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1、第25章 肝脏的生物化学肝脏是多种物质代谢的中枢具有生物转化作用分泌作用（胆汁酸）排泄作用（胆红素）肝脏生物化学功能与其特殊的化学组成和形态密切相关1.具有双重血液功能：肝动脉，门静脉2.具有丰富的血窦：小分子，大分子，胶体颗粒都可通过血窦壁和血液进行交换。3.具有发达的亚细胞结构和丰富的酶含量：线粒体，内质网，高尔基复合体，微粒及溶酶体4.具有两条输出通路：一条是肝静脉与体循环相连，另一条是胆道循环。第一节 肝脏在物质代谢中的作用肝脏在糖代谢中的作用肝脏在脂类代谢中的作用肝脏在蛋白质代谢中的作用肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在激素代谢中的作用肝脏在糖代谢中的作用肝脏是调节血糖浓度的主要器官。当
2、饭后血糖浓度升高时，肝脏利用血糖合成糖原(肝糖原约占肝重的5%)。过多的糖则可在肝脏转变为脂肪以及加速磷酸戊糖循环等，从而降低血糖，维持血糖浓度的恒定。相反，当血糖浓度降低时，肝糖原分解及糖异生作用加强，生成葡萄糖送入血中，调节血糖浓度，使之不致过低。因此，严重肝病时，易出现空腹血糖降低，主要由于肝糖原贮存减少以及糖异生作用障碍的缘故。临床上，可通过耐量试验(主要是半乳糖耐量试验)及测定血中乳酸含量来观察肝脏糖原生成及糖异生是否正常。临床上可通过糖耐量实验，特别是半乳糖耐量实验和血乳酸含量测定观察肝脏糖原生成及糖异生是否正常。肝脏在脂类代谢中的作用肝在脂类的消化、吸收、分解、合成以及运输等代谢
3、过程中均起重要作用。（一）促进脂类的消化吸收肝分泌胆汁，胆汁中含有胆汁酸盐，胆汁酸盐是胆固醇在肝内的转变产物，它可乳化脂类、促进脂类的吸收。肝损伤时，肝细胞分泌胆汁的能力下降；胆道阻塞时，胆汁排出障碍，在这些情况下均可出现脂类的消化、吸收不良，产生厌油腻及脂肪泻等临床症状。（二）肝脏是脂肪分解、合成和改造的主要场所肝内脂肪酸的氧化甚为活跃，也是酮体生成的主要场所，肝生成酮体但不能氧化利用酮体，必须由血液运到肝外其它组织才能进一步氧化分解。（三）肝脏是胆固醇代谢的主要器官 肝还是人体中合成胆固醇最旺盛的器官。肝合成的胆固醇占全身合成胆固醇总量的80以上，是血浆胆固醇的主要来源。此外，肝还合成并分
4、泌卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT），使血液中胆固醇转化胆固醇酯。肝功能损伤，不仅影响胆固醇的合成，而且影响LCAT的生成，故除可出现血浆胆固醇下降外，血浆胆固醇酯的降低往往出现更早,更明显。（四）肝脏是合成磷脂、脂蛋白的主要场所肝不仅合成极低密度脂蛋白（VLDL），同时还是降解低密度脂蛋白（LDL）的主要器官，极低密度脂蛋白从肝内输出甘油三酯的脂蛋白。磷脂合成障碍将会导致甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝肝脏在蛋白质代谢中的作用 肝内蛋白质的代谢极为活跃，肝脏除合成自身所需蛋白质外，还合成多种分泌蛋白质。如血浆蛋白中，除-珠蛋白外，白蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原及血浆脂蛋白所含的多种载脂蛋白(A
5、po A,Apo B,C.E)等均在肝脏合成。故肝功能严重损害时，常出现水肿及血液凝固机能障碍。肝脏在血浆蛋白质分解代谢中亦起重要作用。肝细胞表面有特异性受体可识别某些血浆蛋白质(如铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等)，经胞饮作用吞入肝细胞，被溶酶体水解酶降解，产生的氨基酸可在肝脏进一步分解。肝脏还具有一个极为重要的功能：即将氨基酸代谢产生的有毒的氨通过鸟氨酸循环的特殊酶系合成尿素以解氨毒。肝功能受损时血氨过高可使CNS中毒，导致功能障碍发生肝性昏迷。肝脏在维生素代谢中的作用肝脏在维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用等具有重要作用。肝脏是体内含维生素较多的器官。某些维生素，如维生素A、D、K、B2、P
6、P、B6、B12等在体内主要贮存于肝脏。其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%。因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物肝脏有较好疗效。肝脏直接参与多种维生素的合成转化。如：-胡罗卜素维生素A1，维生素D325-(OH)D3，维生素B2 FAD，维生素PP（尼克酰胺)NAD及NADP，泛酸辅酶A；维生素B6磷酸吡哆醛，以及维生素B1TPP等，对机体内的物质代谢起着重要作用。肝脏在激素代谢中的作用 激素的灭活：激素在发挥其调节作用后，主要在肝脏内被分解转化，从而降低或失去其活性。例：雌激素、醛固酮在肝内葡萄糖或硫酸结合致灭活 抗利尿激素在肝内经水解灭活第二节 肝脏的生物转化作用 生物转化：机体
