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1、合成生物学Synthetic biology(概念、原理、应用)合成生物学是生物科学在二十一世纪刚刚出现的一个分支学科。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目 的 在 于 建 立 人 工 生 物 系 统（artificialbiosystem），让它们像电路一样运行。合成生物学是指人合成生物学是指人们将将“基因基因”连接成网接成网络，让细胞胞来完成来完成设计人人员设想的各种任想的各种任务。TNT-生物生物传感器感器该研究可用来探
2、研究可用来探测地雷位置地雷位置由DNA重重组技术到合成生物学理念：理念：为细胞胞编写写“基因基因软件件”自然演化的有机体（即生物学家所自然演化的有机体（即生物学家所谓的的“生命生命1.0版本版本”）的基）的基因因组图谱正在以前所未有的速度被正在以前所未有的速度被绘制完成，而其中的制完成，而其中的遗传密密码也将被逐也将被逐渐解开。合成生物学家解开。合成生物学家认为，他，他们可以利用可以利用这些已些已知信息来知信息来设计、打造新生命形式。、打造新生命形式。在在过去，去，遗传工程一直拘囿于工程一直拘囿于对已有的已有的遗传密密码进行行简单修修补改造改造，比如从一种，比如从一种细菌中提取一个基因，然后植
3、入玉米或猪菌中提取一个基因，然后植入玉米或猪的染色体。而合成生物学所要打造的生命种的染色体。而合成生物学所要打造的生命种类是全新的是全新的它它不是任何一个原始母不是任何一个原始母细胞的后裔，也没有哪个物种是它的祖先。胞的后裔，也没有哪个物种是它的祖先。其其实在本在本质上，上，这是一个是一个逆自然逆自然的的过程。程。生物生物资源研究的三个源研究的三个层次次物种资源基因资源人工生命(AL:Artificial life)合成生物学DNA重组技术物种生物学转基因生物一亿种:140万种(占1.4%)1828年，德国化学家Wohler人工合成了存在于生物体内的一种有机物质尿素尿素，从而打破了“生命”与“
4、非生命”之间的物物质壁壁垒。1960，我国科学家首次合成了具有生物活性的蛋白质-胰胰岛素素。当人类进入基因组和后基因组时代，科学家正在为人工合成生命而努力。有活性的X174噬噬菌菌体体和脊脊髓髓灰灰质炎炎已被科学家先后合成。Mycoplasma laboratorium（实验室合成支原体）人工合成脊髓灰白质炎病毒cDNA美国纽约大学Wimmer实验室于2002年报道了化学合成脊髓灰白质炎病毒cDNA，并用RNA聚合酶将它转成有感染活力的病毒RNA。这一研究开辟了利用已知基因组序列，不需要天然模板，从化合物单体合成感染性病毒的先河。Wimmer从装配平均长度为69bp的寡核苷酸入手，结合了化学合
5、成与无细胞体系的从头合成，用了3年时间完成了这个划时代的工作。Venter实验室的合成基因组实验X-174噬菌体基因是单链环状DNA，是历史上第一个被纯化的DNA分子，也是第一个被测序的DNA分子。X-174噬菌体对动植物无害，是合适的合成研究对象。美国Venter实验室将合成基因组的工作进行了改进，该实验室只用两周就合成了X-174噬菌体基因(5,386bp)。Venter实验室的技术改进主要有：(1)用凝胶来提纯寡核苷酸以减少污染；(2)严格控制退火连接温度来防止与不正确的序列发生连接；(3)采用聚合酶循环装置来装配连结产物。X174噬菌体合成步噬菌体合成步骤示意示意图合成生物学国际会议2
