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1、微丸制备技术微丸制备技术PELLET PREPARATION TECHNIQUE一、概述一、概述1 1、微丸的定义、微丸的定义、微丸的定义、微丸的定义直径在直径在直径在直径在0.51.5mm0.51.5mm范围内的球形或类球形制剂范围内的球形或类球形制剂范围内的球形或类球形制剂范围内的球形或类球形制剂2 2、种类、种类、种类、种类速释微丸速释微丸速释微丸速释微丸：30min30min内释药大于内释药大于内释药大于内释药大于7070骨架型缓释微丸骨架型缓释微丸骨架型缓释微丸骨架型缓释微丸：药物难溶性基质，通过磨蚀、：药物难溶性基质，通过磨蚀、：药物难溶性基质，通过磨蚀、：药物难溶性基质，通过磨蚀
2、、融蚀、分散溶出，融蚀、分散溶出，融蚀、分散溶出，融蚀、分散溶出，HiguchiHiguchi方程方程方程方程肠溶衣型微丸肠溶衣型微丸肠溶衣型微丸肠溶衣型微丸：适合对胃有刺激或胃中不稳定者：适合对胃有刺激或胃中不稳定者：适合对胃有刺激或胃中不稳定者：适合对胃有刺激或胃中不稳定者不溶衣型微丸不溶衣型微丸不溶衣型微丸不溶衣型微丸：水不溶性高分子薄膜衣致孔剂，：水不溶性高分子薄膜衣致孔剂，：水不溶性高分子薄膜衣致孔剂，：水不溶性高分子薄膜衣致孔剂，零级释药，后期一级释药零级释药，后期一级释药零级释药，后期一级释药零级释药，后期一级释药树脂型微丸树脂型微丸：利用药物交换到树脂上：利用药物交换到树脂上,
3、经聚合经聚合物包衣成微丸物包衣成微丸口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓释作用来而发挥其缓释作用释放度受树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度、释放度受树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度、介质离子强度、介质离子强度、pH值的影响值的影响脉冲释药微丸脉冲释药微丸：时控爆裂系统（：时控爆裂系统（TES），以），以定时控制方式在胃肠道特定部位（胃、结定时控制方式在胃肠道特定部位（胃、结肠）释药，符合人体昼夜节律变化肠）释药，符合人体昼夜节律变化从内到外分为四层：丸芯药物层膨胀层从内到外分为四层：丸芯药物层膨胀层水不溶性聚合物（水不溶性聚合物（EC）外层衣膜）外
4、层衣膜水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触,当当当当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时,衣膜便开始破裂衣膜便开始破裂衣膜便开始破裂衣膜便开始破裂,从而触发药物释放从而触发药物释放从而触发药物释放从而触发药物释放外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于
5、药物的溶外层衣膜厚度控制时滞，释药速度取决于药物的溶解性，而不依赖于外界的解性，而不依赖于外界的解性，而不依赖于外界的解性，而不依赖于外界的pHpH值值值值3、优点、优点（1）外形美观，流动性好，易于装胶囊，重）外形美观，流动性好，易于装胶囊，重量差异小，易于复方量差异小，易于复方（2）含药量大）含药量大（3）易制成缓控制剂（骨架或包衣）易制成缓控制剂（骨架或包衣）（4）释药稳定、均匀（较固定的释药面积），）释药稳定、均匀（较固定的释药面积），生利度高生利度高（5）局部刺激小）局部刺激小（6）制备机械化程度高）制备机械化程度高4、应用、应用直接应用或灌胶囊直接应用或灌胶囊作为功能粒子用于制作片
6、剂（时控片、口腔速作为功能粒子用于制作片剂（时控片、口腔速崩片等）崩片等）5、制备工艺、制备工艺 制丸技术制丸技术制丸技术制丸技术旋转式旋转式旋转式旋转式 压缩式压缩式压缩式压缩式 层积式层积式层积式层积式 球形化球形化球形化球形化 球形化球形化球形化球形化 加压式加压式加压式加压式 挤压式挤压式挤压式挤压式 粉末层积粉末层积粉末层积粉末层积 溶液溶液溶液溶液/喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥 喷雾冷冻喷雾冷冻喷雾冷冻喷雾冷冻 混悬液层积混悬液层积混悬液层积混悬液层积二、微丸形成机理二、微丸形成机理1、结合力、结合力（1）固体粒子间的相互作用力：近距离时发）固体粒子间的相互作用力：近距离时发挥
