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1、病例讨论高血压合并2型糖尿病伴蛋白尿的降压治疗李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海 简要病史简要病史患者张某，男，患者张某，男，63岁。岁。患者于患者于8年前发现血压升高，当时测血压年前发现血压升高，当时测血压145/95mmHg，无，无不适感觉故未曾用药。不适感觉故未曾用药。4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治疗，但血，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者压一直不稳定，时高时低。患者1年前发现眼睑浮肿，未引年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治疗。起重视，亦未进一步检查和治疗。因
2、因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压诊。门诊测血压160/100mmHg，尿常规显示蛋白，尿常规显示蛋白(+),血肌酐（血肌酐（Scr）180mol/L。2型糖尿病型糖尿病5年，年，3年前曾发生卒中（年前曾发生卒中（CT证实），遗留左侧证实），遗留左侧下肢无力及麻木感。下肢无力及麻木感。体格检查BP 165/95mmHg，HR 70次/分，R 18次/分，P 70次/分。患者精神、饮食差，贫血貌，眼睑、双下肢浮肿。神志清、颈软，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。叩诊心界向左侧扩大，腹平软，无压通、反跳痛，肝脾肋下未触
3、及。双下肢轻度凹陷性水肿，左下肢肌力4级。尿常规：蛋白+；RBC 1-2/HP；GLU+；WBC 1-2/HP24h尿蛋白定量 3.86g,血Alb 28 g/L肾功能：Scr 180mol/L,BUN 9.5mmol/L 电解质：血钾 5.0mmol/L 血糖：空腹血糖 9.5mmol/L，HbA1C 7.6%血脂：胆固醇 6.01mmol/L，LDL 3.6mmol/L 甘油三酯 2.48mmol/L 实验室检查辅助检查心电图：左心室高电压心电图：左心室高电压运动平板试验：阳性运动平板试验：阳性胸片：两肺纹理增多胸片：两肺纹理增多颈动脉颈动脉B B超：左颈动脉粥样斑块形成超：左颈动脉粥样斑
4、块形成心超：左心室肥厚，收缩功能正常，舒张功能减退心超：左心室肥厚，收缩功能正常，舒张功能减退眼底检查：轻度白内障，视网膜有新生血管眼底检查：轻度白内障，视网膜有新生血管诊断及依据高血压病高血压病 血压血压165/95mmHg(治疗下治疗下)危险分层：极高危组危险分层：极高危组A.心血管病危险因素：心血管病危险因素：年龄（男性年龄（男性55岁）、糖尿病岁）、糖尿病 总胆固醇总胆固醇6.01mmol/LB.靶器官损伤：靶器官损伤：蛋白尿、肌酐升高，蛋白尿、肌酐升高，LVH，颈动脉，颈动脉ASC.并存的临床情况：并存的临床情况：脑梗死、肾功能不全脑梗死、肾功能不全诊断及依据2型糖尿病型糖尿病糖尿病
5、史糖尿病史5年年空腹血糖：空腹血糖：9.52mmol/L，HbAc1 7.6%糖尿病肾病糖尿病肾病(24h尿蛋白定量 3.86g,视网膜有新生血管视网膜有新生血管)CKD II期期 eGFR 31.6ml/min(MDRD)陈旧性脑梗死陈旧性脑梗死6年前因年前因“脑卒中脑卒中”入院，遗留左侧下肢无力伴麻入院，遗留左侧下肢无力伴麻木木查体左下肢肌力查体左下肢肌力4级级 临床诊断高血压高血压，3级，极高危组级，极高危组2型糖尿病型糖尿病糖尿病肾病糖尿病肾病慢性肾功能衰竭，肾功能不全失代偿期慢性肾功能衰竭，肾功能不全失代偿期整体治疗策略评估贫血、铁代谢、钙磷代谢、评估贫血、铁代谢、钙磷代谢、PTH等
6、指标等指标优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食利尿消肿：严格低盐（利尿消肿：严格低盐（2-3g）+袢利尿剂袢利尿剂控制血压：控制血压：ACEI/ARB、CCB等等控制血糖：糖尿病饮食控制血糖：糖尿病饮食+Insulin控制血脂：控制血脂：statins预防心血管事件：阿司匹林预防心血管事件：阿司匹林随访与监测随访与监测？选择最佳降压治疗方案选择最佳降压治疗方案血压与慢性肾病进展之间的关系血压与慢性肾病进展之间的关系0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12-14-1495 98 101 104 107 110 113 116 11995 98 101 104 107 110 113
7、 116 119R=0.69;P0.05130/85140/90GFR下降下降(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压MAP(mm Hg)Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.未治疗的未治疗的高血压高血压HOT Study：高血压患者伴与不伴糖尿病心血：高血压患者伴与不伴糖尿病心血管事件的发生率管事件的发生率Hansson L,Lancet.1998;351:1755-1762.降压达标2005年中国高血压防治指南：年中国高血压防治指南：v一般高血压患者一般高血压患者140/90 mmHgv糖尿病或肾病患者糖尿病或肾病患者130/80