6、004年6月在美国麻省理工学院举行了第一届合成生物学国际会议。会上除讨论了科学与技术问题外，还讨论了合成生物学当前与将来的生物学风险，有关伦理学问题，以及知识产权问题。随着这个领域的发展，对于合成生物学的安全性的考虑愈来愈多。现在不仅通过合成生成病毒，而且已经可以合成细菌。合成生物学开辟了设计生命的前景一方面有可能合成模仿生命物质特点的人工化学系统；另一方面也可能重新设计微生物如Keasling实验室向大肠杆菌中导入青蒿与酵母的基因，使大肠杆菌能在调节下合成青蒿素，从而显示了有效而价廉的治疗疟疾的前景合成生物学今后将能生成自然界不存在的新的微生物。应用示例Schultz实验室研究向大肠杆菌蛋白
7、质生物合成装置中添入新组份，使之能通过基因生成非天然的氨基酸，结果取得了成功。但是要在真核细胞做到这一点还有难度。2003年，Schultz实验室报道了一种向酵母加入非天然氨基酸密码子的方法，成功地向蛋白质中导入了5种氨基酸。目前，能掺入到蛋白质的非天然氨基酸已有80多种。今后将可以直接向蛋白质导入顺磁标记、金属结合、光敏异构化等的氨基酸，促进蛋白质结构与功能的研究。合成生物学带来的控制生命系统目前，研究人员正在试图控制细胞的行为，研制不同的基因线路即特别设计的、相互影响的基因。波士顿大学生物医学工程师科林斯已研制出一种“套环开关”，所选择的细胞功能可随意开关。维斯和阿诺尔（加州理工学院化学工
8、程师）一起，采用“定向进化”的方法，精细调整研制线路，将基因网络插入细胞内，有选择性地促进细胞生长。维斯另一项大胆的计划是为成年干细胞编程促进某些干细胞分裂成骨细胞、肌肉细胞或软骨细胞等，让细胞去修补受损的心脏或生产出合成膝关节。埃罗维茨（加州大学生物学和物理学教授）等人研究出另外一种线路：当某种特殊蛋白质含量发生变化时，细胞能在发光状态和非发光状态之间转换，起到有机振荡器的作用，打开了利用生物分子进行计算的大门。J.CraigVenter：基因组替换技术成功利用基因组取代技术，将一种细菌改变为另一种与之亲缘关系较为紧密的另一细菌。这种由J.CraigVenter进行的“移植(transpla
9、ntation)”技术，有望将合成基因组插入细胞，用于生产合成生命。用Mycoplasmamycoides的基因组取代与之关系密切的Mycoplasmacapricolum的基因组C.Lartigueetal.Genometransplantationinbacteria:ChangingonespeciestoanotherScience,June28,2007.人类历史上第一个人造染色体合成成功美科学家称美科学家称“人造生命人造生命”技技术已被掌握已被掌握最具争最具争议的美国著名科学家克雷格的美国著名科学家克雷格文特文特尔宣布，他的研究小宣布，他的研究小组已已经合成出人合成出人类历史史上首
10、个人造染色体上首个人造染色体，并有可能，并有可能创造出首个永久性生命形造出首个永久性生命形式，以此作式，以此作为应对疾病和全球疾病和全球变暖的潜在手段。暖的潜在手段。文特文特尔已用化学已用化学药品在品在实验室中研制出一种合成染色体。室中研制出一种合成染色体。文文特特尔研研究究小小组研研制制出出的的这种种新新型型染染色色体体即即实验室室合合成成支支原原体体(Mycoplasmalaboratorium)，是是 一一 种种经 过简化化 拼拼 接接的的生生 殖殖 支支 原原 体体(Mycoplasmagenitalium)DNA序序列列，他他们将将这种种合合成成支支原原体体移移植植到到活活细胞胞中中