7、作用挥作用范德华力：范德华力：0.1m范围内发挥作用范围内发挥作用价键力：价键力：1nm内发挥作用内发挥作用静电力：带相反电荷粒子间静电力：带相反电荷粒子间磁力：可能存在，且十分强磁力：可能存在，且十分强（2）液体毛细管力和表面张力（湿法制丸中所）液体毛细管力和表面张力（湿法制丸中所用润湿剂）用润湿剂）钟摆状态钟摆状态 索带状态索带状态 毛细管状态毛细管状态 液滴状态液滴状态（3）固体桥中的粘附力和内聚力：高浓度粘）固体桥中的粘附力和内聚力：高浓度粘合剂粘附到固体粒子表面，在粒子间产生合剂粘附到固体粒子表面，在粒子间产生较强的固体桥，形成较硬的粒子聚合体较强的固体桥，形成较硬的粒子聚合体（4）
8、机械连锁：可能出现在纤维状、片状及）机械连锁：可能出现在纤维状、片状及大粒子的搅拌、压缩过程中，对微丸强度大粒子的搅拌、压缩过程中，对微丸强度仅有很少的作用仅有很少的作用2、微丸的成核及生长、微丸的成核及生长形成基本机理：形成基本机理：成核成核：液桥作用形成液滴状，物质总量增加，：液桥作用形成液滴状，物质总量增加，成核数量增加成核数量增加聚结聚结：液滴状丸核的结合，发生在表面稍带：液滴状丸核的结合，发生在表面稍带水分的核间，核数减少，物质总量不变水分的核间，核数减少，物质总量不变层结层结：再加入原粉（直径小于核），使核成：再加入原粉（直径小于核），使核成长，核数不变，物质总量增加长，核数不变，
9、物质总量增加磨蚀转移磨蚀转移：相互碰撞中，物质从一个丸芯剥：相互碰撞中，物质从一个丸芯剥落并粘附到另一丸芯表面，丸数不变，大落并粘附到另一丸芯表面，丸数不变，大小变化，随时间增加，此过程减少小变化，随时间增加，此过程减少三种使丸芯变小的作用：磨损作用、破碎作三种使丸芯变小的作用：磨损作用、破碎作用、粉碎作用用、粉碎作用脱落的细粉、碎片，主要通过层结作用重新脱落的细粉、碎片，主要通过层结作用重新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新粘合到破碎的核上，也可自身聚集形成新的丸核，完成核的成长过程，但也不尽然，的丸核，完成核的成长过程，但也不尽然，所以需防止这三种作用力的增加所以需防止这三种作用力的增加
10、微丸必须具备足够的机械强度以维持外形，微丸必须具备足够的机械强度以维持外形，否则极易松散，而机械强度过大则溶出减否则极易松散，而机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低慢、溶出度降低、生物利用度降低要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，包括粘合剂的种类、浓度、包衣料的要，包括粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等性质、辅料的配比等等 三、制丸工艺三、制丸工艺1、旋转式制丸（、旋转式制丸（agitation procedure）主要形成机理：成核、聚结、层结主要形成机理：成核、聚结、层结原粉粒子在粘合剂参与下，随机碰撞形成较原粉粒子在
11、粘合剂参与下，随机碰撞形成较大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒大粒子（成核），在相互碰撞中，一些粒子被撞碎并层结在另一些粒子表面，同时子被撞碎并层结在另一些粒子表面，同时丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互丸核以一定速度随容器旋转及丸核间相互摩擦，丸核表面棱角逐个消除而形成球状摩擦，丸核表面棱角逐个消除而形成球状丸芯丸芯速度快，细粉多，速度慢，微丸成长速度慢，速度快，细粉多，速度慢，微丸成长速度慢，所以旋转速度要合适所以旋转速度要合适丸核形成具有随机性，大小分布较宽，形状丸核形成具有随机性，大小分布较宽，形状不易规则不易规则主要设备是旋转金属容器，常用包衣锅主要设备是旋转金属容器，常用包衣锅
12、 2、层积式制丸（、层积式制丸（layering procedure）药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积药物以溶液、混悬液或干燥粉末的形式沉积在预制成形的丸核表面的过程在预制成形的丸核表面的过程（1）液体沉积（）液体沉积（liquid layering）药物溶解或混悬于溶剂中，喷雾于丸核表面，药物溶解或混悬于溶剂中，喷雾于丸核表面，挥去溶剂，形成沉积层，通过毛细管力、挥去溶剂，形成沉积层，通过毛细管力、表面张力最初结合，后由于溶剂挥去，形表面张力最初结合，后由于溶剂挥去，形成固体桥，重复喷雾干燥过程，丸核不断成固体桥，重复喷雾干燥过程，丸核不断长大长大控制喷雾速度、雾滴大小、干燥速度及液体
