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1、周天寿中山大学数学与计算科学学院系统生物学简介系统生物学简介系统生物学简介系统生物学简介什么是系统生物学基因调控网两种典型的研究方法我们的研究报告内容系统生物学系统生物学1.2002年3月美国科学周刊登载了系统生物学专集；2.系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力;3.Nature出版组织开辟了专刊：Molecular Systems Biology1.2002年3月美国科学周刊登载了系统生物学专集；2.系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力;3.Nature出版组织开辟了专刊：Molecular Systems Biology重要性可行性生物实验海量数据的日益聚集，为系统地研
2、究生物系统提供了可行性生物实验海量数据的日益聚集，为系统地研究生物系统提供了可行性系统生物学与人类基因组计划的关系：系统生物学与人类基因组计划的关系：正是在基因组学、蛋白质组学等新型大学科发展的基础上，孕育了系统生物学；反之，系统生 物的诞生进一步提示了后基因时代的生命科学研究能力系统生物学系统生物学系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的学科。系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的学科。系统生物学不同于以往的实验生物学(仅关心个别的基因和蛋白质
3、），它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。系统生物学不同于以往的实验生物学(仅关心个别的基因和蛋白质），它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。系统生物学的研究目标是：对于某一生物系统,建立一个理想的模型,使其理论预测能够反映出生物系统的真实性基本含义研究目的系统生物学:本质成分本质成分系统生物学:本质成分本质成分Viewing biological systems as a wholea whole,rather than solely in terms of their component parts；Mathematical modelingmodeli
4、ng；IterativeIterative analysis,with experimental data informing models,which in turn refine the experiments：Moving between/and integratingintegrating systems at different scalesfrom atoms up to ecosystems;InterdisciplinaryInterdisciplinary collaboration between researchers from diverse subject areas
5、,both within biology(including physiologists,developmental biologists,evolutionary biologists,neuroscientists,cell biologists,genomicists to name but some),and beyond biology(drawing in mathematicians,physicists,computer scientists,and social scientists)系统生物学系统生物学工作流程对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构
6、，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型；系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合；系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合；把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订；根据修正后的模型的预测或假设，设定和实
7、施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学系统生物学未来生物学基因体分析等研究为我们累积了巨量的数据，而生物信息学可协助我们利用这些数据加速做新的观察，因此有机会由整体的、合成的角度检视生物学，从而建立所谓的系统生物学。系统生物学系统生物学（交错地运用化约与合成两种观点）（交错地运用化约与合成两种观点）将建立起生物学的理论架构，使传统生物学由描述性的科学，转型变成一种分析性的未来生物学。将建立起生物学的理论架构，使传统生物学由描述性的科学，转型变成一种分析性的未来生物学。什么是系统生物学基因调控网两种典型的研究方法我们的研究报告内容自然发生