11、，使使 之之 在在细胞胞 中中 起起主主 控控 作作 用用，变 换成成 一一 种种 新新 的的 染染 色色 体体。这种新单细胞生物体被命名为“合成器”，受381个基因控制，包含56万个碱基对。这些基因是维持细菌生命所必备的，使它能够摄食和繁殖。由于新的生物体是在现存生物体上搭建，其繁殖和新陈代谢仍然依赖原来生物体的胞内机制。按照实验计划，最终这个染色体将控制这个细胞并变成一个新的生命形式。从某种程度上看，它并非完全意义上的新型生命形式。但这种给特定基因赋予特定任务的观点已被众多生物学家广泛接受。2010年的重大科研事件“人造生命”诞生JohnCraigVenter搅乱了(生命)科学界用化学合成
12、的基因用化学合成的基因组构建一个构建一个细菌菌细胞胞Venter的实验实验对象：蕈状支原体。支原体是已知的可以自由生活的最小生物,也是最小的原核细胞。是一种原核微生物,内部结构很简单，基因组仅有一百多万碱基对，远小于真核生物基因组十亿级的碱基数量，这也是Venter选择操作它的原因。Venter早在1995年就对生殖支原体测序，并致力于研究维持自由生命的最小基因组。在2008年，Venter的团队合成了长达59万碱基对的生殖支原体基因组。此后，他们选择生长速度更快的蕈状支原体来做实验。如果仅仅从技术上来说，Venter做了一个无懈可击的实验，“人造生命”思路和流程都做得无懈可击。三个步三个步骤
13、：合成、：合成、组装和移植装和移植合成合成：蕈状支原体的基因蕈状支原体的基因组是一条大片段的是一条大片段的DNA分子，序列是分子，序列是A、T、G、C四种脱氧核糖核苷酸的排列四种脱氧核糖核苷酸的排列组合。合。通通过实验确定确定维持其生命周期的最小基因持其生命周期的最小基因组，并加上，并加上4个个“水印基因水印基因”作作为标记。用用计算机精确算机精确计算需要合成算需要合成DNA分子序列，并用化学方分子序列，并用化学方法合成法合成A、T、G、C碱基，并使其按所要求序列延伸。碱基，并使其按所要求序列延伸。这是它被称是它被称为“人造生命人造生命”或者或者“化学合成化学合成”的关的关键。Venter用化
14、学方法合成了一千多个用化学方法合成了一千多个约1kb的的DNA片段，作片段，作为这次次组装的基本材料。装的基本材料。组装：装：因因为合成生物学技合成生物学技术上的局限，不能直接合成上万碱上的局限，不能直接合成上万碱基基对的的DNA大分子，所以大分子，所以Venter等人巧妙地借助啤酒酵等人巧妙地借助啤酒酵母和大母和大肠杆菌的帮助，把杆菌的帮助，把1Kb的的DNA分子有序准确的分子有序准确的连成超成超过1000kb的片段。的片段。移植：移植：Venter等把等把这个合成基因个合成基因组移植到不含限制性移植到不含限制性酶切系切系统的山羊支原体中，基因的山羊支原体中，基因组能使用后者的能使用后者的酶
15、系系统进行行自我复制，自我复制，经过多代繁殖后，多代繁殖后，长成的菌落已成的菌落已经纯粹由粹由蕈状支原体蕈状支原体组成。成。用途：生物能源、生物除用途：生物能源、生物除污Venter下一步的计划就是合成某种海藻基因组，这种新型海藻可以通过光合作用把空气中的二氧化碳转化成汽油或者柴油等清洁能源，从而有效解决目前的气候变化和能源危机。疫苗、药物、生物能源、生物除污等合成生物学合成生物学论文增文增长情况情况合成生物学的内容1.生物大分子的合成与模块化2.生物基因组的人工合成、简化与重构3.合成代谢网络4.遗传/基因基因线路的路的设计与与构建构建5.细胞群体系胞群体系统及多及多细胞系胞系统研究研究6.
