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1、突触传递效率物质与突触可塑性相关蛋白,人体生理学论文突触可塑性是指突触在形态和功能上的改变，是学习和记忆活动的神经生物学基础，在神经系统的发育、成熟及学习记忆中起重要作用。突触的传递可塑性是决定整个突触可塑性最关键的部分。多项研究表示清楚，突触可塑性与阿尔茨海默病 AD 患者认知功能下降密切相关，修复受损突触构造，提高突触传递可塑性，可有效改善 AD 患者认知功能，提高学习记忆能力1.本文就影响突触构造及传递可塑性的物质基础进行综述，以期为临床治疗 AD 认知功能障碍提供可行途径及根据。 1 突触传递效率的物质 1. 1 N-甲基-天冬氨酸 NMDA 受体的功能与突触可塑性NMDA 受体是兴奋
2、性氨基酸受体，是由 3 种不同亚基 NR1、NR2、NR3 构成的阳离子通道。NR1 是 NMDA 受体复合物的功能性亚单位，介入离子通道的构成，是调节能力最强的神经递质受体2,NR2 是 NMDA 受体的调节亚基，独立存在时并不表示出，主要作用是修饰整个受体的功能特性，加强了 NR1 对兴奋性氨基酸的反响3,NR3 的功能是抑制 NMDA 受体通道的开放2,结合 NR3 受体亚型可降低 NMDA 受体通道内钙离子的通透性，而且在突触和突触外的 NMDA 受体反响性中起着一定的保卫作用4.NMDA 受体主要是由 NR1 和 NR2 亚基构成的四聚体复合物，存在于谷氨酸能神经元突触后膜的致密体
3、PSD 内，静息的 NMDA 受体可电压依靠性被 Mg2 +阻断，开放时主要允许 K+、Na+及部分 Ca2 +通过。一般情况下，在海马的 CA1 区，高频刺激引起树突棘内 NMDA 受体的激活，Ca2 +浓度升高，Ca2 +/ 钙调素依靠性蛋白激酶 CaMK 活化，突触蛋白质磷酸化，进而诱发长时程加强 LTP ; 相反，低频刺激引起树突棘内 Ca2 +浓度轻度升高，进而激活磷酸蛋白磷酸化酶，突触 AMPA 受体去磷酸化，进而诱发长时程抑制 LTD5.突触后膜上 NMDA 受体的数量对突触可塑性具有重要的调节作用，研究发现， 淀粉样蛋白 A 可通过减少神经元内突触后致密物蛋白 95 PSD-9
4、5 的含量，进而降低稳定 NMDA 受体的数量，进而影响突触的可塑性6.NMDA 受体除了直接在突触后膜和细胞胞质库间垂直运动外，还能沿突触后膜外表在突触和突触外位作侧向移位，这种在细胞膜外表的移位能够改变突触受体的数目和组成，对突触传递效率的改变起着重要作用. 1. 2 Ca2 +对突触后可塑性的诱导起决定作用 Ca2 +是神经元细胞内重要的第二信使，与基因表示出，膜兴奋性调节，树突的发育，突触的发生和神经元信息加工、记忆储存等功能有关。刺激后突触后膜内 Ca2 +浓度变化的差异导致神经元产生不同的生理反响。在长时程加强经过中，高频刺激引起的谷氨酸大量释放激活了突触后膜的 NMDA 受体，导
5、致突触后神经元内突触后神经元内 Ca2 +大幅升高，Ca2 +激活 CaMK，进使 -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 AMPA 受体通道磷酸化而增加其电导，也能使储存于胞质中的 AMPA 受体位移到突触后膜上而增加其密度，因此使突触后的反响加强。在长时程抑制经过中，低频刺激引起突触后胞质内 Ca2 +浓度轻度升高，优先激活蛋白磷酸酶，结果使 AMPA 受体去磷酸化而电导降低，突触后膜上 AMPA 受体的数量减少，进而产生 LTD.同时突触后神经元内的 Ca2 +浓度水平也影响着高频刺激引起的突触可塑性经过，高频电刺激海马齿状回激活 NMDA 受体，既可引起 LTP,可以引起 LTD,
