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1、髓系细胞表达的触发受体1生物学特征与临床应用,病理学论文前言 TREM-1 分子是近年来发现与炎症密切相关的新型炎症分子，属于免疫球蛋白超家族成员，最新研究表示清楚其不仅在炎症组织中高表示出，在结缔组织、肿瘤组织中也存在过表示出，本文就 TREM-1 分子最新研究进展作一介绍。 1、 TREM 分子的生物学特征 1.1 TREM-1 的构造与配体TREM-1 是 Bouchon 等于 2000 年报道的炎症相关分子，属于免疫球蛋白家族，它主要表示出在单核 / 巨噬细胞和中性粒细胞外表，主要由赖氨酸残基的跨膜构造域、V 型 Ig 样胞外构造域和缺乏信号基序的胞浆构造域等三个部分组成，与很多免疫球
2、蛋白受体以及 NK 细胞受体 NKP44 和白细胞受体 MRF-3等都具有同源性。TREM 家族包含数个成员，如 TREM-1、TREM-2 和最近发现的 TREM 类似转录体 -1(TLT-1)TLT-5。 TREM-1 与 TREM-2 基因存在于人 6p21 染色体和小鼠的 17c3染色体上,华而不实 TLT-4 与 TLT-5 被以为是假基因, 在鼠类当中 ， 它的成员主要包括 TLT-1、TLT-2、TLT-6 以 及TREM-1TREM-5 八个成员，最新研究结果显示，TREM 家族成员除了表示出于骨髓细胞外，在肠上皮细胞和肝的内皮细胞外表也有 TREM-1、TREM-2 和 TR
3、EM-3 的表示出。TREM-1 不仅以膜结合型存在，还有可溶形式，sTREM-1 是 TREM-1 在基质金属蛋白酶作用下的分解产物 ，为 TREM 的可溶性形式，sTREM-1 是一种跨膜构造域匮乏的分泌型蛋白分子。有研究证实，通过溶蛋白性裂解方式，基质金属蛋白酶能够利用其近膜接头,使膜结合型的 TREM-1 胞外域从细胞外表脱落，进而构成 sTREM-1。当前关于 TREM-1 的配体还不是很清楚，有实验提示其配体可能存在于坏死细胞裂解液和脓毒症病人的血浆中，除此之外，在血小板和内毒素血症的中性粒细胞上也有其配体的存在，研究表示清楚热休克蛋白(HSP70)及高迁移率族蛋白。 1、 (HM
4、GBI)有可能是 TREM-1 的配体 1.1 TREM-1 的构造与配体TREM-1 是 Bouchon 等于 2000 年报道的炎症相关分子，属于免疫球蛋白家族，它主要表示出在单核 / 巨噬细胞和中性粒细胞外表，主要由赖氨酸残基的跨膜构造域、V 型 Ig 样胞外构造域和缺乏信号基序的胞浆构造域等三个部分组成，与很多免疫球蛋白受体以及 NK 细胞受体 NKP44 和白细胞受体 MRF-3等都具有同源性。TREM 家族包含数个成员，如 TREM-1、TREM-2 和最近发现的 TREM 类似转录体 -1(TLT-1)TLT-5。 TREM-1 与 TREM-2 基因存在于人 6p21 染色体和
5、小鼠的 17c3染色体上，华而不实 TLT-4 与 TLT-5 被以为是假基因，在鼠类当中，它的成员主要包括 TLT-1、TLT-2、TLT-6 以及 TREM-1TREM-5 八个成员，最新研究结果显示，TREM 家族成员除了表示出于骨髓细胞外，在肠上皮细胞和肝的内皮细胞外表也有TREM-1、TREM-2 和 TREM-3 的表示出。TREM-1 不仅以膜结合型存在，还有可溶形式，sTREM-1 是 TREM-1 在基质金属蛋白酶作用下的分解产物，为 TREM 的可溶性形式，sTREM-1 是一种跨膜构造域匮乏的分泌型蛋白分子。有研究证实，通过溶蛋白性裂解方式，基质金属蛋白酶能够利用其近膜接