16、数学模数学模拟和功能和功能检测1.生物大分子的合成与模生物大分子的合成与模块化化蛋白质的工程化改造与模块化核酸分子的人工合成蛋白蛋白质的工程化改造与模的工程化改造与模块化化需要开发模块化、标准化的人工蛋白模块。标准化的人工蛋白模块可以通过蛋白的自身结构域锌指结构重新组合来巧妙地实。人工突变是构建具有崭新功能的蛋白质或活性酶的最常用方法。利用信号蛋白能够在蛋白质-蛋白质相互作用水平进行功能重编程的特性，通过蛋白模块的构建和改造还可以对信号通路进行构造和改变。锌指指结构构蛋白质与蛋白质与DNA特异序列结合区域特异序列结合区域核酸分子的人工合成核酸分子的人工合成随着人类基因组计划的胜利完成,一些基本
17、技术,例如基因基因组测序序和和DNA从从头合成速率合成速率,已取得里程碑性的突破。基因组测序速率过去10年增加了500倍以上,而测序成本下降了3个数量级以上。据预测,新的新的测序技序技术将使人的基因组测序成本降低到1000美元。DNA合成速率合成速率过去10年增加了700倍以上,每年都在翻番。更为重要的是利用可编程的DNA微芯片,实现了精确的多通道基因合成,从而可在短时间合成大的DNA片段,而且错误率很低。Commercial DNA Synthesis CompaniesData Source:Rob Carlson,U of W,SeattleBioneerSouth KoreaCinna
18、genTehran,IranTakara BiosciencesDalian,ChinaInqaba BiotecPretoria,South AfricaFermentasVilnius,LithuaniaBio S&T,Alpha DNA,BiocorpMontreal,CanadaGENEARTRegensberg,GermanyMWGBangalore,IndiaZelinsky InstituteMoscow,RussiaScinoPharmShan-hua,TaiwanGenosphereParis,FranceBiolegioMalden,NetherlandsAmbionAus
19、tin,TexasBiosearchNovato,CaliforniaBio-SynthesisLewisville,TexasChemgenesWilmington,Mass.BioSpringFrankfurt am Main,GermanyBiosourceCamarillo,CADharmaconLafaette,Co.CyberGene ABNovum,SwedenCortec DNAKingston,Ontario,CAEurogentecBelgium,U.K.DNA TechnologyAarhus,DenmarkGenemed SynthesisS.San Francisco
20、,CADNA 2.0Menlo Park,CAMetabionMunich,GermanyMicrosynthBalgach,SwitzerlandJapan Bio ServicesJapanBlue Heron BiotechnologyBothell,WAGeneworksAdelaide,AustraliaImperial Bio-MedicChandigarh,IndiaBioserve BiotechnologiesHyderabad,IndiaGenelinkHawthorne,NY.DNASynthesis(Caruthersmethod)Error Rate:1%0.9950
21、=0.60300 seconds per stepMicroarrayoligonucleotidesynthesis2生物基因生物基因组的人工合成、的人工合成、简化与重构化与重构u2002年，脊髓灰质炎病毒（Poliobirus)的全基因组（7500bp）u2003年，的研究小组合成了噬菌体X174基因组（5386bp)；u2005年美国研究人员人工合成了1918年造成了全世界上千万人死亡的“西班牙流感病毒”；u2008年，Venter小组又合成了生殖道支原体(Mycolasma genitalium)基因组（582790kb），这是第一个人工合成的原核生物基因组；u2008年12月，Bec