13、控制喷雾速度、雾滴大小、干燥速度及液体浓度，即可制得预期大小的微丸浓度，即可制得预期大小的微丸溶液型所需粘合剂浓度较低，混悬型所需粘溶液型所需粘合剂浓度较低，混悬型所需粘合剂浓度较高合剂浓度较高操作简便、工艺稳定，质量较好操作简便、工艺稳定，质量较好（2）粉末沉积（）粉末沉积（powder layering）先喷粘合剂溶液于丸核上，再加药物或赋形先喷粘合剂溶液于丸核上，再加药物或赋形剂粉末，靠液体毛细管力粘附粉末粒子，剂粉末，靠液体毛细管力粘附粉末粒子，形成细粉层。随着粘合剂的喷入，更多的形成细粉层。随着粘合剂的喷入，更多的粉末粘附到丸核上，直至制得适宜大小的粉末粘附到丸核上，直至制得适宜大小
14、的微丸。在同时进行的干燥过程中，随着部微丸。在同时进行的干燥过程中，随着部分溶剂的蒸发，粘合剂和其他溶解成分析分溶剂的蒸发，粘合剂和其他溶解成分析出，液体桥部分被固体桥取代出，液体桥部分被固体桥取代注意：假核的形成注意：假核的形成操作关键：操作关键：(1)协调供粉速率和粘合剂喷液速协调供粉速率和粘合剂喷液速率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量；率，避免过湿和供粉过快影响微丸质量；(2)药物微粉化应小于药物微粉化应小于10m，以利于微丸的表，以利于微丸的表面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。若面光洁度、含药层致密性和较低脆碎度。若流动性差则可加入适量助流剂；流动性差则可加入适量助流剂；(3)控制物
15、料批量、转盘转速和流化风量，使控制物料批量、转盘转速和流化风量，使微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性微丸呈螺旋运动状态，保证上药的均匀性 设备：流化床设备：流化床3、压缩式制丸（、压缩式制丸（compaction procedure）用机械力将药物及赋形剂压制成一定大小的用机械力将药物及赋形剂压制成一定大小的微丸微丸（1）加压式制丸（）加压式制丸（compression）可压性好的粉末干粘合剂，或湿法制粒后可压性好的粉末干粘合剂，或湿法制粒后干燥，高压下，粉末或颗粒被紧密挤压在干燥，高压下，粉末或颗粒被紧密挤压在一起成形，与普通压片工艺相似，仅模具一起成形，与普通压片工艺相似，仅模具形状、大
16、小的差异形状、大小的差异（2）挤压式制丸（）挤压式制丸（extrusion）干粉粘合剂干粉粘合剂 湿颗粒湿颗粒 挤压机械挤压机械挤压机械挤压机械 高密度的高密度的条状物条状物 离心式球形化机械离心式球形化机械离心式球形化机械离心式球形化机械 打碎成颗粒并搓圆制成打碎成颗粒并搓圆制成微丸微丸湿颗粒：毛细管力液桥作用湿颗粒：毛细管力液桥作用高密度条状物：毛细管力，失水形成固体桥、高密度条状物：毛细管力，失水形成固体桥、机械连锁及一定程度的分子作用力机械连锁及一定程度的分子作用力挤出滚圆法：微丸大小均匀、粒度分布窄、挤出滚圆法：微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀药物含量均匀操作条件影响成型和质量
17、：操作条件影响成型和质量：挤出速率挤出速率 滚圆速率滚圆速率 干燥的方法和时间干燥的方法和时间4、球形化制丸（、球形化制丸（globulation）将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或将热熔物、溶液或混悬液喷雾形成球形颗粒或微丸的过程。液体被雾化产生很大的表面积，微丸的过程。液体被雾化产生很大的表面积，大大增加雾滴的干燥和冷却效果大大增加雾滴的干燥和冷却效果（1）喷雾干燥（）喷雾干燥（spray-drying）由于热气流和液体的蒸发作用，雾滴相互碰撞，由于热气流和液体的蒸发作用，雾滴相互碰撞，发生热、物转移。当溶剂蒸发时，开始形成固发生热、物转移。当溶剂蒸发时，开始形成固体粒子，靠毛细管力
18、作用聚集，后被固体桥粘体粒子，靠毛细管力作用聚集，后被固体桥粘结，表面形成多孔外层，厚度从外向内不断结结，表面形成多孔外层，厚度从外向内不断结晶而增加，将阻止水分向外迁移，在雾滴内产晶而增加，将阻止水分向外迁移，在雾滴内产生高蒸汽压，所以常加增塑剂防止破碎生高蒸汽压，所以常加增塑剂防止破碎注意：该技术制备的微丸具有多孔性，不适注意：该技术制备的微丸具有多孔性，不适于控、缓释药物的制备，多用于掩盖药物于控、缓释药物的制备，多用于掩盖药物苦味与臭味，或将液状物料变成固态物料苦味与臭味，或将液状物料变成固态物料等目的等目的（2）喷雾冷冻（）喷雾冷冻（spray-congealing）热熔物雾滴被冷却
19、至基质熔点以下，处方中热熔物雾滴被冷却至基质熔点以下，处方中成分应有确定的熔点或较小的熔距，粒子成分应有确定的熔点或较小的熔距，粒子可迅速呈球形化聚集。此过程无溶剂蒸发，可迅速呈球形化聚集。此过程无溶剂蒸发，一般形成硬度较大的无孔粒子一般形成硬度较大的无孔粒子注意温度控制，太高，使微丸变形或部分结注意温度控制，太高，使微丸变形或部分结块；太低，不成球形块；太低，不成球形5、在液体介质中制丸、在液体介质中制丸（1）液中干燥法）液中干燥法乳剂乳剂内相：药物载体低沸点有机溶剂内相：药物载体低沸点有机溶剂外相：高沸点惰性液体外相：高沸点惰性液体高沸点连续相中直接加热挥发低沸点分散相高沸点连续相中直接加