8、的基因调控网过于复杂自然发生的基因调控网过于复杂1.已已妨碍了妨碍了人们对自然状态的基因调控网的全貌认识人们对自然状态的基因调控网的全貌认识;2.复杂的基因调控网是由复杂的基因调控网是由众多简单的调控环路众多简单的调控环路所组成所组成;3.揭示这些简单网络的生物机理揭示这些简单网络的生物机理是理解更复杂网络的第一步是理解更复杂网络的第一步.Yeast的基因调控网的基因调控网构建子网1自然发生的基因调控网自然发生的基因调控网工程基因调控网2构建子网2构建子网N工程基因调控网1工程基因调控网N 由以下子块组成由以下子块组成我们要研究的我们要研究的从自然调控网到工程调控网从自然调控网到工程调控网Na
9、ture 420(2002),14:224-230基因调控网类似于工程电路图基因调控网类似于工程电路图刻画刻画AND门的工程基因调控网门的工程基因调控网两个诱导子用于输入，gfp的表达用两个诱导子用于输入，gfp的表达用于输出。于输出。AND门的自然基因环路门的自然基因环路蛋白质和诱导子作为输入，而基因的状态（开/关）作为输出蛋白质和诱导子作为输入，而基因的状态（开/关）作为输出工程电路图工程电路图AND门操作规则AND门操作规则关关开开为我们总结工程基因调控网的设计原理提供了可行性为我们总结工程基因调控网的设计原理提供了可行性生物系统的动力学:生物系统的动力学:生物学的生物学的中心法则中心法
10、则(dogma)(dogma)TranscriptionTransportationGeneRNARNATranslationProteinPromoterDNARegulationSplicingDegradationDegradationLigandmodificationmRNAmRNA动力学，网络动力学，网络基因调控过程涉及动力学基因调控过程涉及动力学工程基因调控网已成为生物学的研究前沿工程基因调控网已成为生物学的研究前沿CellNatureScienceCellicon Biotechnologies Inc.Company Description:Cellicon Biotechn
11、ologies is a drug discovery company that develops novel therapeutics using a breakthrough systems and synthetic biology platform.Cellicons technology platform is the first practical method for:the rapid and accurate elucidation of the gene and protein networks that govern complex biological processe
12、s involved in health and disease.The engineering of cell responding on demand to external inputs hence allowing precise gene regulation.This systems and synthetic biology platform yield assets of high value in drug discovery and biotechnology research.Cellicon has applied its proprietary technology
13、platforms to develop a functional map of a key bacterial biological pathway as part of its internal anti-infective drug discovery program.This pathway coordinates a complex set of regulatory functions that control bacterial response to environmental stresses,such as exposure to antibiotics,through c
14、ontrol of behaviors including cell division and cell death.26 Driftwood LaneWeston,MA 02493 781-680-4664Website:http:/ engineering technology）（Inverse engineering technology）?对于给定的模式生物对于给定的模式生物,基于基因芯片或蛋白质芯片数据基于基因芯片或蛋白质芯片数据,推断出基因调控网或蛋白质相互作用网推断出基因调控网或蛋白质相互作用网,并建立起数学模型并建立起数学模型?缺陷:缺陷:时间序列数据太短时间序列数据太短,导致
15、噪音太大导致噪音太大,从而导致所推断的数学模型不精确从而导致所推断的数学模型不精确?所关注的问题:所关注的问题:数学算法数学算法两种典型的研究方法两种典型的研究方法1.正向工程技术1.正向工程技术（Forward engineering technology）（Forward engineering technology）依据典型的生物现象(如振动，切换等),构造数学模型,设计生物实验,做到理论结果与实验结果基本一致。成功的例子依据典型的生物现象(如振动，切换等),构造数学模型,设计生物实验,做到理论结果与实验结果基本一致。成功的例子：Toggle switch,Toggle switch,R