6、头,使膜结合型的 TREM-1 胞外域从细胞外表脱落，进而构成sTREM-1。当前关于 TREM-1 的配体还不是很清楚，有实验提示其配体可能存在于坏死细胞裂解液和脓毒症病人的血浆中，除此之外，在血小板和内毒素血症的中性粒细胞上也有其配体的存在，研究表示清楚热休克蛋白(HSP70)及高迁移率族蛋白 1(HMGBI)有可能是 TREM-1 的配体。 1.2 TREM-1 信号转导 TREM-1 分子通过跨膜构造域的赖氨酸残基和衔接蛋白DAP-12 免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)中天冬氨酸残基结合，产生炎症级联反响，使得酪氨酸发生磷酸化。当酪氨酸发生磷酸化后，脾酪氨酸激酶(spleen tyr
7、osineKinase Syk)的 SH2 构造域便与磷酸化的酪氨酸发生结合，SyK 通过激活 P13K 信号转导途径和细胞膜外的调节激酶(ERK)，诱导生长因子受体蛋白 -2 及钙调磷酸酶 B 类蛋白磷酸化，促使起细胞内 Ca2+外流，导致 NFAT、NF-KB、AP-1 及 ELK-1 等转录因子活化，通过活化调节激酶及受体蛋白 -2 的基因，引起促炎因子分泌且表示出于细胞外表。 2、 TREM-1 临床应用研究 2.1 TREM-1 与肺炎 当前人类流行的感染性疾病中，以肺部感染多见。而当下肺炎确实诊主要靠细菌培养，往往历时 4872h 才能得到确诊结果。随着肿瘤、间质性肺疾病及非感染因
8、素所致的发热越来越多，使感染性肺炎的诊断面临窘境。很多文献研究证实了sTREM-1 对感染性肺炎确实诊价值，用酶联免疫吸附测定法enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA 在 3h 内就能够得到 sTREM-1 的结果，为肺炎的快速诊断提供了根据。Gibot等对 148 例临床怀疑肺炎且持续机械通气的患者进行了研究，最后确诊非肺炎者 64 例，呼吸机相关肺炎(ventilator associ-ated pneumonia. VAP) 46 例，社区获得性肺炎community ac-quired pneumonia，CAP)38 例。这 3 组患者的临
9、床异常感觉和状态、降钙素原、血沉、C- 反响蛋白、白细胞计数等均无明显差异，结果显示VAP 和 CAP 两组患者的支气管肺泡灌洗液中(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)sTREM-1 水平均显著高于非肺炎组(P 0.001)。 而 CAP 组和 VAP 组比拟无明显差异性。VAP 患者 BALF 中sTREM-1 检测敏感性高达 100 (4646)，CAP 患者敏感性为95(3638)，相比之下，非肺炎组敏感性缺乏 10(664)。当以 sTREM-1 作为诊断肺炎的指标，sTREM-1 受试者操作的曲线下特征面积为 0.93，显著高于 IL-1 和 TNF-
10、，表示清楚检测BALF 中的 sTREM-1 对肺炎早期诊断具有重要价值，在临床诊断不明确的肺炎中尤其有用，且可愈加精到准确诊断 VAP(特异性 90%，敏感性 98)。Determann 等通过对非 VAP 患者和重症监护病房 VAP 的研究发现，两组患者血浆中 sTREM-1 并无显著差异，但肺泡灌洗液中非 VAP 组 sTREM-1 表示出水平明显低于 VAP 组，研究发现以 sTREM-1 200ngml 作为标准，对VAP 具有显著的推断价值。假如以前 6 天 sTREM-1 200pgml 和 sTREM-1 增加 100 pgml 作为指标，对 VAP 诊断的特异性和敏感性可到达