20、热挥发低沸点分散相溶剂，分散相中固体物料呈球形析出溶剂，分散相中固体物料呈球形析出影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：a.a.乳化剂：乳化剂：乳化剂：乳化剂：液体型液体型液体型液体型SpanSpan类，在干燥时，一部分进类，在干燥时，一部分进类，在干燥时，一部分进类，在干燥时，一部分进入微丸，成为高分子载体增塑剂入微丸，成为高分子载体增塑剂入微丸，成为高分子载体增塑剂入微丸，成为高分子载体增塑剂 固体粉末型固体粉末型固体粉末型固体粉末型在乳滴外部形成固体膜，在乳滴外部形成固体膜，在乳滴外部形成固体膜，在乳滴外部形成固体膜，有助于乳剂形成，在干燥时可防止丸间粘连有助于乳剂形成，在干燥时可防止
21、丸间粘连有助于乳剂形成，在干燥时可防止丸间粘连有助于乳剂形成，在干燥时可防止丸间粘连b.b.内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，内外相溶剂：内相溶剂沸点低且与外相不互溶，对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙对药物及载体有较好的溶解性（丙酮、乙醚、乙醇、乙酸乙酯等）醇、乙酸乙酯等）醇、乙酸乙酯等）醇、乙酸乙酯等）外相沸点高，稳定性好（液体石蜡、外相沸点高，稳定性好（液体石蜡、外相沸点高，稳定性好（液体石蜡、外相沸点高，
22、稳定性好（液体石蜡、甲基硅油）甲基硅油）甲基硅油）甲基硅油）c.c.搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，搅拌速度：速度增加，丸径减小，分布范围窄，丸中药物包封率增加丸中药物包封率增加丸中药物包封率增加丸中药物包封率增加d.d.内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，内相高分子材料：是丸成形的载体，用量增加，丸直径增加，药物包封率增加丸直径增加，药物包封率增加丸直径增加，药物包封率增加丸直径增加，药物包封率增加水溶性载体水
23、溶性载体水溶性载体水溶性载体丸释药快丸释药快丸释药快丸释药快水不溶性载体水不溶性载体水不溶性载体水不溶性载体丸释药慢，可按丸释药慢，可按丸释药慢，可按丸释药慢，可按HiguchiHiguchi方程释药方程释药方程释药方程释药肠溶性载体肠溶性载体肠溶性载体肠溶性载体在肠中释药在肠中释药在肠中释药在肠中释药e.e.投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定投药量：载体用量一定时，投药量应控制在一定范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；过少，范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；过少，范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；
24、过少，范围内，过多，表面粗糙（药物结晶）；过少，形成空丸形成空丸形成空丸形成空丸f.f.温度：一般于温度：一般于温度：一般于温度：一般于20202525形成微丸形成微丸形成微丸形成微丸 蒸去内相溶剂时应蒸去内相溶剂时应蒸去内相溶剂时应蒸去内相溶剂时应慢慢慢慢慢慢慢慢升温至其沸点左右升温至其沸点左右升温至其沸点左右升温至其沸点左右g.g.g.g.压力：常压或减压（沸点大于压力：常压或减压（沸点大于压力：常压或减压（沸点大于压力：常压或减压（沸点大于60606060）（2 2）球型结晶技术（）球型结晶技术（）球型结晶技术（）球型结晶技术（spherical crystallization sphe
25、rical crystallization techniquetechnique，SCTSCT）药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难药物在溶剂中结晶时发生结聚而成丸，较适用于难溶性药物溶性药物溶性药物溶性药物高分子载体药物有机溶剂（与水互溶）高分子载体药物有机溶剂（与水互溶）高分子载体药物有机溶剂（与水互溶）高分子载体药物有机溶剂（与水互溶）水，快速搅拌水，快速搅拌水，快速搅拌水，快速搅拌 微晶微晶微晶微晶 缓慢滴加架桥剂（与水不溶）表活缓慢滴加架桥剂（与水不溶）表活缓慢滴加架桥剂（与水不溶）表活缓