6、这种突触可塑性取决于细胞内 Ca2 +缓冲剂的浓度和种类。在细胞内存在高浓度 Ca2 +缓冲剂的条件下，高频电刺激主要诱发 LTD,在细胞内 Ca2 +缓冲剂浓度较低的情况下产生LTP,提示细胞内游离钙的浓度决定 NMDA 受体调控的突触可塑性变化方向8. 1. 3 Ca2 +CaMK CaMK在大脑皮质和海马中大量存在，在突触中分布密集，是突触后致密物的主要成分，其磷酸化状态可间接调节如神经递质的合成与释放、离子通道的活性、突触可塑性及基因表示出等神经活动。谷氨酸 NMDA 受体是CaMKII 的直接底物，研究表示清楚 CaMKII 直接与 NMDA 受体胞内C 末端互相结合，催化一特定丝氨
7、酸 S1303 的磷酸化。 CaMKII 也加强谷氨酸 AMPA 受体的磷酸化，通过磷酸化 AMPA受体 C 末端特定的丝氨酸 S831 ,CaMKII 加强 AMPA 受体的功能。CaMK在正常状态下与 mGluR5 受体结合以储存于突触内，刺激 mGluR5 受体时，CaMK与 mGluR5 受体分离，转运至 NMDA 受体，以介导 mGluR5 信号对 NMDA 受体的加强作用。在大鼠海马 CA1 区 LTP 诱导和维持依靠于 CaMK的活化。最新的体内实验研究也表示清楚，动物在经过行为学训练以后，其海马中磷酸化的 CaMK蛋白含量升高9,进一步证实CaMK在学习记忆和突触可塑性中的关键
8、作用。 1. 4 AMPA 受体介导 LTP 的加强 AMPA 受体是兴奋性谷氨酸受体，是由 GluR1、GluR2、GluR3 和 GluR4 四种亚基选择性组装构成同源或异源四聚物。中枢神经系统中大多数 AMPAR 受体含有 GluR2 亚基，这类 AMPA 受体对 Ca2 +不通透，在 LTP 经过中具有重要作用。以往的研究以为在具有 NMDA 受体的突触上，NMDA 受体介导的 AMPA 受体的插膜和内吞经过分别是LTP、LTD 发生的机制之一，对突触后膜上的受体数目进行调控是进行突触可塑性改变的有效途径，尤其在沉默突触唤醒的经过中，AMPA 受体的插膜是关键性的步骤。但研究显示 Gl
9、uR2缺失的 AMPA 受体对突触功能、突触可塑性、神经局部环路传导等有特殊的作用10.研究表示清楚，表示出 GluR2 缺失 AMPA 受体的突触能够产生非 NMDA 受体依靠的 LTP,且这种 LTP 的诱导需要突触后 Ca2 +水平的升高，据此揣测由 GluR2 缺失的 AM-PARs 对 Ca2 +通透性改变可诱导 LTP 的发生11. 1. 5 NO 是重要的逆信使 NO 由一氧化氮合酶 NOS 催化而成，属于非典型神经递质，以扩散的方式到达邻近靶细胞，直接结合并激活一种可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内的 cGMP 水平升高而产生效应。NO 在中枢神经系统中介入 LTP 和 LTD 等突
10、触可塑性，作为一种逆行信使，由突触后产生作用于突触前神经元。试验研究发现，条件刺激大鼠离体海马脑片 10 min后，LTP 产生，NO 含量和 NOS 活性均显着升高，条件刺激60 min后，LTP 稳定维持，但 NO 含量和 NOS 活性却恢复到条件刺激前水平，提示 NO 及 NOS 的活性升高介入了 LTP 的构成12.Wu 等13运用 NOS 抑制剂能够抑制海马脑片齿状回的LTP,而 NO 的底物 L-精氨酸可逆转这种抑制作用。NO 通过增加海马齿状回区细胞外液中天冬氨酸、葡萄糖和甘氨酸的分泌来加强习得性的 LTP 构成及维持经过14.NO 可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶途径催三磷酸鸟苷转