11、 88和 75。Oudhuis 等用酶免疫法快速测定 240 例呼吸机有创通气患者的肺泡灌洗液中sTREM-1 的表示出水平，结果提示 VAP 组 sTREM-1 平均水平较无 VAP 组增高明显。TREM-1 对细菌性肺炎诊断的特异性是90，敏感性高达 98，用 ELISA 法检测 sTREM-1 只需要 3h，在准确、快速诊断 VAP 方面具有很好的应用前景。Chao 等对 58 例社区获得性肺炎进行研究，经过 3 天治疗后，华而不实 46例明显好转，12 例临床异常感觉和状态无明显好转，经过治疗后临床异常感觉和状态好转组血清 sTREM-1 值有下降趋势32.8 pg/mL-28.1 p
12、g/mL)，而无明显好转组血清 sTREM-1 始终保持在较高水平61.7pg/mL - 63.7 pg/mL，因而，我们以为通过监测血 sTREM-1 水平，能够对社区获得性肺炎预后做出预测。 2.2 TREM-1 与脓毒血症 脓毒血症能够对机体产生致命伤害，它通过微生物或微生物成分对 TLRtoll-like receptor的激活，产生炎症级联反响，激活多种炎症机制，导致全身性的炎症反响(SIRS)，几项体内试验均表示清楚 TREM-1 在脓毒症中病情进展中起重要作用。 TREM-1 受体能够通过触发及扩大微生物感染后炎症因子的反响，加速脓毒血症休克的病情进展，这种现象正逐步引起人们的重
13、视。Dimopoulou 等研究证实脓毒血症的严重程度与血浆中 sTREM-1 的表示出水平呈正相关，休克的脓毒症患者血清中 sTREM-1 浓度明显高于非休克患者(P=0.002)，而其他炎症因子如 IL-1 ，IL-6，IL-8，IL-10 和 TNF 在这两组中并无显著差异性。Gibot 等15用 LP-17一种合成肽 TREM-1 抑制剂拮抗 TREM, 结果证实能够明显降低脓毒血症模型小鼠死亡率。 Zhang 等收集 52 例脓毒血症患者，华而不实轻症患者 15 例，重症患者 37 例，分别监测 1.3.5.7.10.14 天血清 sTREM -1, CR P(C-反响蛋白)和 PC
14、T降钙素原值，通过研究发现，重症患者血清第一天 sTREM -1 值明显高于轻症患者 240.6 pg/ml : 118.3pg/m l ，P 0.01 ),但是 CRP 和 PCT 值两组间并没有明显差异。 随着病情好转，血清 sTREM -1 值逐步下降，而在死亡组患者中，血清 sTREM -1 值表现出逐步增高的趋势，死亡组患者血清 sTREM -1 值始终高于存活组，而 CRP 和 PCT 值在死亡组和存活组都表现出逐步下降趋势，从中我们能够看出，较 CRP和 PCT 相比，监测血清 sTREM -1 值能够更好地对脓毒血症患者预后做出评估。Su 等研究发现监测血清 sTREM-1 值
15、对早期诊断败血症灵敏度和特异性均高于 CRP 和 CRP，且血清sTREM-1 值反映了疾病的进展情况。 2.3 TREM-1 与早产 羊膜腔感染是导致自发性早产的一个重要诱因。当前TREM-1 作为炎症因子在关于早产方面的研究报道并不多见。 Kusanovic 等对 434 例新生儿研究结果证实,早产儿羊水中sTREM-1 浓度明显高于非早产儿，并随着妊娠期发展，sTREM-1 浓度表现出逐步增高的趋势，而在足月妊娠胎儿中并无相应变化。Menon 等分别用 ELLISA 和 RT-PCR 法检测足月孕妇胎膜和早产孕妇羊水中 TREM-1 的表示出，研究结果提示，早产者胎膜上均可见 TREM-