26、慢滴加架桥剂（与水不溶）表活结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形结晶粘附于架桥剂上，由于表面张力缩至球形 过滤，干燥过滤，干燥过滤，干燥过滤，干燥影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：a.a.溶剂体系：有机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶剂体系：有机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶剂体系：有机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶剂体系：有机溶剂与水互溶，架桥剂与水不互溶，与有机溶剂互溶且对药物及载体有一定溶解溶，与有机溶剂互溶且对药物及载体有一定溶解溶，与有机溶剂互溶且对药物及载体有一定溶解溶，与有机溶剂互溶且对药物及
27、载体有一定溶解性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例性，有机溶剂、水、架桥剂应有合适比例b.b.投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相投药量：在一定范围内，加大溶质浓度可增加相互碰撞，有利于成丸互碰撞，有利于成丸互碰撞，有利于成丸互碰撞，有利于成丸c.c.表面活性剂：一般用表面活性剂：一般用表面活性剂：一般用表面活性剂：一般用O/WO/W型，其量增加，丸直径型，其量增加，丸直径型，其量增加，丸直径型，其量增加，丸直径下降，分布窄，但得率下
28、降下降，分布窄，但得率下降下降，分布窄，但得率下降下降，分布窄，但得率下降d.d.搅拌速度：外加搅拌力搅拌速度：外加搅拌力搅拌速度：外加搅拌力搅拌速度：外加搅拌力 结结晶晶晶晶间结间结聚力聚力聚力聚力时时，丸，丸，丸，丸难难成成成成形，一般小于形，一般小于形，一般小于形，一般小于1000rpm1000rpme.e.温度：温度增加，丸直径增加，分布温度：温度增加，丸直径增加，分布温度：温度增加，丸直径增加，分布温度：温度增加，丸直径增加，分布宽宽，得率下，得率下，得率下，得率下降，故采用低温制降，故采用低温制降，故采用低温制降，故采用低温制备备，2525f.f.f.f.高分子材料高分子材料高分子
29、材料高分子材料载载体：可使丸表面光滑，硬度增加，体：可使丸表面光滑，硬度增加，体：可使丸表面光滑，硬度增加，体：可使丸表面光滑，硬度增加，释药释药速度下降而速度下降而速度下降而速度下降而缓释缓释g.g.g.g.混合方式：混合方式：混合方式：混合方式：快速加入水相，快速加入水相，快速加入水相，快速加入水相，缓缓慢加架慢加架慢加架慢加架桥剂桥剂（3）水中分散法（）水中分散法（dispersion in water）适合于水不溶性或难溶性药物，药物常以微适合于水不溶性或难溶性药物，药物常以微晶或分子状态分散于载体中晶或分子状态分散于载体中高级脂肪醇、酸，蜡质材料药物高级脂肪醇、酸，蜡质材料药物 加热
30、加热加热加热 熔化熔化 热水热水热水热水 分散乳化成分散乳化成O/W乳剂乳剂 温度降低温度降低温度降低温度降低 凝固成固体微丸凝固成固体微丸影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：a.a.载体性质：与水不混溶，熔点低于载体性质：与水不混溶，熔点低于载体性质：与水不混溶，熔点低于载体性质：与水不混溶，熔点低于100100，与药物，与药物，与药物，与药物无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇无相互作用（鲸蜡、蜂蜡、十八醇或酸、十六醇及其酯等）及其酯等）及其酯等）及其酯等）b.b.b.b.药物性质：遇水、热稳定，
31、熔点低于药物性质：遇水、热稳定，熔点低于药物性质：遇水、热稳定，熔点低于药物性质：遇水、热稳定，熔点低于100100100100，易形，易形，易形，易形成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更成含量均匀的微丸，可与载体形成低共熔物者更好，但共熔点不宜低于好，但共熔点不宜低于好，但共熔点不宜低于好，但共熔点不宜低于40404040c.c.c.c.表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会表面活性剂：吐温，司盘或其混合物，但可能会