11、变成环磷酸鸟苷，进而激活环磷酸鸟苷依靠性蛋白激酶，并催化有关蛋白或酶的磷酸化15,促进突触前递质的释放。 2 突触可塑性相关蛋白 在突触重塑的经过中，很多蛋白质介入华而不实，这些蛋白质不仅能够促进神经元生长发育，调控神经递质释放、受体蛋白转运，也介入突触的可塑性经过和损伤后突触构造、功能的修复。 2. 1 神经生长相关蛋白 神经生长相关蛋白 GAP-43 是一种快速胞膜磷酸蛋白，与神经发育、突触重建、轴突再生密切相关。GAP-43 在发育中的神经元沿整个轴突表示出，在生长锥表示出尤其丰富，调控轴突生长，对突触可塑性具有重要意义。对发育期大鼠 GAP-43 表示出的检测发现，刚出生的大鼠的神经元
12、GAP-43 主要在胞体和初生突起中高表示出，胞浆中含量极低，而在本质锥和突触前膜的动态构造中含量极高。对人神经发育不同时期 GAP-43 表示出研究显示，出生后 1 w 到达表示出最高峰，而后随着年龄增加而逐步下降。成年时，神经系统的大部分区域 GAP-43 表示出水平很低，但在嗅球、新皮质、海马和脑分区域内的单胺类神经元内，GAP-43 一直维持在较高水平，讲明GAP-43 与神经元的正常活动是密切相关的。除了促进神经元的发育，GAP-43 与突触的生长和损伤后修复关系也密切相关。 损伤周围的神经元时，受损区域 GAP-43 水平再次升高，受损神经元可出现侧枝发芽和轴突再生以进行功能代偿，
13、但 GAP-43水平随着时间的延长逐步下降16.动物试验发现，GAP-43 在诱导 LTP 经过中有重要作用，在海马 CA1 区高频刺激诱导出LTP,在 NMDA 受体的激活之后，对 GAP-43 磷酸化程度进行监测发现，大鼠海马脑片 CA1 区僵硬刺激后 10 至 60 min 可出现GAP-43 磷酸化程度的提高，至 120 min 后不再增加，用 NMDA受体阻断剂 AP5 抑制 LTP 后，GAP-43 磷酸化程度的提高也遭到抑制，这讲明 GAP-43 磷酸化程度与 LTP 的表示出正相关17. 2. 2 神经细胞黏附分子 NCAM NCAM 是属于细胞外表糖蛋白的一种，主要功能介导细
14、胞黏附和辨别，分布集中在神经组织中，介入神经细胞黏附、髓鞘构成、神经元出芽、轴突再生等神经生长及修复经过，并具有促进突触可塑性并维持突触构造的功能，是突触可塑性的标志之一18.NCAM 的一个重要特征就含有以 -2,8 键相连的多聚唾液酸复合物 PSA ,研究发现，PSA-NCAM 在中枢神经的分化、迁移、突起长芽、突触联络的建立以及神经元发育和突触可塑性的很多经过中发挥作用19.PSA-NCAM 在成年动物中枢神经系统中含量很少，但在海马齿状回颗粒细胞层的最深部表示出较多，与学习、记忆相关的突触重塑经过密切相关。研究以为，通过 PSA-NCAM 对海马锥体细胞和齿状回颗粒细胞通过 NMDA
15、受体发挥调节功能，促使齿状回颗粒细胞发出苔状纤维轴突，与锥体细胞顶树突的近端构成突触，然后与 NMDA 受体结合位点连接在一起，给予这些突触短暂重复刺激可引起 LTP,且该加强作用可完全被NMDA 受体拮抗剂阻断，同时缺乏 PSA -NCAM 也引起 NMDA受体依靠性 LTP 减弱20. 2. 3 微管相关蛋白蛋白 MAP -2 MAP-2 是组成神经元的构造蛋白，哺乳动物脑中含量丰富，是神经细胞的骨架成分，主要在神经元胞体、树突和树突棘表示出，能调节微管蛋白组装，稳定细胞骨架构造。研究显示海马梗死大鼠 MAP-2 蛋白表示出增加的同时有脑梗死大鼠行为学的改善，并且与学习记忆功能的恢复呈正相
16、关。同样的动物实验也表示清楚，在大脑缺血初期，受损区域神经元树突和构造受损、MAP-2 表示出水平下降，在 3 至 7天后 MAP-2 表示出逐步升高，提示 MAP-2 与神经可塑性密切相关。赵晖等21研究表示清楚丰富环境干涉可改善慢性低灌注大鼠的学习记忆能力，其作用机制与上调海马突触素、MAP-2 蛋白表示出，提高突触可塑性有关。 2. 4 突触素 突触素是和突触功能和构造密切相关的一种膜蛋白。有学者对人、牛等动物的突触素研究发现，其广泛分布在各种神经元的突触前囊泡中，突触素在所有的神经末梢均呈点状分布，而在白质及胶质细胞中未发现突触素存在。突触素介入神经递质的释放，突触囊泡的导入、转运，突