7、将非营养物质进行化学转变，增加其极性或水溶性，使其容易排出体外的过程 主要类型 第一相反应（氧化、还原、水解）第二相反应（结合反应）有些物质经过第一相反应即可将物质顺利排出体外 有些物质经第一相反应后极性改变仍不大，须与某些物质结合才能排出体外，为第二相反应 第一相反应一.氧化反应1.加单氧酶系存在：肝、肾上腺的微粒体反应：RHO2NADPHH ROH NADP H2O 辅酶：Cyt P450 加单氧酶系的生理意义：通过羟化作用，增强药物和毒物的水溶性，有利于排泄。维生素D3羟化为25(OH)-D3。类固醇激素、胆汁酸合成时的羟化 2.单胺氧化酶系存在：线粒体反应：RCH2NH2 +O2+H2
8、O RCHO+NH3+H2O2 RCHO+NAD+H2O RCOOH+NADH+H+3脱氢酶系摄入的酒精量（克数）=饮酒量（毫升数）含酒精的浓度（）0.8。氨基酸脱羧基胺分解NH3二.还原反应酶：硝基还原酶类、偶氮还原酶类定位：微粒体反应：三.水解反应酶：水解酶酯酶、酰胺酶及糖苷酶等定位：微粒体、胞液第二相反应结合反应（体内最重要的生物转化方式）葡萄糖醛酸结合反应（重要、普遍）硫酸结合反应 乙酰基结合反应 甲基结合反应 谷胱苷肽结合反应 甘氨酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应：硫酸结合反应：激活：SO42-+ATP APS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATP PAPS+PAP（ATP激酶）结合：
9、谷胱甘肽结合反应（谷胱甘肽GSH）结合反映的类型：l葡糖醛酸结合l硫酸结合l乙酰化作用l甲基化作用 l谷胱甘肽(GSH)结合l氨基酸结合 结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶三.生物转化的特点反应的连续性反应类型多样性解毒与致毒的双重性四.影响生物转化的因素 年龄、性别、肝脏疾病、药物等各种因素 同时服用多种药物时，可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意。肝病患者用药要特别慎重。第三节 胆汁酸的代谢胆汁的功能：一是作为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转
10、化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分，具有重要生理功能。一、胆汁酸的种类正常人胆汁中的胆汁酸(bile acid)按结构可分为两大类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大，PK值降低，这种结合使胆汁酸盐更稳定，在酸或Ca2存在时不易沉淀出来。二.胆汁酸的代谢1，初级胆汁酸的生成 (1)羟化，是最主要的变化。首先在7-羟化酶催化下，胆固醇转变为7-羟胆固醇，然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸
11、，后者的生成还需要在12位上进行羟化。(2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。(3)胆固醇的3-羟基差向异构化，转变为3-羟基。(4)加水，水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合，生成结合型胆汁酸。三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环 随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时，在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去7羟基，转变为次级胆汁酸。（在合成次级胆汁酸的过程，可产生少量熊脱氧胆酸，它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。）肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，
12、其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克，而维持脂类物质消化吸收，需要肝脏每天合成16-32克，依靠胆