16、epressilatorRepressilator我们将主要采用这种研究思路我们将主要采用这种研究思路E.coliGFP is used to measure the dynamics of gene expressionInject cloned gene network into a host?实验数据很好地和理论结果实验数据很好地和理论结果相符相符。这表明数学模型是设计生物网络的。这表明数学模型是设计生物网络的强有力工具强有力工具?应用应用?药物药物(基因治疗基因治疗)?生物技术生物技术?生物计算机生物计算机数学模型能够用来设计人们愿望功能的基因调控网数学模型能够用来设计人们愿望功能的基
17、因调控网基于分子运动的质量作用定律或主方程来建立数学模型（建模时并考虑噪声和延迟的因素）利用噬菌体的噬菌体的基因特性，并依据基因之间的调控关系(抑制或促进），来设计和构造基因调控网；正向工程技术正向工程技术：三方面的研究：三方面的研究根据噬菌体的基因特性（自然状态的基因易在实验室被分离和克隆；基本的生化反应和平衡反应常数是已知的），来设计生物实验；对数学模型和生物实验进行多次修正生物实验生物实验网络设计网络设计建模分析建模分析什么是系统生物学基因调控网两种典型的研究方法我们的研究报告内容1.连贯切换2.同步切换1.规则振子2.松弛振子3.随机振子1.基因调控网2.代谢网3.信号转导网三方面的兴
18、趣三方面的兴趣基因切换系统基因切换系统基因振子系统基因振子系统噪声的传播噪声的传播有信号通讯无信号通讯网络结构、噪声的效果内外噪声细胞密度公共信号耦合类型内外噪声细胞密度公共信号耦合类型顺式调控顺式调控同步；聚类同步；聚类考虑的因素考虑的因素生物切换系统生物切换系统定义定义双稳切换系统意味着系统在外部信号（包括噪声）的诱导下能在两个离散的稳定平衡态间切换但不能驻留在中间态双稳切换系统意味着系统在外部信号（包括噪声）的诱导下能在两个离散的稳定平衡态间切换但不能驻留在中间态作用作用双稳性在诸如细胞分化和细胞周期循环，生化记忆的产生，微生物代谢系统，信号传播和蛋白转运中起着重要作用双稳性在诸如细胞分
19、化和细胞周期循环，生化记忆的产生，微生物代谢系统，信号传播和蛋白转运中起着重要作用生物例子生物例子噬菌体的裂解噬菌体的裂解-溶原通路（溶原通路（lysis-lysogeny pathway）；基因开关；细胞信号转导通路；细胞周期控制系统）；基因开关；细胞信号转导通路；细胞周期控制系统生物意义生物意义基因双稳系统是更大调控成分（如基因网络和信号级联）的基因双稳系统是更大调控成分（如基因网络和信号级联）的“构建子块构建子块”，以及这种系统的操作通路会一代一代地传承下去，因此理解它们的稳定性和特征是基本和重要的，以及这种系统的操作通路会一代一代地传承下去，因此理解它们的稳定性和特征是基本和重要的必要
20、条件必要条件正反馈是产生双稳性的必要条件正反馈是产生双稳性的必要条件调控网调控网数学模型数学模型连贯切换连贯切换最优的噪声诱导最佳的连贯切换最优的噪声诱导最佳的连贯切换同步切换同步切换有细胞通讯有细胞通讯无细胞通讯无细胞通讯基因振子的分类：基因振子的分类：最小的motif最小的motif规则振子：规则振子：振动的升起是由于多重反应步（在效果上，等同于一个时间延迟）振动的升起是由于多重反应步（在效果上，等同于一个时间延迟）松弛振子：松弛振子：振动的升起是由于正反馈和负反馈结合的效果。振动的升起是由于正反馈和负反馈结合的效果。随机振子随机振子随机振子的动力学：随机振子的动力学：信噪比（SNR）和平
21、均发火周期（MFP）信噪比（SNR）和平均发火周期（MFP）(a),(b),(c):不同的噪声强度(a),(b),(c):不同的噪声强度基因调控网与模型基因调控网与模型吸引耦合吸引耦合iiiniiiniiiniiSSzydtdzyxdtdyxzdtdx+=+=+=1111333222111()()=+=+=NieiexteeeieiiiSSSdtdSSSSxdtdS1int44基因调控网基因调控网模型模型参数参数216321=0.1321=01.04=14=3=n10=1int=100=N321=规则振子规则振子细胞多样性和密度对同步的影响细胞多样性和密度对同步的影响吸引耦合吸引耦合多样性多样
22、性321=注解1.：非同步2.：同步1F2F),1(DN序参数序参数()=NkkiNR1exp1规则振子规则振子基因调控网与模型基因调控网与模型抑制耦合抑制耦合iiiniiiniiiniiSSzydtdzyxdtdyxzdtdx+=+=+=1111333222111()()=+=+=NieiexteeeieiiiSSSdtdSSSSzdtdS1int44基因调控网基因调控网模型模型参数参数216321=0.1321=01.04=14=3=n10=1int=100=N5.0321=规则振子规则振子聚类行为聚类行为抑制耦合抑制耦合在在(c)和和(e)中，初始条件不同中，初始条件不同5.0=Q9.0