32、增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小增加药物在水中的溶解度，导致回收率下降，小心选择及控制用量心选择及控制用量心选择及控制用量心选择及控制用量d.d.d.d.搅拌速度：越快，丸越小搅拌速度：越快，丸越小搅拌速度：越快，丸越小搅拌速度：越快，丸越小e.e.e.e.温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，温度：制备温度需高于载体熔点，使其呈液态，保证保证保证保证O/WO/WO/WO/W乳剂顺利进行，冷却采用乳剂顺利进行，冷却
33、采用乳剂顺利进行，冷却采用乳剂顺利进行，冷却采用分级冷却分级冷却分级冷却分级冷却，一级，一级，一级，一级冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至冷至室温，微丸内部呈半固体状态；二级冷却至0 0 0 0-5-5-5-5，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越，使丸坚固。冷却速度越快，释药速度越快快快快四、常用辅料四、常用辅料丸芯：稀释剂丸芯：稀释剂+粘合剂粘合剂 淀粉、糊精淀粉、糊精：单独或一定比例：单独或一定比例 MCC：塑性，粘合性：塑性，
34、粘合性 其它其它：粉状纤维素，壳聚糖，：粉状纤维素，壳聚糖，角叉菜角叉菜胶，果胶衍生物，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，胶，果胶衍生物，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，交联聚维酮等交联聚维酮等 薄膜包衣材料：薄膜包衣材料：水溶性水溶性：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等素等水不溶性水不溶性：乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸：乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚丙烯酸树脂、纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯等聚乙烯、聚丙烯等水分散体水分散体：聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤：聚丙烯酸树
35、脂水分散体、乙基纤维素伪乳胶、乙酸苯二甲酸纤维素乳胶、维素伪乳胶、乙酸苯二甲酸纤维素乳胶、聚苯二甲酸乙酸乙烯酯水分散体和醋酸琥聚苯二甲酸乙酸乙烯酯水分散体和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体等珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体等增塑剂：增塑剂：水溶性有丙二醇、甘油、聚乙二醇水溶性有丙二醇、甘油、聚乙二醇等；非水溶性有甘油三醋酸酯、苯二甲酸等；非水溶性有甘油三醋酸酯、苯二甲酸二乙酯、乙酰甘油一酯、蓖麻油、油酸等二乙酯、乙酰甘油一酯、蓖麻油、油酸等致孔剂：致孔剂：亲水性液状载体亲水性液状载体(甘油、甘油、PEG200)、电解质电解质(NaCl、KCl)、糖类、糖类(乳糖、果糖、乳糖、果糖、甘露醇等甘露醇
36、等)、表面活性剂、表面活性剂(聚山梨酯聚山梨酯80、十、十二烷基硫酸纳二烷基硫酸纳)、MCC、高分子物质、高分子物质(PEG、PVP)、少量亲水凝胶、少量亲水凝胶(HPMC、CMC）等）等 五、微丸制备设备及技术五、微丸制备设备及技术1、包衣锅制备微丸、包衣锅制备微丸（1）普通包衣锅）普通包衣锅设备简单，层积制丸和微丸包衣设备简单，层积制丸和微丸包衣缺乏控制系统，质量稳定性差，劳动强度大，缺乏控制系统，质量稳定性差，劳动强度大，周期长，效率低，污染大周期长，效率低，污染大组成：包衣锅，供、排气系统，喷雾系统，组成：包衣锅，供、排气系统，喷雾系统，饲料系统，动力系统饲料系统，动力系统（2）改进型
37、包衣锅）改进型包衣锅侧面、背面开孔，加入自动化组件及电子系侧面、背面开孔，加入自动化组件及电子系统、空调调节系统，产品自动排出，数据统、空调调节系统，产品自动排出，数据微处理等微处理等还不能完全代替普通包衣锅，且不能进行粉还不能完全代替普通包衣锅，且不能进行粉末层积，周期长，磨损更大末层积，周期长，磨损更大主要用于微丸包衣主要用于微丸包衣（3）全自动包衣造粒机）全自动包衣造粒机密闭环境，产尘少，利于劳动保护密闭环境，产尘少，利于劳动保护自动和半自动设备，无污染，劳动强度低自动和半自动设备，无污染，劳动强度低出丸率高，母丸量易控制，批数量稳定出丸率高，母丸量易控制，批数量稳定转速快，离心力大，微