22、ker等设计并合成了重组的蝙蝠SARS样冠状病毒；u2010年5月，Venter小组又人工合成了蕈状支原体基因组，实现了第一个具有人造基因组的活细胞；u同年10月，该小组等使用8个只含有60个核苷酸的DNA片段，在5天内合成出了实验鼠的线粒体基因组，得到的基因组能够纠正具有线粒体缺陷的细胞内的异常 Venter小组小组实验鼠的线实验鼠的线粒体基因组粒体基因组合成方法示合成方法示意图意图“最小基因最小基因组”和“必需基因必需基因组”现已对14种原核生物和7种真核生物基因组进行了实验，鉴别出1万余个必需基因，存放在必需基 因 数 据 库 DEG5.2中，如 生 殖 道 支 原 体（Mycoplas
23、ma genitalium）有386个必需基因、大肠杆菌的最小基因组目前已经确定的有151个基因等。此外，其它研究者还将T7噬菌体基因组进行重构，使其更易于细胞底物背景的量化和模拟分析。3.合成代合成代谢网网络u目前目前，合成代谢网络主要是利用转录和翻译控制单元调合成代谢网络主要是利用转录和翻译控制单元调控酶的表达以合成或分解代谢物。控酶的表达以合成或分解代谢物。u对于合成代谢网络而言，在异源宿主中均需要确保编码对于合成代谢网络而言，在异源宿主中均需要确保编码代谢途径的多个基因的协调与平衡。因此，对代谢网络相代谢途径的多个基因的协调与平衡。因此，对代谢网络相关基因及调节元件的合理筛选仍然是一个
24、挑战。关基因及调节元件的合理筛选仍然是一个挑战。u此外，合成代谢途径的设计还必须充分考虑细胞的自然此外，合成代谢途径的设计还必须充分考虑细胞的自然生长和进化过程对于网络参数稳定性的影响生长和进化过程对于网络参数稳定性的影响。4遗传/基因基因线路的路的设计与构建与构建遗传线路遗传线路（genetic circuit）俗称“基因线路基因线路”(gene circuit），类似于电磁学中描述电器类似于电磁学中描述电器件关系的件关系的“Circuit”方法，用于研究基因受蛋白质、方法，用于研究基因受蛋白质、mRNA等物质调控的关系和相应的数学模型。在合成生物学等物质调控的关系和相应的数学模型。在合成生
25、物学中，遗传线路是由各种调节原件和被调节的基因组合成的遗中，遗传线路是由各种调节原件和被调节的基因组合成的遗传装置（传装置（genetic device），可以在给定条件下可调、可定时），可以在给定条件下可调、可定时定量地表达基因产物。定量地表达基因产物。人工细胞群体图案系统遗传线路图 目前，根据线路的功能主要可以分为两大类：逻辑基因线路（模拟各种逻辑关系和数字元件的遗传线路）功能基因线路（具有特定生物功能的遗传线路）。5细胞群体系胞群体系统及多及多细胞系胞系统研究研究u基于细胞间的交流的细胞群体系统及多细胞系统的开基于细胞间的交流的细胞群体系统及多细胞系统的开发，主要是研究细胞群体间的同步基
26、因表达、信号交发，主要是研究细胞群体间的同步基因表达、信号交流、异步功能配合等。流、异步功能配合等。u目前，研究者利用人工构造的群体感应机制已经开发目前，研究者利用人工构造的群体感应机制已经开发出了许多具有崭新功能的细胞群体系统。例如，利用出了许多具有崭新功能的细胞群体系统。例如，利用SOS应急系统和群体感应的双稳开关系统、能够达到高应急系统和群体感应的双稳开关系统、能够达到高或低细胞浓度的双稳开关系统等。或低细胞浓度的双稳开关系统等。6数学模数学模拟和功能和功能检测l有效结合实验验证和算法开发，利用实验验证模型和优化有效结合实验验证和算法开发，利用实验验证模型和优化模型，通过模型来指导合成生