13、汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环，使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用，以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。四、胆汁酸的生理功能胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为型，而甲基为型，两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化。
14、同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化。第四节胆色素代谢与黄疸胆色素（bile pigments）是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种物质的总称，包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、胆素原族（bilinogens）和胆素族（bilins）。正常时主要随胆汁排泄，胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症-黄疸。一.胆红素的来源与生成二.胆红素的转运三.胆红素在肝中的代谢四.胆红素在肠道的变化五.胆红素的种类六.胆红素的肠肝循环 七.胆红素代谢与黄疸(一)胆红素的来源 体内含卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。成人每日约产生25
15、0?50mg胆红素，胆红素来源主要有：80%左右胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏。非血红蛋白血红素的分解。(二)胆红素的生成 体内红细胞不断更新，衰老的红细胞由于细胞膜的变化被网状内皮细胞识别并吞噬，在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中，血红蛋白被分解为珠蛋白和血红素。血红素在微粒体中血红素加氧酶(beme oxygenase)催化下，血红素原卟啉IX环上的次甲基桥(CH-)的碳原子两侧断裂，使原卟啉IX环打开，并释出CO和Fe3和胆绿素IX(biliverdin)。Fe3可被重新利用，CO可排出体外。线性四吡咯的胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶(辅酶为N
16、ADPH)的催化下，迅速被还原为胆红素。胆色素的生成（血红素加氧酶是胆红素生成的限速酶）(三)胆红素在血液中的运输在生理pH条件下胆红素是难溶于水的脂溶性物质，在网状内皮细胞中生成的胆红素能自由透过细胞膜进入血液，在血液中主要与血浆白蛋白或1球蛋白(以白蛋白为主)结合成复合物进行运输。这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度，便于运输；同时又限制胆红素自由透过各种生物膜，使其不致对组织细胞产生毒性作用，每个白蛋白分子上有一个高亲和力结合部位和一个低亲和力结合部位。每分子白蛋白可结合两分子胆红素。在正常人每100ml血浆的血浆白蛋白能与20-25mg胆红素结合，而正常人血浆胆红素浓度仅为0.1-1.
17、0mg/dl，所以正常情况下，血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素。但某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与白蛋白结合，从而使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合，并干扰脑的正常功能，称胆红素脑病或核黄疸。因此，在新生儿高胆红素血症时，对多种有机阴离子药物必需慎用。正常血清中存在的胆红素按其性质和结构不同可分为两大类型。凡未经肝细胞结合转化的胆红素，即其侧链上的丙酸基的羧基为自由羧基者，为未结合胆红素；凡经过肝细胞转化，与葡萄糖醛酸或其它物质结合者，均称为结合胆红素。凡能引起胆红素代谢障碍的各种因素均可形成黄疸。根据其成因大致可分三类：因红细胞大量破坏，网状内皮系统产生的胆红素过多，超过肝细胞的处理能力，因而引起血中未结合胆红素浓度异常增高者，称为溶血性黄疸或肝前性黄疸；因肝细胞功能障碍，对胆红素的摄取结合及排泄能力下降所引起的高胆红素血症，称为肝细胞性或肝原性黄疸；因胆红素排泄的通道受阻，使胆小管或毛细胆管压力增高而破裂，胆汁中胆红素返流入血而引起的黄疸，称梗阻性黄疸或肝后性黄疸。三种类型黄疸的血、尿、粪的改变情况总结如表。溶血性黄疸溶血性黄疸 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 肝肝细胞性黄疸胞性黄疸 非结合胆红素+/正常+/正常结合胆红素+/正常+尿胆原+不一定尿胆红素+尿的颜色加深变浅，灰白变浅，正常粪胆原