存的主要因素recursive partitioning analysis（RPA-年龄，年龄，KPS和原发肿瘤控制情况）和原发肿瘤控制情况）性别性别脑转移灶数目和部位（幕上脑转移灶数目和部位（幕上/幕下）幕下）颅外转移的及其控制程度颅外转移的及其控制程度放疗剂量放疗剂量化疗有无化疗有无诊断乳腺癌至出现脑转移的诊断乳腺癌至出现脑转移的无病间期无病间期影响原发肿瘤的预后指标影响原发肿瘤的预后指标RPA评分评分I：KPS70、年龄、年龄65岁、原发肿瘤已控制且无颅外岁、原发肿瘤已控制且无颅外 肿瘤播散肿瘤播散II：介于两者之间：介于两者之间III：KPS 702056101
4、40.0000年龄年龄 39Gy284321100.0046 单发单发M患者患者总总剂剂量量 50Gy112798 50Gy107050210.0092化疗化疗 有有28431811 无无3318370.018861例脑转移患者的单因素预后分析例脑转移患者的单因素预后分析实体瘤脑转移的治疗目的实体瘤脑转移的治疗目的u放射治疗：放射治疗：减轻颅高压症状，改善生活质量减轻颅高压症状，改善生活质量缩小肿瘤，可能有限地延长生存期缩小肿瘤，可能有限地延长生存期u 联合替莫唑胺或其他化疗联合替莫唑胺或其他化疗-延续局部疗效延续局部疗效和全身治疗：和全身治疗：原发性神经系统肿瘤：原发性神经系统肿瘤：GBM等
5、等继发性颅内肿瘤：转移性恶性黑色素瘤等继发性颅内肿瘤：转移性恶性黑色素瘤等不同剂量分割方案比较不同剂量分割方案比较4Gy5次次 =EQD2 23.3Gy3Gy10次次=EQD2 32.5Gy2Gy20次次=EQD2 40GyRades et al.Cancer,2007,Volume 11,No.11预后因素分析预后因素分析单因素：单因素：KPS 70(P .001),单个转移灶单个转移灶(P 5.023),无颅外转移存在无颅外转移存在(P .001),和低和低 RPA 评分评分(P .001)多因素：多因素：KPS(RR of 4.00;P .001)，颅外转移存，颅外转移存在在(RR of
6、 1.54;P=.024)分割剂量的意义分割剂量的意义没有明显证实剂量增加对生存率的意义没有明显证实剂量增加对生存率的意义全脑放疗的时间剂量效应应根据病灶部位，数目，全脑放疗的时间剂量效应应根据病灶部位，数目，总体预后来确定总体预后来确定全脑放疗后复发的患者可以考虑谨慎地再程放疗全脑放疗后复发的患者可以考虑谨慎地再程放疗在预后良好的患者，如在预后良好的患者，如RPAI级，全颅照射配合立体级，全颅照射配合立体定向放疗或适形放疗是更合理的选择定向放疗或适形放疗是更合理的选择放疗联合替莫唑胺治疗颅内肿瘤放疗联合替莫唑胺治疗颅内肿瘤u TMZ 新型烷化剂细胞毒药物新型烷化剂细胞毒药物 具有良好的透过血
7、脑屏障的能力具有良好的透过血脑屏障的能力 具有放疗增敏作用具有放疗增敏作用（同期及序贯）（同期及序贯）血液学和非血液学毒性均较为轻微血液学和非血液学毒性均较为轻微 替莫唑胺联合放疗治疗实体瘤脑转移替莫唑胺联合放疗治疗实体瘤脑转移u II期临床试验期临床试验u 适应症适应症肺癌（肺癌（NSCLC,SCLC）乳腺癌乳腺癌恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 等等u 方案方案同期：全脑放疗同期：全脑放疗30-40Gy+TMZ 75 mg/m2/d序贯：序贯：150-200 mg/m2/d,d1-5,Q28d3替莫唑胺联合全脑放疗的临床替莫唑胺联合全脑放疗的临床II期研究期研究入组条件：二维可测量颅内转移灶入组条
