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1、抵抗素样分子与血管重构、血管收缩的关系探究,病理学论文抵抗素样分子RELM ，是一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子，具有促增殖、血管收缩、血管新生和类趋化因子的作用1-4.RELM 具有分布特异性，在脂肪的间质血管及慢性缺氧和辅助性Th2细胞介导的炎性反响的肺组织中表示出升高5.在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞及动脉粥样硬化斑块中有显着表示出。 RELM主要由脂肪细胞分泌，进入血液循环，在小鼠和人体均有表示出，可能与人类肺动脉高压、哮喘、冠心病、糖尿病、肥胖有关，其基因被命名为Retn6.RELM在生理学和病理生理学，尤其是炎性反响经过中的重要意义在很多文献中都被
2、提及，越来越多的学者开场此领域研究。我们着重就RELM 在血管重构、血管收缩中的作用做一阐述。 1 RELM 构造及分布特点 RELM 是2000年发现的一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子，属于富含半胱氨酸的RELM家族7.是由111个氨 基 酸 残 基 构 成 的 分 泌 型 蛋 白，相 对 分 子 质 量 为9400,构造分为3个区域： N端信号序列、不固定的中间部分、高度保守的半胱氨酸重复基序构成的独特的C末端功能区8.在鼠体内有4个成员，分别是RELM 、RELM 、抵抗素以及RELM ；人类体内有2个成员，分别是抵抗素和RELM 6.在小鼠体内，RELM 、RELM 、RELM 的
3、基因连续整洁的定位于染色体16B5上，抵抗素单独定位于染色体8A1;在人类，抵抗素定位于染色体19p13.2,RELM 定位于染色体3q13.16.在RELM 基因组序列的5，3侧翼区以及内含子中发现了NF- B、加强子结合蛋白C/EBP、信号转导和转录激活因子6STAT6等多个炎性相关转录因子的结合位点，提示RELM 的转录可能遭到这些因子的调控。 RELM具有明显的分布特异性，正常条件下，在人体内，抵抗素主要表示出于骨、骨髓、单核细胞、白细胞，RELM 主要分布于结肠、小肠，在睾丸和脾脏也有少量表示出；小鼠体内RELM 主要分布于肺、骨、骨髓和脾脏，RELM 主要分布于肠内上皮细胞，抵抗素
4、分布于白色脂肪组织，RELM 表示出于造血组织和肺。在蠕虫诱导的小鼠2型免疫反响中，RELM 表示出于肺脏和肝脏，而致敏的小鼠体内随即出现肉芽肿和炎性反响9. RELM 在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞中也有显着表示出。 RELM 在炎性介质白细胞介素IL4、IL-13等诱导下表示出明显增高10.IL-4、IL-13通过酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP使其单体聚合并 转 位 至 细 胞 核，分 别 与RELM 基 因 组 序 列 中STAT6、C/EBP位点结合，启动RELM 的转录，此效应与炎症相关转录因子NF- B的激活有关，提示RELM 在炎症经过中
5、可能发挥重要作用。 RELM 是一个可高度诱导的多向性细胞因子，已证实，RELM 具有血管重构、血管新生、血管收缩和类趋化因子的作用3-4,11-14.最初在肺动脉高压缺氧模型的肺血管重构中研究了RELM 的作用，并且已明确RELM 在这里经过中发挥了重要的作用，小鼠体内，RELM 浓度的降低可影响慢性缺氧导致的平均肺动脉压力、肺血管阻力和血管重构。 Liu等13研究结果显示，RELM 在成纤维细胞转化为成肌纤维细胞的经过中发挥了关键作用，这是博莱霉素诱导纤维化的病理基础，在肺血管重构中起到一定作用。 2 RELM 与血管重构 有研究显示，在缺氧诱导肺血管重构的经过中，RELM 可引起肺血管平