38、丸结实、圆整度好、转速快，离心力大，微丸结实、圆整度好、光洁光洁洁净风鼓入，湿微丸预干燥，缩短干燥时间，洁净风鼓入，湿微丸预干燥，缩短干燥时间，减少细粉量，消灭结块现象减少细粉量，消灭结块现象2、流化床制备微丸、流化床制备微丸主要通过层积过程完成制丸主要通过层积过程完成制丸药物辅料药物辅料流化床流化床流化床流化床混合均匀混合均匀喷入粘合剂溶液喷入粘合剂溶液喷入粘合剂溶液喷入粘合剂溶液粘结成小粘结成小粒子，并逐渐聚集成微丸粒子，并逐渐聚集成微丸粘合剂粘合剂粘合剂粘合剂小粒子、粉末小粒子、粉末再聚集成微丸再聚集成微丸温度升高温度升高温度升高温度升高干燥干燥包衣液包衣液包衣液包衣液包衣包衣大小均匀，
39、形状好，混合、制丸、干燥、包大小均匀，形状好，混合、制丸、干燥、包衣可于同一容器中完成，原辅料无损失，衣可于同一容器中完成，原辅料无损失，时间短，劳动强度小，成品率高，可变因时间短，劳动强度小，成品率高，可变因素少，易控制质量，易自动化生产素少，易控制质量，易自动化生产3、旋转离心技术制丸、旋转离心技术制丸挤出制粒离心成丸挤出制粒离心成丸生产成本低，速度快生产成本低，速度快影响因素影响因素：（：（1）旋转速度及直径）旋转速度及直径 （2）挤出制粒筛板孔径）挤出制粒筛板孔径 （3）处方条件）处方条件挤出滚圆机：挤出滚圆机：特点特点：生产能力大，设备费用较低，造粒范：生产能力大，设备费用较低，造粒
40、范围广（围广（0.3-30mm），且分布窄，含量均匀），且分布窄，含量均匀工艺流程工艺流程：干粉混和：均匀；干粉混和：均匀；制软材：加润湿剂，适度粘弹性和塑性；制软材：加润湿剂，适度粘弹性和塑性；软材挤出：挤压机挤出，切割成短枝，长软材挤出：挤压机挤出，切割成短枝，长度为其直径的度为其直径的23倍，表面光滑；倍，表面光滑；滚圆：移至滚圆机，断裂成长度与直径比滚圆：移至滚圆机，断裂成长度与直径比在在1.01.2的小段，结合粘结力和凝聚力滚的小段，结合粘结力和凝聚力滚制成球形；制成球形；干燥：适度干燥，一定硬度、球形度和机干燥：适度干燥，一定硬度、球形度和机械特性械特性（包衣）包衣）影响因素影响因
41、素：（1）处方组成的影响）处方组成的影响稀释剂：比例越大越利于成丸（不少于稀释剂：比例越大越利于成丸（不少于2030）MCC、乳糖、乳糖、壳聚糖及果胶醋酸、壳聚糖及果胶醋酸 润湿剂：润湿剂：n n醇用量增加，脆碎度、溶出度及孔隙率增醇用量增加，脆碎度、溶出度及孔隙率增加，崩解时滞缩短加，崩解时滞缩短n n加入低黏度的羟丙基纤维素或羟丙基甲基加入低黏度的羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等黏合剂，有利于微丸的成形，减纤维素等黏合剂，有利于微丸的成形，减少细粉，可达缓释少细粉，可达缓释 药物性质及载药量：药物性质及载药量：n n可溶性药物在剂量较大时能增加液相体积，可溶性药物在剂量较大时能增加液相体积
42、，导致系统过湿导致系统过湿n n若水分比不变，随着载药量的增加，会逐若水分比不变，随着载药量的增加，会逐步出现双粒、哑铃状颗粒、大颗粒、结块步出现双粒、哑铃状颗粒、大颗粒、结块等现象，粒径也随之增大等现象，粒径也随之增大（2）制备工艺的影响）制备工艺的影响 制备软材制备软材：混合均匀：混合均匀 液体的蒸发控制到最小程度液体的蒸发控制到最小程度 挤出过程挤出过程速度：过快，物料疏松，表面粗糙，粒度分速度：过快，物料疏松，表面粗糙，粒度分布过宽，伴有温度升高现象，不利于稳定，布过宽，伴有温度升高现象，不利于稳定，使润湿剂较易挥发；使润湿剂较易挥发；过慢，耗时长，物料失水干燥，影响过慢，耗时长，物料
43、失水干燥，影响圆整度圆整度 挤出力：越大，密度越大、强度越高，越不挤出力：越大，密度越大、强度越高，越不容易变形，滚圆越困难容易变形，滚圆越困难L/R（挤出板的厚度（挤出板的厚度/挤出孔的直径值），较挤出孔的直径值），较小，微丸疏松粗糙，较大，表面较为完整、小，微丸疏松粗糙，较大，表面较为完整、光滑光滑温度：热敏性药物，物料的润湿剂类型温度：热敏性药物，物料的润湿剂类型一方面，挤出温度会影响物料的黏度及含水一方面，挤出温度会影响物料的黏度及含水量量另一方面，物料的黏度和含水量也会影响挤另一方面，物料的黏度和含水量也会影响挤出温度。含水量较低，挤出物较为粗糙，出温度。含水量较低，挤出物较为粗糙，
44、挤出筒的压力也会升高，挤出温度也随之挤出筒的压力也会升高，挤出温度也随之升高，挤出时间延长，会加快水分的蒸发升高，挤出时间延长，会加快水分的蒸发速度，使含水量更低速度，使含水量更低 滚圆条件滚圆条件前提条件：软材颗粒不能粘连团聚，同时颗前提条件：软材颗粒不能粘连团聚，同时颗粒应具有良好的塑性变形能力粒应具有良好的塑性变形能力保持适量水分，以保证颗粒的变形能力，同保持适量水分，以保证颗粒的变形能力，同时水分要均匀分布，既不能使颗粒外层缺时水分要均匀分布，既不能使颗粒外层缺水而降低其变形能力，也不能因颗粒表面水而降低其变形能力，也不能因颗粒表面的水分过多而导致颗粒间的粘连的水分过多而导致颗粒间的粘