8、件：二维可测量颅内转移灶同期放化疗：全脑放疗同期放化疗：全脑放疗30Gy/10F+TMZ 75 mg/m2/d后续治疗：后续治疗：30Gy/10F+TMZ 75 mg/m2/d，21天天/28天，连续至天，连续至12周期周期入组患者：入组患者：27例（乳腺癌例（乳腺癌+NSCLC）Cancer.2008 Nov 1;113(9):2524-31 结果结果CR 2例（例（7.4%）PR 11例（例（40.7%）中位生存中位生存8.8 个月个月中位无进展生存时间中位无进展生存时间6月月3度毒性反应出现仅度毒性反应出现仅2例例替莫唑胺联合放疗治疗实体瘤脑转移替莫唑胺联合放疗治疗实体瘤脑转移u 疗效疗
9、效RR高高明显改善生活质量明显改善生活质量可能延长生存可能延长生存u 毒性毒性胃肠道反应胃肠道反应血液学毒性轻微血液学毒性轻微u 实体瘤脑转移实体瘤脑转移卡培他滨卡培他滨楷莱楷莱沙利度胺沙利度胺u 研究结点研究结点安全性安全性有效率有效率生活质量生活质量替莫唑胺联合其他药物替莫唑胺联合其他药物+/-放疗治疗放疗治疗病病 例例 分分 享享病病 例例 一一基本资料基本资料:女性，女性，50岁岁原发肿瘤及治疗原发肿瘤及治疗:p2007.12.25 左乳癌改良根治术左乳癌改良根治术 术后病理术后病理:IDC 部分髓样癌，部分髓样癌，ALN 6/26+，ER-,PR+/-,Neu+p2008.01 DC
10、E 6 p2008.06左胸壁左胸壁+左锁上左锁上RT 50Gy病病 例例 一一本次病程及治疗本次病程及治疗:p2008.08出现头痛，出现头痛，CT及及MRI：左基底节和左：左基底节和左枕叶占位伴水肿枕叶占位伴水肿p2008.09.01-10.06 RT 40Gy/20Fx TMZ 75mg/m2 qdp2008.10.20 TMZ 150 mg/m25d/28d病病 例例 一一结果：结果：p症状改善症状改善:放疗中头痛缓解，四肢肌力放疗中头痛缓解，四肢肌力5级，开始级，开始2周后撤去周后撤去甘露醇及地塞米松甘露醇及地塞米松p影像学变化影像学变化:治疗结束时治疗结束时MRI：左基底节占位退缩
11、，左：左基底节占位退缩，左枕叶肿瘤缩小枕叶肿瘤缩小 后续后续TMZ化疗化疗1程后程后MRI：左基底节及左枕：左基底节及左枕叶转移肿瘤基本退缩叶转移肿瘤基本退缩病病 例例 一一p治疗毒性治疗毒性:治疗中无神经系统症状，无血液学毒性治疗中无神经系统症状，无血液学毒性治疗后治疗后3周中性粒细胞下降周中性粒细胞下降 G1放疗前放疗前放疗结束时放疗结束时放疗结束后放疗结束后1月月放疗前放疗前放疗结束时放疗结束时放疗结束后放疗结束后1月月n放疗结束后放疗结束后3个月，个月，ECOG 0，无神经系统症状，无神经系统症状，无其他部位转移灶出现无其他部位转移灶出现nTMZ辅助化疗中辅助化疗中病病 例例 二二基本
12、资料：女性，基本资料：女性，46岁岁原发肿瘤及治疗原发肿瘤及治疗:p2005.12 右乳改良根治术右乳改良根治术 术后病理术后病理:IDC,II级级,脉管脉管+，ALN 1/15+,ER+,PR+pCEF 6 p2006.05.08-06.08 右锁上及内乳区右锁上及内乳区RT 50Gyp同期同期 TAM 10 mg Bid6m，枢瑞，枢瑞10 mg qd12m病病 例例 二二复发及转移的治疗复发及转移的治疗:p 2008.01 右胸壁右胸壁R，多个胸椎、腰椎，多个胸椎、腰椎M 唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗 2月，月，NVB 治疗治疗2程后右胸壁结节消退，骨程后右胸壁结节消退，骨M进展进展p 20