27、物学实验是行之有效的方法之模型，通过模型来指导合成生物学实验是行之有效的方法之一。一。l合成生物学强调合成生物学强调“设计设计”和和“重设计重设计”。大量借助计算机。大量借助计算机科学、信息科学、数学和物理学原理，利用已有的生物学知科学、信息科学、数学和物理学原理，利用已有的生物学知识，建立数学模型，对合成生物系统进行模拟和性能分析，识，建立数学模型，对合成生物系统进行模拟和性能分析，指导和优化实验设计，是合成生物学的重要手段。指导和优化实验设计，是合成生物学的重要手段。合成生物学的工程本合成生物学的工程本质 “工程化”是合成生物学的一个显著特点，也是合成生物学区别现有生物学其它学科的主要特征
28、之一。合成生物学家力图通过工程化方法，将复杂生物系统简化以探索自然生物现象及其应用，并利用基因等元素设计和构建具有崭新功能的合成生物系统。l自上至下（逆向工程）和自下至上（前自上至下（逆向工程）和自下至上（前/正向工程）是正向工程）是合成生物学的过程化研究主要有两种策略。合成生物学的过程化研究主要有两种策略。l自上至下策略主要用于分析阶段，试图利用抽提和解自上至下策略主要用于分析阶段，试图利用抽提和解耦方法降低自然生物系统的复杂性，将其层层凝练成工耦方法降低自然生物系统的复杂性，将其层层凝练成工程化的标准模块。程化的标准模块。l自下至上的策略通常是指通过工程化方法，利用标准自下至上的策略通常是
29、指通过工程化方法，利用标准化模块，由简单到复杂构建具有期望功能的生物系统的化模块，由简单到复杂构建具有期望功能的生物系统的方法。方法。合成生物系合成生物系统的模的模块化化为了克服常规基因操作中繁琐的切、连、转、筛等，更加为了克服常规基因操作中繁琐的切、连、转、筛等，更加灵活地使用灵活地使用DNA元件，合成生物学家创造性地提出了标准元件，合成生物学家创造性地提出了标准化生物模块化生物模块生物积块（生物积块（BioBrick）的概念，并构建了）的概念，并构建了相应的相应的DNA元件文库元件文库iGEM Registry。除了用标准化的功能模块作为承载功能的硬件外，还除了用标准化的功能模块作为承载功
30、能的硬件外，还需要标准化的系统量化平台和抽象的概念信号作为承载功能需要标准化的系统量化平台和抽象的概念信号作为承载功能的软件。为此，的软件。为此，iGEM Registry提供了衡量和代表输入输出提供了衡量和代表输入输出信号的标准信号的标准PoPS（RNA polymerase per second）和）和RIPS（ribosomal initiations per second）。）。合成生物系合成生物系统的的层次化次化结构构 具有一定功能的具有一定功能的DNA序列组成最简单的生物积块，称为序列组成最简单的生物积块，称为生生物部件（物部件（Part）；不同功能的生物部件按照一定的逻辑和物理；
31、不同功能的生物部件按照一定的逻辑和物理连接组成复杂的连接组成复杂的生物装置（生物装置（Device）；不同功能的生物装置协；不同功能的生物装置协同运作组成更加复杂的同运作组成更加复杂的生物系统（生物系统（System）；含有多种不同共；含有多种不同共能的生物系统彼此通讯互相协调组成再复杂些的能的生物系统彼此通讯互相协调组成再复杂些的多细胞或细胞多细胞或细胞群体生物系统群体生物系统。在合成生物系统中，这些模块主要利用逻辑拓。在合成生物系统中，这些模块主要利用逻辑拓朴结构中的串联、前馈和反馈等合理组合连接成具有一定功能朴结构中的串联、前馈和反馈等合理组合连接成具有一定功能的遗传线路；同样，遗传线路
32、又可连接成调控网络或生物系统。的遗传线路；同样，遗传线路又可连接成调控网络或生物系统。合成生物学的意合成生物学的意义加速合成生物系统工程化的进程加速合成生物系统工程化的进程验证和深化对于生物现象的理解验证和深化对于生物现象的理解合成生物学的合成生物学的应用用医药医药生物生物环境环境人类健康人类健康能源能源微生物砷离子检测示意图微生物砷离子检测示意图合成生物学大事合成生物学大事记18281828年，年，WohlerWohler利用氰酸铵合成尿素。利用氰酸铵合成尿素。19531953年，年，MillerMiller通过放电合成氨基酸，模拟原始地球的有机物发生通过放电合成氨基酸，模拟原始地球的有机物