45、连滚圆速度：滚圆速度：首先，速度高会加速表层水分蒸发，使表层首先，速度高会加速表层水分蒸发，使表层变硬，变形能力减弱甚至丧失变硬，变形能力减弱甚至丧失其次，在离心力作用下，颗粒内部水分会向其次，在离心力作用下，颗粒内部水分会向表层扩散，补充丧失的水分，保持良好的表层扩散，补充丧失的水分，保持良好的变形能力。过大，会导致表面水分过多而变形能力。过大，会导致表面水分过多而溢出，粘连、团聚形成较大的颗粒溢出，粘连、团聚形成较大的颗粒理想的速度：既保持颗粒整体水分均匀分布，理想的速度：既保持颗粒整体水分均匀分布，具有良好的变形能力，又不会因表层水分具有良好的变形能力，又不会因表层水分过多而造成粘连、团
46、聚过多而造成粘连、团聚滚圆时间：较短时，未能滚圆滚圆时间：较短时，未能滚圆 随着时间的延长，颗粒逐渐成圆球形，基随着时间的延长，颗粒逐渐成圆球形，基本固定本固定干燥过程：干燥过程：流化床：表面光滑（快，运动，迁移作用很流化床：表面光滑（快，运动，迁移作用很小，且其孔隙率较高，药物从微丸内部溶小，且其孔隙率较高，药物从微丸内部溶出速度较快）出速度较快）硅胶和烘箱：表面凹凸不平（慢，静止状态，硅胶和烘箱：表面凹凸不平（慢，静止状态，药物向表面迁移和重结晶）药物向表面迁移和重结晶）热熔挤出技术：热熔挤出技术：挤出滚圆技术为湿法挤出，物料的塑性来挤出滚圆技术为湿法挤出，物料的塑性来源于溶剂；而该技术为
47、干法挤出，物料的源于溶剂；而该技术为干法挤出，物料的塑性来源于热量塑性来源于热量不太适用于对热敏感的物料；一次投料量大不太适用于对热敏感的物料；一次投料量大,不宜用于贵重药材处方的上机筛选不宜用于贵重药材处方的上机筛选茶碱缓释微丸：先将茶碱、骨架材料、固体茶碱缓释微丸：先将茶碱、骨架材料、固体增塑剂加入挤出机中，待混合物以增塑剂加入挤出机中，待混合物以1.22mm直径左右的条状挤出后，用切割机将其均直径左右的条状挤出后，用切割机将其均匀切成长为匀切成长为1.22mm左右的小段，然后投到左右的小段，然后投到滚圆器，在旋转的同时，锅底鼓人热风，滚圆器，在旋转的同时，锅底鼓人热风，小段在温度的作用下
48、产生塑性，在离心力小段在温度的作用下产生塑性，在离心力的作用下翻滚碰撞，逐渐磨平棱角，成为的作用下翻滚碰撞，逐渐磨平棱角，成为球形球形4 4、离心流化制丸、离心流化制丸、离心流化制丸、离心流化制丸离心流化造粒包衣机：流化离心流化造粒包衣机：流化离心流化造粒包衣机：流化离心流化造粒包衣机：流化+离心离心离心离心在密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，在密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，在密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，在密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，又可进行粉末上药又可进行粉末上药又可进行粉末上药又可进行粉末上药在旋转的转子上，输
49、入母粒即丸模，鼓风时由于离心力和摩在旋转的转子上，输入母粒即丸模，鼓风时由于离心力和摩在旋转的转子上，输入母粒即丸模，鼓风时由于离心力和摩在旋转的转子上，输入母粒即丸模，鼓风时由于离心力和摩擦力，在定子和转子的曲面上形成涡流回转运动的粒子流。擦力，在定子和转子的曲面上形成涡流回转运动的粒子流。擦力，在定子和转子的曲面上形成涡流回转运动的粒子流。擦力，在定子和转子的曲面上形成涡流回转运动的粒子流。向其表面喷射雾化的浆液并撒物料，颗粒滚大变圆，即得向其表面喷射雾化的浆液并撒物料，颗粒滚大变圆，即得向其表面喷射雾化的浆液并撒物料，颗粒滚大变圆，即得向其表面喷射雾化的浆液并撒物料，颗粒滚大变圆，即得
50、特点：喷液、撒粉、干燥同时进行，周期短；物料相互挤压，特点：喷液、撒粉、干燥同时进行，周期短；物料相互挤压，特点：喷液、撒粉、干燥同时进行，周期短；物料相互挤压，特点：喷液、撒粉、干燥同时进行，周期短；物料相互挤压，成丸强度高；所需辅料量少、自动化程度高，非常适合传成丸强度高；所需辅料量少、自动化程度高，非常适合传成丸强度高；所需辅料量少、自动化程度高，非常适合传成丸强度高；所需辅料量少、自动化程度高，非常适合传统复方中药制剂中微丸的规模化生产统复方中药制剂中微丸的规模化生产统复方中药制剂中微丸的规模化生产统复方中药制剂中微丸的规模化生产六、微丸在药剂学中的应用六、微丸在药剂学中的应用主要应用