23、=Q9.0=Q规则振子规则振子模型与参数模型与参数独立振子独立振子模型模型()()()()(,1)()(,1)()(,1333333222222111111ttzyxgzydtdzttzyxgyxdtdyttzyxgxzdtdxiiiiiniiiiiiiniiiiiiinii+=+=+=噪声噪声0)(=ti)()()(stDstijcomji=0)(=tji)()()(stDstklindjljk=噪声噪声噪声的类型噪声的类型(a)附加噪声附加噪声(b)降解率降解率(c)合成率合成率()()()1,221=iiiiiiiiizyxgzyxgzyxg()iiiixzyxg=,1()iiiiyzy
24、xg=,2()iiiizzyxg=,3()niiiizzyxg+=11,1()niiiixzyxg+=11,2()niiiiyzyxg+=11,3参数参数216321=0.1321=3=n100=N002.0=comD0001.0=indD5.0321=规则振子规则振子公共噪声诱导的动力学公共噪声诱导的动力学左图表示振子相差的概率密度；右图表示细胞数目关于时间的分布独立振子左图表示振子相差的概率密度；右图表示细胞数目关于时间的分布独立振子注解注解规则振子规则振子基因调控网与模型基因调控网与模型吸引耦合吸引耦合基因调控网基因调控网模型模型参数参数ininiiininiiiiiiininiilxx
25、dtdzyxxdtdySSyxxxxdtdx33222211111111111+=+=+=()()=+=+=NieiexteeeieiiiSSSdtdSSSSldtdS1int44101=12=5.021=200=4=n503=253=4.044=10=120int=NiieSNQSQS1松弛振子松弛振子细胞密度诱导的动力学细胞密度诱导的动力学吸引耦合吸引耦合1.0=Q5.0=Q9.0=Q98.0=Q101=松弛振子松弛振子基因调控网与模型基因调控网与模型抑制耦合抑制耦合基因调控网基因调控网模型模型参数参数ininiiininiiiiiiininiilxxdtdzyxxdtdySSyxxxxd
26、tdx33222211111111111+=+=+=()()=+=+=NieiexteeeieiiiSSSdtdSSSSldtdS1int44101=12=5.021=200=4=n503=253=4.044=10=120int=NiieSNQSQS101=抑制性抑制性松弛振子松弛振子聚类行为聚类行为抑制耦合抑制耦合（a）和（b）取不同的初值，但系统的参数相同（a）和（b）取不同的初值，但系统的参数相同8.0=Q松弛振子松弛振子模型与参数模型与参数独立振子独立振子模型模型噪声噪声0)(=ti)()()(stDstijcomji=0)(=tji)()()(stDstklindjljk=噪声噪声噪
27、声的类型噪声的类型(a)附加噪声附加噪声(b)协作率协作率(c)降解率降解率参数参数()()()(,11)()(,112222211111ttyxgyxxdtdyttyxgyxxxxdtdxiiiininiiiiiiiininii+=+=()()1,21=iiiiyxgyxg()iiiiyxyxg=,1()0,2=iiyxg()iiixyxg=,1()iiiyyxg=,2101=12=5.021=200=4=n100=N002.0=comD0001.0=indD6321=松弛振子松弛振子公共噪声诱导的动力学公共噪声诱导的动力学不同的噪声源诱导不同的振子相差概率密度；其中协作率噪声情形的效果独立
28、振子不同的噪声源诱导不同的振子相差概率密度；其中协作率噪声情形的效果独立振子最好。最好。注解注解松弛振子松弛振子基因调控网与模型基因调控网与模型模型模型参数参数101=12=5.021=200=4=n503=253=4.044=10=120int=10,31=基因调控网基因调控网吸引耦合吸引耦合随机振子随机振子细胞密度和噪声的效果细胞密度和噪声的效果即瞬相位即瞬相位序参数序参数信噪比信噪比注解注解吸引耦合吸引耦合(a)S对Q和D(b)SNR对Q和D随机振子随机振子暂态发火图案暂态发火图案注解注解(a)Q=0.7(b)Q=0.7(c)Q=0.7吸引耦合吸引耦合随机振子随机振子暂态发火图案暂态发火
29、图案(续续)注解注解(a)Q=0.05(b)Q=0.5(c)Q=0.95吸引耦合吸引耦合3.510D=3.510D=3.510D=随机振子随机振子外部噪声诱导的动力学外部噪声诱导的动力学注解注解(a)黄色的区域对应小幅极限环(b)不同的噪声诱导不同的极限环(c)时间序列吸引耦合吸引耦合随机振子随机振子基因调控网与模型基因调控网与模型模型模型参数参数101=12=5.021=200=4=n503=253=4.044=10=120int=基因调控网基因调控网抑制耦合抑制耦合3=8.0=Q随机振子随机振子两个振子的相差分布：两个振子的相差分布：单峰单峰相差空间相差空间参数参数抑制耦合抑制耦合即瞬相位
30、差即瞬相位差(a)(b)(c)相差分布集中在相差分布集中在3.510D=4.010D=3.010D=随机振子随机振子三个振子的相差分布：三个振子的相差分布：双峰双峰参数参数抑制耦合抑制耦合(a)(b)(c)注解注解相差分布集中在相差分布集中在34=32=3.510D=2.510D=3.010D=随机振子随机振子多个振子的相差分布：多个振子的相差分布：多峰多峰参数参数抑制耦合抑制耦合(a)(b)注解注解相差分布函数可出现多峰，但存在一个临界细胞数目，当超过此临界值时，分布函数的形状几乎保持不变相差分布函数可出现多峰，但存在一个临界细胞数目，当超过此临界值时，分布函数的形状几乎保持不变3.010D