33、发生过程。过程。19651965年年9 9月月1717日，中国合成了第一个人工合成的蛋白质日，中国合成了第一个人工合成的蛋白质结晶牛结晶牛胰岛素。胰岛素。19681968年，年，KhoranaKhorana等合成了核苷酸及基因密码子。等合成了核苷酸及基因密码子。19701970年，年，KhoranaKhorana等首次用化学方法人工合成了有等首次用化学方法人工合成了有7777个核苷酸对的个核苷酸对的酵母丙氨酸的结构基因。酵母丙氨酸的结构基因。19721972年，年，PricePrice和和ConoverConover等的实验室各自用反向转录酶合成了家兔和人的等的实验室各自用反向转录酶合成了家兔
34、和人的珠蛋白基因，这是首次合成真核生物的基因。珠蛋白基因，这是首次合成真核生物的基因。19731973年年8 8月，月，KhoranaKhorana等又合成了具有等又合成了具有126126个核苷酸对的大肠杆菌酪氨酸个核苷酸对的大肠杆菌酪氨酸tRNAtRNA基因，但并没有转录功能。基因，但并没有转录功能。19731973年年1111月，月，Stanley CohenStanley Cohen和和Herbert BoyleHerbert Boyle等精确地把基因或者等精确地把基因或者DNADNA片段片段插入其他细胞中，从而建立了重组插入其他细胞中，从而建立了重组DNADNA技术。技术。1977年，
35、美国加州大学的年，美国加州大学的Boyer等用化学方法合成了人生长激素抑制因子的等用化学方法合成了人生长激素抑制因子的基因。基因。19791979年年，KhoranaKhorana等等合合成成了了酪酪氨氨酸酸阻阻遏遏tRNAtRNA以以及及酪酪氨氨酸酸tRNAtRNA基因。基因。19811981年年1111月月2020日，中国合成酵母丙氨酸转移核糖核酸。日，中国合成酵母丙氨酸转移核糖核酸。20002000年年1 1月月，GardnerGardner等等在在大大肠肠杆杆菌菌中中构构建建了了基基因因开开关关 (Toggle(Toggle switch)switch)，一一个个合合成成的的双双稳稳态
36、态基基因因调调控控网网络络。ElowitzElowitz等等构构建建了了第第一一个个合合成成的的生生物物振振荡荡器器压压缩缩振振荡荡子子(Repressilator)(Repressilator)。这这两两项项事事件件标标志志着着合合成成生生物物学学作作为为一一项项新新的领域正式产生。的领域正式产生。20002000年年1111月月，BrennerBrenner等等设设计计向向细细胞胞DNADNA中中参参入入天天然然不不存存在在的的碱基的方法来发展人工遗传系统，支持人工生命形式。碱基的方法来发展人工遗传系统，支持人工生命形式。20012001年年，SchultzSchultz实实验验室室向向大
37、大肠肠杆杆菌菌蛋蛋白白质质生生物物合合成成装装置置中中添添入入新新的的组组分分 (tRNA/(tRNA/氨氨酰酰tRNAtRNA合合成成酶酶组组合合)，使使之之能能通通过过基基因因生生成成非非天天然然的的氨基酸。氨基酸。20022002年年8 8月月，CelloCello等等制制造造了了第第一一个个人人工工合合成成的的病病毒毒脊脊髓髓灰灰质质炎炎病毒。病毒。20032003年年7 7月月，KeaslingKeasling等等在在美美国国劳劳伦伦斯斯伯伯克克利利国国家家实实验验室室设设立立合合成成生生物物学学部部，并并在在大大肠肠杆杆菌菌中中成成功功地地建建立立了了合合成成青青蒿蒿素素的的网网络
38、络，使使得得青青蒿蒿素价格降低到原来的素价格降低到原来的1/101/10。20032003年年8 8月月，SchultzSchultz实实验验室室又又发发明明了了一一种种向向酵酵母母中中加加入入非非天天然然氨氨基基酸密码子的方法，成功地向蛋白质中导入了酸密码子的方法，成功地向蛋白质中导入了5 5种氨基酸。种氨基酸。20032003年年1212月，月，VenterVenter小组合成了噬菌体小组合成了噬菌体X174X174的基因组。的基因组。20042004年年6 6月，第一届合成生物学国际会议在美国麻省理工学院召开。月，第一届合成生物学国际会议在美国麻省理工学院召开。20042004年年101