17、触囊泡再循环和突触发生22.神经元遭到刺激后产生神经冲动可沿轴突传至突触前膜，进而引起突触前膜去极化，突触前膜上的 Ca2 +通道开放，细胞外 Ca2 +进入轴浆内，由此出发囊泡向突触前膜导入和融合，通过过胞吐的方式，将囊泡内的神经递质释放入突触间隙。研究显示，突触素免疫活性增高与轴突末端出芽、侧支构成、囊泡数量递升、活性加强密切相关，提示神经元突触能够发生重塑23.突触素影响突触可塑性的途径是： 突触素通过磷酸化的方式与肌动蛋白和突触囊泡结合，调节神经末梢突触囊泡的运动和释放，进而调控神经递质的释放。 2. 5 Reelin Reelin 细胞外基质糖蛋白，具有调节神经元的发生和迁移的作用，
18、也能调控突触的构造和功能。reelin 表示出异常与双向情感障碍、精神分裂症和阿兹默海病等神经系统疾病密切相关24.研究发现，Reelin 可通过抑制 A 导致的 LTP 和NMDAR 的衰减25.Reelin 对于突触可塑性的作用具体表现出在下面几方面： reelin 在 Src 族激酶 SFK 和 PSD-95 介入下，通过激活 SFK 促使 NMDA 受体磷酸化，促进 Ca2 + 内流，进而加强LTP; 同时这种促使 NMDA 受体磷酸化能够组织 A 介导的NMDA 受体内吞作用； Reelin 可加强 AMPA 受体传递成效的途径，对静默突触的有削减作用，通过提高 AMPA 受体/NM
19、DA受体的比例，加强 AMPA 受体介导的突触后电位。Reelin 的过度表示出在强化 LTP 的同时，可以使树突棘愈加膨大。 3 总结与瞻望 突触可塑性是钙离子和多种受体蛋白介导的突触传递效能和构造变化的复杂经过，是影响学习记忆能力的关键因素之一，多种物质介入了突触可塑性的调节。但何种因素是决定突触可塑性的主导因素还尚未确定，当前研究仅仅局限于对突触可塑性部分指标的检测及评价，因而现前阶段大部分研究对于突触可塑性的评价尚存在片面性。 在有关药物对突触可塑性影响的研究中，我们不难发现中药及其单体可通过影响相关物质基础调节突触可塑性，且对突触可塑性具有长期的治疗效果，相比于西药具有独特的优势。
20、但是当前针对中药干涉影响突触可塑性的研究还处于初步阶段，尚存在下面几方面存在的问题： 实验模型不同： AD 有不同的致病机理观点造成了所造动物及细胞模型的一样，在不同模型基础上进行突触可塑性的研究，实验之间缺乏可比性； 评价的指标不同： 由于实验目的不同及条件的差异，在突触可塑性研究中选择的指标也有很大的差异性，选择中药种类较多，但有关突触可塑性的研究却较少，很难客观全面的评价中药对突触可塑性的影响； 研究不全面： 中药对突触可塑性的研究基本上为部分构造或功能的初步研究，缺乏对中药影响突触可塑性构造和功能详细机制的系统研究，及相关临床验证。 综上所述，突触可塑性的研究仍需进一步的系统化，而对于药物尤其是中药对于突触可塑性的研究仍需制定较为公认的动物模型标准、评价体系及相关临床验证系统，方能进一步推动药物对突触可塑性的深切进入研究，为改善 AD 学习记忆能力提供有力实验支撑。 4 以下为参考文献： 1 刘慧莉，赵 刚 . 运动、阿尔茨海默病与突触可塑性J。 中国康复理论与实践，2020; 183 : 244-6. 2 王铭杰，岳少杰 . 谷氨酸及其 N-甲基 D-天冬氨酸受体在肺损伤中的作用J。 国际呼吸杂志，2007; 2721 : 1615-8. 3 武文卿，袁 征，何允刚，等 . NMDA 受体的构造及其生理作用J。生物技术通讯，2020; 244 : 584-6.