6、滑肌细胞的增殖和迁移1.RELM 具有生长激素样作用，可促进体外培养的肺血管平滑肌细胞增殖和迁移。Teng等的研究表示清楚，RELM 促进肺血管平滑肌细胞增殖和迁移部分是通过磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶BPI3K/Akt通路介导的。 PI3K/Akt通路介导肺血管平滑肌细胞增殖、迁移的可能机制：活化的Akt通过下调细胞周期素依靠激酶的抑制物p27与p21,减少细胞周期调节蛋白D1的降解，使细胞跨越GiS期限制点进入S期而促进平滑肌细胞增殖；p21的下调还抑制细胞内组织型转谷氨酰胺酶的表示出，而组织型转谷氨酰胺酶能够促进细胞外基质间发生交联，稳定细胞外基质，组织型转谷氨酰胺酶表示出受抑则加速了细胞
7、外基质的降解，进而有利于细胞迁移。有研究已证实，PI3K的抑制剂LY294002仅能部分抑制RELM 引起的肺血管平滑肌细胞的增殖、迁移，进而提示PI3K/Akt并非RELM 刺激血管平滑肌细胞增殖、迁移的唯一通路4. Bulin等的研究结果表示清楚，前列腺环素通过抑制粘着斑激酶的磷酸化及F-肌动蛋白的组装来拮抗血小板源性生长因子诱导体外培养的人主动脉平滑肌细胞的迁移。慢性缺氧或抗原诱导的肺血管重构与RELM 表示出显着增加有关，在过敏性炎性反响模型中，肺动脉高压的发生可能与肺血管中RELM 过度表示出与肺外周阻力血管重构有关1.另有研究表示清楚，把大鼠肺上皮细胞暴露于香烟烟雾提取物中，发现R
8、ELM 在mRNA和蛋白质水平上均显着升高，高于正常对照组15.一定浓度范围的重组RELM 蛋白能够促进IL-8的表示出，并且具有时间和剂量依靠性，提示该途径介入了慢性阻塞性肺疾病气道炎症和气流阻塞的病理生理经过。免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等不可避免的介入了烟雾提取物诱导的气道炎症和免疫反响，但是，当前尚不清楚这些免疫细胞介入慢性阻塞性肺疾病的发病机制能否与RELM 在肺上皮细胞的特定表示出有关。 有研究证实，RELM 在成纤维细胞转化为成肌纤维细胞的经过中发挥了关键作用，这是博莱霉素诱导纤维化的病理基础，在肺血管重构中起了一定作用。在培养的不同类型细胞中参加重组RELM 可激活
9、PI3K/Akt、细胞外信号调节激酶1/2和丝裂原活化蛋白激酶途径16.骨髓祖细胞在血管重构经过中出现募集反响的可能性已被证实。 Su等用重组RELM 刺激骨髓细胞后，发现布鲁顿酪氨酸激酶可被招募到细胞边缘。结果提示RELM 可刺激骨髓细胞的迁移。在细胞迁移实验中，发现RELM 可显着刺激骨髓细胞迁移，参加布鲁顿酪氨酸激酶抑制因子能完全抑制RELM 的趋化因子作用，表示清楚RELM 依靠于布鲁顿酪氨酸激酶的激活刺激骨髓细胞迁移；RELM 是骨髓祖细胞的趋化因子12.Angelini等4通过实验研究验证了RELM 作为趋化因子在肺血管重构经过中诱导骨髓祖细胞出现募集反响。 研究显示，缺氧和基因导
10、入均诱导RELM 在骨髓移植受体小鼠体内表示出，并且骨髓祖细胞的表示出定位于肺血管，在肺血管重构经过中，骨髓祖细胞被募集到肺血管平滑肌层。缺氧和腺病毒相关RELM 表示出载体的预处理均同样增加肺血管的重构。体外实验提示RELM 可刺激人类间充质干细胞出 现 趋 化 反 应，实 验 进 一 步 证 实，此 过 程 是 依 赖 于PI3K/Akt经过实现的。 Wang等17研究表示清楚，RELM 可通过PI3K/Akt信号通路促进气道重构。阻断PI3K/Akt信号通路可通过抑制上皮细胞、间质细胞的转化减轻卵清蛋白诱导的气道重构早期阶段，因而，对PI3K/Akt信号通路的拮抗可能在哮喘的治疗干涉中有