8、mmHg，如其尿蛋白如其尿蛋白排泄量达到排泄量达到1g/24小时，血压控制则应低于小时，血压控制则应低于125/75mmHgv老年患者：老年患者：SBP150mmHg，如能耐受可以进如能耐受可以进一步降低，一步降低，80岁以上的病人降压治疗的效果尚岁以上的病人降压治疗的效果尚待评估待评估既往的降压治疗4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者1年前发年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治现眼睑浮肿，未引起重视，亦
9、未进一步检查和治疗。疗。因因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压好转而就诊。门诊测血压160/100mmHg联合治疗与单药治疗联合治疗与单药治疗J Clin Hypertens.2005;7:641-646 有效率有效率:与基线相比收缩压下降幅度与基线相比收缩压下降幅度10%联合治疗血压达标率联合治疗血压达标率(SBP140mmHg)为为65.1%，优于氨氯地平或洛，优于氨氯地平或洛汀新汀新单药治疗单药治疗(28%和和33%)。P0.0001当收缩压高出目标值20mmHg，或者舒张压高出目标值10mmHg时，应当考虑起始用两种
10、药物治疗糖尿病糖尿病/慢性肾病患者的降压治疗，慢性肾病患者的降压治疗，推荐两种或两种推荐两种或两种以上降压药物联用以上降压药物联用 Chobanian A,et al.JAMA 2003;289:2560-72目标血压目标血压130/80mmHg JNC-7指南ACCOMPLISH:试验设计试验设计Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A*阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂;a;a;a;a阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂;可乐定可乐定可乐定可乐定;(;(;(;(袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂).).).).14 14 14 14 天天天天 第第第第
11、1 1 1 1天天天天 1 1 1 1月月月月 2 2 2 2月月月月 5 5 5 5年年年年筛选筛选筛选筛选贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg+20 mg+20 mg+20 mg+氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 随机分组随机分组随机分组随机分组贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg+40 mg+40 mg+40 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg+40 mg+40 mg+40 mg+HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgH
12、CTZ 25 mgHCTZ 25 mg自由自由自由自由加药加药加药加药*3 3 3 3月月月月自由自由自由自由加药加药加药加药*贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg+40 mg+40 mg+40 mg+氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg +氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 10 10 10 10 贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg+20 mg+20 mg+20 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 m
13、g滴定至血压滴定至血压 BP140/90 mmHg;BP140/90 mmHg;130/80 mmHg130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）（糖尿病或肾病患者）强制性滴定强制性滴定mm Hg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者患者ACEI/HCTZN=5733ACEI/CCB N=5713*平均值为平均值为30个月随访时数据个月随访时数据129.3 mmHg130mmHg血压差血压差0.7 mmHg p0.05*DBP:71.1DBP:72.8Presented by Jamerson KA