16、1 表示出，而在足月孕妇胎膜上并无 TREM-1 表示出，但经 LPS lipopolysaccharide 刺激后TREM-1 表示出显著增高。足月临产孕妇羊水中 sTREM-1 的浓度明显低于早产孕妇 (P 0.001)，且非感染早产孕妇者羊水中sTREM-1 的浓度明显低于感染性早产孕妇 (P=0.008)，证实胎膜外表 TREM-1 可被早产和 LPS 诱导。Youssef 等研究发现，与足月妊娠胎儿比拟，早产儿孕妇子宫肌层 TREM-1、TLR-2,TLR-4 等表示出水平显著升高。早产有可能是一个炎症反响的激发经过，TREM-1 分子作为炎症因子在预测早产十分是感染性早产有着重要作
17、用，但详细机制尚不明确，需进一步研究。 2.4 TREM-1 与急性重症胰腺炎 急性重症胰腺炎是内科急症中非常重要的疾病，如不及时控制胰腺坏死，则导致严重的脓毒血症、感染性休克、全身炎症反响综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等多种危重疾病的发生，研究表示清楚急性重症胰腺炎死亡率高达 25% -50%。当前对怎样鉴别胰腺炎的进展和胰腺的坏死程度，还缺乏特异性指标。Swaroop 等研究表示清楚，急性重症胰腺炎存活组患者血清中 sTREM-1 水平明显低于死亡组，通过检测血清sTREM-1 水平可对急性重症胰腺炎的预后做出揣测。Keiko 等分别用 3%和 20%脱氧胆酸盐诱导急
18、性胰腺炎小鼠模型，并用 ELISA 法检测小鼠血清中 sTREM 表示出情况，结果显示与对照组相比，实验组 sTREM 水平显著高于对照组，对照组在实验6 小时后测血清 sTREM 浓度为 595 35 pg/mL，3%脱氧胆酸盐诱导的小鼠 6 小时后血清 sTREM 浓度为 883 23 pg/mL，20%脱氧胆酸盐诱导的小鼠 6 小时后血清 sTREM 浓度为1315 198 pg/mL，差异具有统计学意义P 0.05，结果显示血清 sTREM 表示出水平与急性胰腺炎病情进展有明显相关性。 Yasuda 等对 48 例急性胰腺炎血清 sTREM-1 浓度进行检测，结果提示发生器官功能障碍急
19、性胰腺炎患者的 sTREM-1水平高于无器官功能障碍患者，急性胰腺炎患者的 sTREM-1表示出水平与 Ranson 和 APACHEII 评分呈正相关，且显著高于健康对照组；sTREM-1 水平在急性胰腺炎的早期表示出水平较高，随着病情逐步恢复而渐渐降低，这种变化与 C 反响蛋白类似，因而我们揣测通过监测血清 sTREM-1 表示出水平，可对急性胰腺炎预后做出预测。 2.5 TERM-1 与类风湿性关节炎 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)以关节滑膜炎及对称性、毁坏性的关节病变为主要特征，是一种慢性进行性的本身免疫性疾病。最新研究结果提示，TREM-1 在类风湿
20、关节炎的疾病发生及疾病进展中起到一定作用。Kuai 等研究证实类风湿关节炎滑膜液中浸润的白细胞高表示出 TREM-1 分子，滑膜液中 sTREM-1 分子表示出水平与 TNF- 炎性因子的分泌及白细胞数量呈正相关表现。类风湿关节炎患者血清中sTREM-1 表示出水平较健康对照组偏高。体外实验证实，用 TREM-1(TREM-1 分子冲动剂)刺激类风湿关节炎患者滑膜液中浸润的白细胞，并检测细胞因子的表示出水平，结果显示与对照组相比，实验组 TNF ，IL-8，IL-1 ，GM-CSF 等细胞因子表示出水平明显高于对照组。Sharma等实验证实，对于早期类风湿因子表示出阴性的类风湿关节炎患者，血清