11、用。 3 RELM 与血管收缩 有研究表示清楚，静脉使用RELM 后可引起肺动脉压力及肺血管阻力的增加，呈剂量依靠性，RELM 比内皮素1、血管紧张 素、5-羟 色 胺 更 有 优 势 的 肺 血 管 收 缩 剂。尽 管RELM 作为肺血管收缩因子和促有丝分裂因子的作用已经明确，但是其功能机制，尤其对肺血管平滑肌细胞的影响尚不清楚。 Fang等16研究显示，RELM 刺激人类肺动脉血管平滑肌细胞后，可引起细胞内钙离子浓度的升高，并进一步证实此经过是通过磷脂酶C-三磷酸肌醇途径实现的。 RELM 刺激后可引起人类肺动脉平滑肌细胞内钙离子浓度的升高，呈剂量依靠性，是一个持续的、动态的经过。而血管紧
12、张素刺激后也会引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度的升高，但这是一个快速的、短暂的经过。 Chen等18研究提示，RELM 可通过上调肌球蛋白轻链激酶、肌球蛋白轻链-20的表示出水平加强其对气道平滑肌的收缩反响；RELM 处理气道后可引起气管上皮的损伤，并激活丝/苏氨酸蛋白激酶-细胞外信号调节激酶-p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路收缩气道平滑肌。 在血管平滑肌细胞中，细胞内钙离子的释放是由肌浆网上功能不同的两个钙释放通道激活实现的，它们分别是：三磷酸肌醇受体IP3R和雷尼丁受体RyR。IP3R和RyR是多基因家族的产物，华而不实IP3R家族至少包含IP3R型，IP3R型大量表示出于血管
13、平滑肌细胞，而IP3R型、型表示出局限。细胞外配体与细胞质膜G蛋白受体或酪氨酸激酶受体结合，激活磷脂酶C产生三磷酸肌醇，后者与内质网IP3R结合，产生复杂的细胞质钙信号浓度，包括霎时震荡和钙波。用IP3R拮抗剂2-氨乙氧基二苯酯硼酸2-APB和RyR拮抗剂雷尼丁分别干涉RELM 处理的人类肺动脉平滑肌细胞，发现2-APB干涉后能完全阻断RELM 介导的细胞内钙离子浓度的升 高，RyR拮 抗 剂 干 预 后 不 能 阻 断RELM 介导的细胞内钙离子浓度的升高，但是会影响平台期钙离子浓度的水平。表示清楚RyR不会引起细胞内钙通道的活化，但对RELM 介导的钙离子释放的平台期有影响。结果显示钙通道
14、上IP3R的活化是RELM 介导的钙瞬变的前提条件，而RELM 预处理的细胞中RyR的激活对细胞内钙离子的释放也起了一定的作用。 4 RELM 与血管新生 有学者研究表示清楚，RELM 具有刺激内皮细胞血管内皮生长因子表示出的功能，血管内皮生长因子能作用于内皮细胞上的受体，激活PI3K,使Akt磷酸化，Akt被以为是血管构成信号通路中的关键分子，而且RELM 又可通过PI3K、Akt-NF- B信号通路进一步诱导血管内皮生长因子表示出；初步研究结果表示清楚，RELM 能促进肺微血管内皮细胞血管新生，抗血管内皮生长因子抗体仅能部分抑制血管新生，提示RELM 刺激血管新生可能存在多种途径3.有研究
15、已证实RELM 在大鼠主动脉内皮细胞血管新生管腔构成方面有明显促进作用，且浓度呈剂量依靠性地增加大鼠主动脉内皮细胞体外新生血管管腔构成的数目。证明RELM 能够显着地刺激大鼠主动脉内皮细胞的血管新生。并且运用大鼠全基因表示出谱基因芯片杂交技术进一步探寻求索RELM 刺激血管新生的机制，Gng8、Atg9a信号转导途径可能介入了RELM 促进大鼠主动脉内皮细胞体外血管新生的能力2. 5 RELM 与肺动脉高压的关系 肺动脉高压是一个包括缺氧、免疫刺激和肺血管压力升高的多病因的复杂疾病。它能够是无明显原因的肺动脉压力升高，可以以继发于其他疾病。越来越多的研究表示清楚，肺部的炎症与肺动脉高压有关系1
16、9.尽管肺动脉高压的病因非常复杂，但是临床和实验室研究证实肺动脉高压最重要的病理特点就是肺血管重构。这个经过包括内皮功能障碍和细胞增殖，细胞增殖使管壁增厚、管腔狭窄，十分是小阻力血管，导致肺血管阻力日益增加，增加的阻力可导致右心室肥大、右心衰竭甚至死亡。 RELM 具有刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移，收缩血管，促进血管新生，刺激肌纤维母细胞分化等功能，在IL-4刺激的肺泡型细胞，缺氧的肺血管壁均发现有表示出1.而诸多实验研究均证实辅助性T2细胞因子与RELM 表示出密切有关，可刺激肺血管壁细胞，肺泡型细胞表示出RELM 。 RELM 在肺动脉高压的发病机制中起重要作用，在肺动脉高压的慢性缺氧模型