14、on Mar 31,2008,at ACC,ChicagoACCOMPLISH：收缩压随时间变化基线控制率基线控制率37.237.9ACCOMPLISH:血压控制率高达血压控制率高达75%ACEI/HCTZN=5762控制率控制率(%)ACEI/CCB N=574410203040506070809072.475.4P0.001控制定义为血压 140/90 mmHgJamerson K et al.N Engl J Med 2008;359:2417-24282型糖尿病患者型糖尿病患者尿蛋白与中尿蛋白与中风风及冠心病的关系及冠心病的关系U-Prot：尿白蛋白浓度 Miettinen H et
15、al.Stroke.1996;27:20332039.1.00.90.80.70.60.500 10 20 30 40 50 60 70 80 90中风中风冠心病冠心病P0.001发生率发生率(%)CV生存曲线生存曲线月月ABCOverall:P0.001010203040A:U-Prot 300 mg/L 贝那普利贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究和安全性研究(ESBARI)Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.N Engl J Med 2006;354:131-40贝那普利使主要终点显著减少贝那普利使主要终点显著减少43%
16、43%减少减少43%P=0.005贝那普利使蛋白尿下降贝那普利使蛋白尿下降52%于安慰剂比有显于安慰剂比有显著差异著差异（P 0.001）52%最佳抗最佳抗蛋白尿剂量的蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用抑制剂的肾保护作用Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI(ROAD Study)Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889ROAD Study:主要终点分析主要终点分析Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889减少减少51%P=0.028ROAD Study:次要
17、终点分析次要终点分析Hou FF,J Am Soc Nephrol 2007;18:1889ROAD Study:结论结论*ACEI和和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿患者的肾脏保护作用相仿*第一个第一个RCT研究证实以蛋白尿为治疗目标来增加研究证实以蛋白尿为治疗目标来增加RASI剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点善肾脏预后硬终点*最适抗蛋白尿剂量的最适抗蛋白尿剂量的ACEI和和ARB在在24期期CKD患者耐受性良好患者耐受性良好Hou FF,J Am Soc Nephrol 2
18、007;18:1889AASK研究研究-比较雷米普利，美托洛尔和氨氯地平比较雷米普利，美托洛尔和氨氯地平对于对于1094例非洲裔例非洲裔高血压肾病患者肾脏终点的疗效高血压肾病患者肾脏终点的疗效随机双盲随机双盲雷米普利组：雷米普利组：每天每天2.5-10mg美托洛尔组：美托洛尔组：每天每天50-200mg络活喜组：络活喜组：每天每天5-10mgAgodoa et al JAMA.2001;285:2719-2728 BENEDICT 研究：研究：两组血压控制没有差别两组血压控制没有差别P.Ruggenenti,N Engl J Med 2004;351:1941-51.BENEDICT BENE
19、DICT 研究研究研究研究：ACEIACEI显著减少新发微量白蛋白尿显著减少新发微量白蛋白尿显著减少新发微量白蛋白尿显著减少新发微量白蛋白尿群多普利群多普利 301 254 237 224 207 198 188 149 104安慰剂安慰剂 300 229 214 203 187 176 164 136 89安慰剂安慰剂ACEI1510500 6 12 18 24 30 36 42 48随访（月）随访（月）微白蛋白尿患者比例（）群多普利(2mg/day):n=301维拉帕米(240mg/day):n=303T+V(2mg/d+180mg/d):n=300安慰剂:n=300Primary mea
20、sure of efficacy:time to the onset of persistent microalbuminuriaP.Ruggenenti,N Engl J Med 2004;351:1941-51BENEDICT BENEDICT 研究研究研究研究：CCB不能减少新发微量白蛋白尿不能减少新发微量白蛋白尿维拉帕米维拉帕米 303 234 230 202 189 181 174 134 98安慰剂安慰剂 300 229 214 203 187 176 164 136 89安慰剂安慰剂CCB1510500 6 12 18 24 30 36 42 48微白蛋白尿患者比例（）（月）P=