31、=2.510D=随机振子随机振子基因振子的同步化基因振子的同步化ChaosChaosPREPRE细胞通信细胞通信我们设计的基因调控网我们设计的基因调控网1.被哈佛大学生物系两位教Springer 和 Paulsson 在Nature 439,27-28(2006)的作了专门评论2.06-07年被美国科学院院刊(PNAS)和PRL多次引用3.05年被一个国际刊物全文转载1.被哈佛大学生物系两位教Springer 和 Paulsson 在Nature 439,27-28(2006)的作了专门评论2.06-07年被美国科学院院刊(PNAS)和PRL多次引用3.05年被一个国际刊物全文转载Nature
32、对周天寿等工作的评价Nature对周天寿等工作的评价This is an example of how noise in a biological process can have counterintuitive effects,even suppressing other noise or generating new,coherent behaviors.This provides a population-wide positive-feedback loop that allows individual cells to count their neighbors and take
33、synchronous action:评论评论Nature对周天寿等工作的评价（续）Nature对周天寿等工作的评价（续）This line of research subverts the simplest picture of noise.That is that cells exploit noise when they need heterogeneity,and suppress it when they need deterministic,coherent behaviors.评论评论顺式调控函数的功能顺式调控函数的功能(PRL)双信号情形双信号情形噪声的传播噪声的传播：一般结论
34、一般结论)()(txtsdtdx+=)(2)()(2222222SinXSxS+=22222222totinSinexXgS=+)()(txsdtdxtxsdtds+=+=()()()()()()4222222222422222222222)(22)(+=+=XSSS单信号情形单信号情形模型功率谱噪声模型功率谱噪声XWSWkf+=XS+XXSS,方案反应方程例子（I）配体对受体的绑定；酶对底物的绑定；转录因子对操作工地的绑定（II）后翻译的修正；伴随内吞作用的跨膜受体（如 EGF）的激活（III）酶反应的粗模拟；基因表达的调控方案反应方程例子（I）配体对受体的绑定；酶对底物的绑定；转录因子对操
35、作工地的绑定（II）后翻译的修正；伴随内吞作用的跨膜受体（如 EGF）的激活（III）酶反应的粗模拟；基因表达的调控2222222(1)()22()(1)(1)()2SXinSnSXngnS +=+=+()()42222222422222222)(22)1(2()()(2)1(2()1()(+=+=nXSnnSSXS222222212(1)(1)()SXinSnSXngnS +=+)(112)()()(1()(22222222SinXSSnnSnSS+=+=222222212SXinSnSXgS+=+)(2)()()1()(22222222SinXSSSnSS+=+=方案方案噪声强度噪声强度噪
36、声功率谱噪声功率谱（I）（I）（II）（II）（III）（III）噪声的传播噪声的传播：一般结论一般结论nSSXSdtXd=噪声的传播噪声的传播代谢网信号转导网基因调控网(,)Yf eyYYYEXE+()(),max()YMYf e xvyKy=+(,)Yf e yYYY EX E+在信号转导网络中，以蛋白激酶为信号，活性蛋白的表达量表示响应.在酶底物化学修饰反应（即酶促反应）构成的生化网络中，考虑激酶信号的波动对其所催化生成的活性蛋白的影响.基本的酶促反应在快反应拟平衡近似和酶绑定底物的量可以忽略的情况下，可以描述为在信号转导网络中，以蛋白激酶为信号，活性蛋白的表达量表示响应.在酶底物化学修
37、饰反应（即酶促反应）构成的生化网络中，考虑激酶信号的波动对其所催化生成的活性蛋白的影响.基本的酶促反应在快反应拟平衡近似和酶绑定底物的量可以忽略的情况下，可以描述为在代谢网络中，几乎每一次代谢反应都是在酶的作用下进行.以上游代谢中间物为信号，下游代谢中间物的表达量为响应.假设快反应采用拟平衡近似，则相邻两代谢中间物的转移反应可以表示为在代谢网络中，几乎每一次代谢反应都是在酶的作用下进行.以上游代谢中间物为信号，下游代谢中间物的表达量为响应.假设快反应采用拟平衡近似，则相邻两代谢中间物的转移反应可以表示为在基因表达过程中，以mRNA为网络结构中的信号分子，蛋白质的表达量为响应信号.DNA转录生成