17、中，RELM 表示出快速升高，可一直维持至第7天。体外实验研究表示清楚，重组RELM 可激活Akt细胞外信号调节激酶信号转导通路，并刺激肺微血管平滑肌细胞增殖。体内注射RELM ，可引起肺血管收缩，其强度优于血栓素、内皮素1及血管紧张素。上述血管因子都能够通过磷脂酶C-三磷酸肌醇途径部分引起细胞内钙离子浓度的增加，相比于血管紧张素引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度短暂升高，RELM 引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度升高的经过是持久而反复的。 Angelini等11应用肺动脉高压慢性缺氧模型中敲除RELM 和正常大鼠肺组 织 中 过 表 达RELM 两 种 方 法，直 观 的 展
18、示 了RELM 在血管重构和血流动力学改变中的作用。在肺动脉高压慢性缺氧模型中体内敲除RELM ，抑制了血管重构和血流动力学改变。用RELM 表示出的腺病毒载体转染到大鼠肺组织，造成RELM 的过表示出，研究显示，RELM 可单独引起肺血管重构和血流动力学改变，在升高平均肺动脉压和肺血管阻力、右心室肥大、肺小动脉增厚方面等同于慢性缺氧的作用。 RELM 通过几种可能的机制在肺动脉高压的发生发展中发挥作用：血管收缩的诱导和细胞增殖的调节。RELM 是最具潜力的内源性肺循环血管收缩因子，其收缩特性甚至强于血栓素、内皮素1及血管紧张素。 RELM 作为一种炎性因子，能够引起血管重构、血管收缩以及血管
19、新生，而且 这些功能 均 能 够 促 进肺动脉 高压 进 展，因 此，RELM 表示出与肺动脉高压的发生和进展有着密切联络，随着对RELM 认识的不断加深，希望可通过对RELM 的干涉延缓肺动脉高压的进展，降低肺动脉高压的发生率和心血管事件的死亡率。 以下为参考文献 1Angelini DJ,Su Q,Yamaji-Kegan K,et al.Hypoxia-inducedmitogenic factorHIMF/FIZZ1/RELM in chronic hypoxia-and antigen-mediated pulmonary vascular remodeling.RespirRes,
20、2020,14:1. 2 Li X,Yang Y,Fang J,et al.FIZZ1could enhance the angio-genic ability of rat aortic endothelial cells.Int J Clin ExpPathol,2020,6:1847-1853. 3Yamaji-Kegan K,Su Q,Angelini DJ,et al.Hypoxia-inducedmitogenic factor has proangiogenic and proinflammatoryeffects in the lung via VEGF and VEGF receptor-2.Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol,2006,291:L1159-L1168. 4Angelini DJ,Su Q,Kolosova IA,et al.Hypoxia-induced mito-genic factorHIMF/FIZZ1/RELM alpharecruits bone mar-row-derived cells to the murine pulmonary vasculature.PLoSOne,2018,5:e11251.