21、0.54P.Ruggenenti,N Engl J Med 2004;351:1941-51ACEI全面干预心血管和肾脏病事件链全面干预心血管和肾脏病事件链危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展)心梗中风肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急氧化和机械应急/炎症炎症早期组织功能失调病理性重构终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)Victor J.Dzau et al.The Cardiovascular Disease Continuum Validated:Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes Part I:Pat
22、hophysiology and Clinical Trial Evidence.Circulation.2006;114:2850-2870.)ALLHATANBP2INVESTBENEDICTHOPEMicro-HOPEEUROPAPEACEQUIETGISSI-3ISIS-4AIPRIESBARIREINAASKAIRESAVESOLVDTRACECONSENSUS对对 CKD患者的降压药物患者的降压药物 应首选应首选ACEI或或ARB如不能有效控制血压如不能有效控制血压 第二步应为第二步应为增加增加ACEI或或ARB的剂量的剂量如仍不能有效控制血压则加用利尿剂如仍不能有效控制血压则加用
23、利尿剂 以后依次加用非二氢吡啶类以后依次加用非二氢吡啶类CCB和二氢吡和二氢吡啶类啶类CCBK/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南慢性肾病患者高血压临床治疗指南指南指南 7:药物治疗药物治疗:CKD患者抗高血压药物的应用患者抗高血压药物的应用有肾病的高血压患者降压初始治疗有肾病的高血压患者降压初始治疗 首选首选ACEI或或ARB 醛固酮拮抗剂强制性适应证强制性适应证利尿剂阻滞剂ACEIACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发 JAMA 2003;289:2560-72.JNC7治疗建议所有高血压糖尿病患者的治疗方案中均应含有血所有高血压糖尿病患者的治疗
24、方案中均应含有血管紧张素转换酶抑制剂管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素或血管紧张素受受体阻滞剂体阻滞剂(ARB)。若其中一种不能耐受，应换用。若其中一种不能耐受，应换用另一种另一种为使血压达标，必要时联用其他可减少糖尿病患为使血压达标，必要时联用其他可减少糖尿病患者者CVD事件的药物事件的药物(-受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂)Circulation,2007;115:114-126一些相对小型的临床试验提示一些相对小型的临床试验提示ACEI对对CVD临床终点的益处优临床终点的益处优于二氢吡啶类于二氢吡啶类CCB而且，目前有许多但并非所有
25、相关的临床研究提示而且，目前有许多但并非所有相关的临床研究提示ACEI及及ARB对糖尿病肾病的保护及延缓肾病发展进程不仅仅来源于对糖尿病肾病的保护及延缓肾病发展进程不仅仅来源于血压下降血压下降如果出现微量蛋白尿，即使血压在正常高值水平，应该立即如果出现微量蛋白尿，即使血压在正常高值水平，应该立即开始降压治疗开始降压治疗RAS抑制剂具有明确的降蛋白尿作用，应作为首选抑制剂具有明确的降蛋白尿作用，应作为首选因此，目前的指南建议，对于高血压合并糖尿病或肾脏疾病因此，目前的指南建议，对于高血压合并糖尿病或肾脏疾病的患者，的患者，ACEI是首选的治疗方案是首选的治疗方案治疗建议Circulation,2
26、007;115:114-126治疗建议对于已存在心血管疾病或糖尿病患者，同时应考虑他汀治对于已存在心血管疾病或糖尿病患者，同时应考虑他汀治疗以控制血脂水平疗以控制血脂水平 LDL 4.5 mmol/L(175 mg/dL)，胆，胆固醇固醇 2.5 mmol/L(100 mg/dL)，或更低，或更低有效的控制血糖对于高血压和糖尿病患者是非常重要的，有效的控制血糖对于高血压和糖尿病患者是非常重要的，对于这些患者，通过饮食控制及降糖药治疗，应使其空腹对于这些患者，通过饮食控制及降糖药治疗，应使其空腹血糖血糖 6 mmol/L(108 mg/dl)，糖化血红蛋白，糖化血红蛋白 6.5%ACEI+ARB联合应用联合应用v糖尿病或非糖尿病肾病：糖尿病或非糖尿病肾病：ACEI联合联合ARB，以更好，以更好的降低蛋白尿水平，改善肾脏预后的降低蛋白尿水平，改善肾脏预后（CALM，COOPERATE）v高危心血管病患者：高危心血管病患者：ACEI+ARB联合应用，低血联合应用，低血压、肾功能损害、高血钾的发生率显著高于单独使压、肾功能损害、高血钾的发生率显著高于单独使用用ACEI或或ARB（ONTARGET）v慢性心衰患者：慢性心衰患者：ACEI+ARB联合应用比单用更好联合应用比单用更好（Val-HeFT，CHARM Added）