13、08.08 腰椎姑息放疗腰椎姑息放疗 30 Gy病病 例例 二二本次病程及治疗本次病程及治疗:p 2008.09头痛伴恶心、呕吐，左眼复视、内头痛伴恶心、呕吐，左眼复视、内 收障碍收障碍 MRI：左脑、小脑、脑干多发脑转移性病变：左脑、小脑、脑干多发脑转移性病变p 2008.10.1511.13 RT 40Gy/20Fx TMZ 75mg/m2 qd病病 例例 二二结果：结果：p症状改善症状改善:治疗开始治疗开始1周后头痛缓解，无恶性呕吐，第周后头痛缓解，无恶性呕吐，第4周复视好转，撤去甘周复视好转，撤去甘露醇及地塞米松露醇及地塞米松p影像学变化影像学变化:同期放化疗结束时同期放化疗结束时MR
14、I：左脑、小脑及脑干多发转移灶较前缩小：左脑、小脑及脑干多发转移灶较前缩小p治疗毒性治疗毒性:治疗前及治疗中治疗前及治疗中 G2中心粒细胞下降中心粒细胞下降 既往化疗既往化疗治疗前治疗前放疗结束时放疗结束时治疗前治疗前放疗结束时放疗结束时放疗结束时放疗结束时治疗前治疗前治疗前治疗前放疗结束时放疗结束时病例三病例三患者女性，患者女性，61岁岁02年左乳癌改良根治术，术后病理左乳年左乳癌改良根治术，术后病理左乳IDC，II级，级，脉管癌栓，脉管癌栓，ALN16/25，ER-,PR-,NEU+术后术后FEC化疗化疗6次，左胸壁，锁骨上，内乳放疗次，左胸壁，锁骨上，内乳放疗04年左胸壁复发，行再次放疗
15、，年左胸壁复发，行再次放疗，NVB+希罗达化疗希罗达化疗09-3共济失调，脑共济失调，脑MRI示小脑示小脑M治疗方案治疗方案全颅照射全颅照射TD30Gy/10F放疗后口服希罗达放疗后口服希罗达1500mg bid，14天天/21天天放疗后放疗后2周起共济失调明显缓解周起共济失调明显缓解治疗前脑治疗前脑MRI治疗后脑治疗后脑MRI放疗后3月放疗后6月病病 例四例四基本资料：男性，57岁原发肿瘤及治疗:p2003.10 直肠癌根治术 术后病理:中分化溃疡型管状腺癌，侵及深肌层，肠周淋巴结 3/15+p术后辅助治疗化疗：5-Fu+L-OHP 6放疗：盆腔放疗病病 例例 四四本次病程及治疗本次病程及治
16、疗:p 2008.12头痛、眩晕伴恶心，双下肢肌力头痛、眩晕伴恶心，双下肢肌力2级级p辅助检查辅助检查 MRI：右侧小脑占位性病变：右侧小脑占位性病变 胸部胸部CT：两肺散在小结节：两肺散在小结节p2008.12.152009.01.19 WBRT 40Gy/20Fx 瘤床加量瘤床加量 10Gy/5Fx 同期同期TMZ 75mg/m2 qd病病 例例 四四结果：结果：p症状改善症状改善:p治疗开始后治疗开始后1周头痛眩晕缓解，撤去甘露醇及地塞米松周头痛眩晕缓解，撤去甘露醇及地塞米松p同期放化疗结束时，双下肢肌力同期放化疗结束时，双下肢肌力4+级级p结束后一月，四肢肌力正常，无神经系统症状结束后
17、一月，四肢肌力正常，无神经系统症状p影像学变化影像学变化:同期放化疗结束后同期放化疗结束后4周复查周复查MRI：右小脑转移灶缩小：右小脑转移灶缩小p治疗毒性治疗毒性:p消化道症状：恶心，轻微呕吐，治疗结束后即消失消化道症状：恶心，轻微呕吐，治疗结束后即消失p血液学毒性：血液学毒性：G0 治治 疗疗 前前RT+TMZ 4周后周后治治 疗疗 前前RT+TMZ 4周后周后治治 疗疗 前前治治疗疗4周周后后小结小结 放疗联合替莫唑胺在乳腺放疗联合替莫唑胺在乳腺癌及其他实体瘤脑转移的癌及其他实体瘤脑转移的治疗治疗有效有效安全安全 需要继续探讨的问题需要继续探讨的问题最佳时机最佳时机/剂量剂量在单纯颅内转移和合并颅在单纯颅内转移和合并颅外转移患者中分别的地位外转移患者中分别的地位和小分子和小分子TKI(lapatinib)联联合治疗合治疗Her-2阳性患者脑阳性患者脑M的前景的前景