21、中 TREM-1 表示出增加。Murakami 等用编码 TREM-1 细胞外构造域和 IgG-Fc 的融合基因的腺病毒重组体(AxCATREM-1Ig)由静脉注入型胶原蛋白所诱导的类风湿性关节炎的小鼠体内，结果显示血浆中TREM-1lg 的浓度持续增高 7 d 以上，对照组中关节面出现由炎症细胞浸润构成的血管翳，并有软骨毁坏、骨质侵蚀等特征性的病理改变，而在治疗组中这种特征性改变明显减轻，评分低于对照组，同时抑制了 IL-17、TNF- 、IL-1 的表示出，但并未影响 T 细胞和 B 细胞对型胶原蛋白发生的反响。由此以为TREM-1 的阻断有望成为治疗类风湿性关节炎的一种新方式方法，通过调
22、控 TREM-1 分子细胞信号通路，抑制炎性细胞因子表示出，对类风湿关节炎的早期诊断及延缓疾病进展起到一定作用，但详细机制，有待进一步研究。 2.6 TREM-1 与肿瘤 TREM 与肿瘤相关的研究相对较少，Kaminska等实验发现，巨噬细胞通过激活 TREM-1 的过表示出，在癌症发生发展经过中可能中发挥着重要作用。Ho 等将 65 例胸腔积液患者分为 4 组: 肺炎合并胸腔积液组 17 例、心力衰竭组 14 例、病理学证实恶性不伴感染的胸腔积液组 23 例、细胞学阴性且非感染的恶性胸腔积液组 11 例，恶性胸水组均通过手术病理证实为非小细胞肺癌。分别抽取胸水和血液进行检验，结果提示肺炎合
23、并胸腔积液组与病理学证实恶性不伴感染的胸腔积液组sTREM-1 水平明显高于心力衰竭组 (P=0.016，P=0.008)。而肺炎合并胸腔积液组的 sTREM-1 水平与病理学证实恶性不伴感染的胸腔积液组比拟没有明显不同 (P=0.309)，心力衰竭组sTREM-1 表示出水平最低。研究还显示，在非小细胞肺癌的肿瘤微环境中，TREM-1 主要表示出于肿瘤相关的巨噬细胞而非肺癌细胞。Wu 等实验选择用 TREM-1 基因缺陷 C57BL/6J 小鼠 7例，正常 C57BL/6J 小鼠 9 例，用二乙基亚硝胺诱导肝细胞癌，8个月后处死小鼠，分别测量实验组、对照组肝癌瘤大小，结果发实验组肿瘤平均最大
24、直径约 3 毫米，对照组肿瘤平均最大直径约 11 毫米，实验组肿瘤大小与对照组肿瘤大小差异具有统计学意义P 0.001, 实验组血清 IL-6、IL-1b、TNF、CCL-2、CX-CL10 等炎性细胞因子表示出水平明显低于对照组P 0.05,差异有统计学意义。进一步研究发现: TREM-1 基因缺陷 C57BL/6J小鼠的 P38 丝裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子 B 活性明显下降，结果提示，TREM-1 能够通过活化 P38 丝裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子 B，加速细胞周期，诱导肿瘤发生，由此揣测 ，TREM-l 有希望成为将来一种新的抗癌治疗靶点，即
25、能够通过阻止 TREM-1 通路来抑制 P38 丝裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子 B 的活性来抑制癌症的发生。但是癌细胞促使 TREM-1 表示出的机制还需进一步实验说明，需要更大规模的研究进行验证 TREM-1 信号通路在肿瘤发生发展中作用。 3、 小结与瞻望 自 TREM 家族被发现以来，TREM-1 作为一个炎症因子被广泛研究，从当前研究来看，TREM-1 不仅在感染性炎症中表示出增高，而且在非感染性炎症疾病及肿瘤组织中也存在表示出的上调。尽管当前对它已经有它一定认识，但仍有很多问题末解决，如 TREM-1 的配体、影响 TREM-1 信号的物质及其机制。只要这些疑问得到解决，才有望针对 TREM-1 及其信号转导途径为相关疾病开发新的防治措施。