38、mRNA，mRNA与核糖体绑定产生复合物，并在复合物的基础上翻译成蛋白质，这个过程可以简单地描述为在基因表达过程中，以mRNA为网络结构中的信号分子，蛋白质的表达量为响应信号.DNA转录生成mRNA，mRNA与核糖体绑定产生复合物，并在复合物的基础上翻译成蛋白质，这个过程可以简单地描述为fmRNAmRNAProtein+当用上面的统一格式描述时，则代表当用上面的统一格式描述时，则代表mRNA，X表示蛋白质，而表示蛋白质，而Y作为常数被吸收到速率作为常数被吸收到速率f中中YE统一格式fYYYEEX+()(),max()YMYf e xvyKy=+线性噪声逼近线性噪声逼近发表或待发表的论文发表或待
39、发表的论文1 T.S.Zhou,J.J.Zhang,Z.J.Yuan and A.L.Xu,“External stimuli mediate collective rhythms:Artificial control strategies,”PLoS One 2,2:e231(2007)2 J.J.Zhang,Z.J.Yuan,J.W.Wang and T.S.Zhou,“Interacting stochastic oscillators,”Phys.Rev.E 77,021101(2008)3 J.J.Zhang,Z.J.Yuan and T.S.Zhou,“Coherence,coll
40、ective rhythm and phase difference distribution in populations of stochastic genetic oscillators,”Phys.Rev.E(in press)4 T.S.Zhou,J.J.Zhang,Z.J.Yuan and L.N.Chen,“Synchronization of genetic oscillators,”Chaos(invited paper)5 J.W.Wang,J.J.Zhang,Z.J.Yuan，A.M.Chen and T.S.Zhou,“Neurotransmitter-mediated
41、 Collective Rhythms in Grouped Drosophila Circadian Clocks”J.Biol.Rhythm.(accepted.2006SCI影响因子为4.633)6 Jiajun Zhang,Zhanjiang Yuan and Tianshou Zhou,“Cis-Regulatory Modules Drive Dynamic Patterns of a Multicellular System,”Phys.Rev.Lett.（accepted）7 T.S.Zhou,L.N.Chen and K.Aihara,“Molecular communica
42、tion through stochastic synchronization induced by extracellular fluctuations,”Phys.Rev.Lett.95(2005),1781038 T.S.Zhou,L.N.Chen,R.Q.Wang,“A mechanism of synchronization in interacting multi-cell genetic system,”Physica D,211(2005),107-127 9 R.Q.Wang,L.N.Chen,T.S.Zhou,K.Aihara,“Noise-induced cooperat
43、ive behaviors in a multi-cell system,”Bioinformatics,21(2005),No.11,2722-2729 发表或接受发表的文章发表或接受发表的文章10Junwei Wang,Jiajun Zhang，Zhanjiang Yuan and Tianshou Zhou,“Noise-induced switches in network systems of the genetic toggle switch,”BMC System.Biol.BMC System.Biol.1,50:200711 JJ Zhang,ZJ Yuan and TS Z
44、hou,“Physical limits of network architectures to noise”Phys.Rev.EPhys.Rev.E(accpeted,2008)12苑占江，张家军，周天寿，苑占江，张家军，周天寿，“噪声诱导的连贯切换，噪声诱导的连贯切换，”中国科学（中国科学（B辑：化辑：化学学），第），第37卷，卷，446-452（2007）Zhanjiang Yuan,Jiajun Zhang and Tianshou Zhou,“Noise-induced coherent switch,”Sciences in China(B series:Chemistry)13张
45、家军，王军威，苑占江，周天寿，张家军，王军威，苑占江，周天寿，“噪声诱导的同步切换，噪声诱导的同步切换，”生物化学与生生物化学与生物物理学进展物物理学进展，2008（在出版中：作为封面）（在出版中：作为封面）Jiajun Zhang，Junwei Wang,Zhanjiang Yuan and Tianshou Zhou,“Noise-induced synchronized switch,”Proc.in Biochem.&Biophys.,(In press)14陈爱敏，张家军，苑占江，周天寿,“典型生化网络构建子块中噪声传播的机制典型生化网络构建子块中噪声传播的机制”物理学报物理学报（在出版中）（2008）谢谢！