39、0月月，美美国国、加加拿拿大大与与日日本本的的学学者者合合作作将将收收集集到到的的19181918年年西西班班牙牙流流感感病病毒毒的的DNADNA片片段段进进行行分分析析，并并据据此此人人工工合合成成了了该该株株流流感感病病毒毒编编码码HAHA和和NANA蛋蛋白白的的基基因因，进进而而获获得得了了新新的的流流感感病病毒毒。该该病病毒毒表表现现出出与与西西班班牙牙亚亚型型流流感感病病毒相近的致病性。毒相近的致病性。20042004年年1212月月，LibchaberLibchaber小小组组尝尝试试创创造造了了一一个个模模拟拟人人造造生生物物“囊囊生生物物反反应应器器”(Vesicle(Vesi
40、cle bioreactors)bioreactors)，其其组组成成部部分分来来自自不不同同的的生生物物材材料料：由由蛋蛋清清中中的的脂脂肪肪分分子子和和大大肠肠杆杆菌菌细细胞胞提提取取物物组组成成。“囊囊生生物物”内内的的基基因因可可控控制制合合成成-溶血素溶血素 (-hemolysin)(-hemolysin)。20052005年年8 8月，美国旧金山举行了合成生物学会议，讨论了合成生物学在药月，美国旧金山举行了合成生物学会议，讨论了合成生物学在药物开发、细胞编程和生物机器人方面的潜在应用，以及随之而来的生物安全、物开发、细胞编程和生物机器人方面的潜在应用，以及随之而来的生物安全、伦理、
41、法律等问题。伦理、法律等问题。20052005年年1111月，美国麻省理工学院的研究人员在大肠杆菌中加入一个合成月，美国麻省理工学院的研究人员在大肠杆菌中加入一个合成的传感器激酶，使细菌能对不同光照条件作出应答。的传感器激酶，使细菌能对不同光照条件作出应答。20062006年，年，KeaslingKeasling实验室将多个青蒿素生物合成基因导入酵母菌中产生实验室将多个青蒿素生物合成基因导入酵母菌中产生了青蒿酸，并通过对代谢网络不断改造和优化，使产量实现了数量级水平的了青蒿酸，并通过对代谢网络不断改造和优化，使产量实现了数量级水平的提高。提高。20082008年年2 2月，月，VenterVe
42、nter小组人工合成了生殖支原体的基因组小组人工合成了生殖支原体的基因组DNADNA，这是第一，这是第一个人工合成的原核生物基因组。个人工合成的原核生物基因组。20082008年年1212月，月，BeckerBecker等设计并合成了重组的蝙蝠等设计并合成了重组的蝙蝠SARSSARS样冠状病毒。样冠状病毒。20092009年年2 2月，日本东京大学和科学技术振兴机构的月，日本东京大学和科学技术振兴机构的Tomohisa SawadaTomohisa Sawada等等应用纳米技术合成了只有应用纳米技术合成了只有1 1对碱基对的世界最短的双链对碱基对的世界最短的双链RNARNA片段和只有片段和只有
43、3 3对碱基对的双链对碱基对的双链DNADNA片段。片段。20102010年年1 1月，美国月，美国CellCell杂志和英国杂志和英国NatureNature杂志同时为合成生物学创建杂志同时为合成生物学创建1010年发表专题社论，并提出合成生物学将面临的挑战。年发表专题社论，并提出合成生物学将面临的挑战。20102010年年5 5月，月，VenterVenter小组人工合成了蕈状支原体基因组，并在山羊支原小组人工合成了蕈状支原体基因组，并在山羊支原体细胞中成功复制、翻译并传代，实现了第一个具有人造基因组的活细体细胞中成功复制、翻译并传代，实现了第一个具有人造基因组的活细胞。胞。20102010年年1010月，月，VenterVenter小组使用小组使用8 8个只含有个只含有6060个核苷酸的个核苷酸的DNADNA片段，在片段，在5 5天天内合成出了实验鼠的线粒体基因组，得到的基因组能够纠正具有线粒体内合成出了实验鼠的线粒体基因组，得到的基因组能够纠正具有线粒体缺陷的细胞内的异常，这是首次人工合成实验老鼠的线粒体基因组。缺陷的细胞内的异常，这是首次人工合成实验老鼠的线粒体基因组。