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1、OSAHS与脑卒中的关系及其治疗新进展,神经病学论文阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 OSAHS 是一种常见的导致睡眠障碍的疾病。脑卒中是一种发病率很高的脑血管疾病，并可导致较高的致残率和致死率。 近来研究表示清楚，OSAHS 是脑卒中的独立危险因素，持续气道正压通气 CPAP 能够有效治疗 OSAHS,进而降低脑卒中的病死率1.因而，了解 OSAHS 和脑卒中之间的关系，对 OSAHS 和脑卒中的防治有重要意义。 本文介绍了 OSAHS 的大概情况及其与脑卒中的关系、治疗新进展。 1 OSAHS 大概情况 OSAHS 的主要临床特点为睡眠期间反复出现上气道部分或全部塌陷，导致低通气 睡眠经过中
2、气流下降 或睡眠呼吸暂停 SA,睡眠经过中气流完全停止 ,频繁血氧饱和度下降和夜间睡眠构造紊乱2.OSAHS 患者常有鼾声大、血氧饱和度下降、频繁觉悟、睡眠中断等异常感觉和状态。睡眠中断会导致日间嗜睡和注意力不集中、生活质量下降等。根据中国 OSAHS 诊治指南 2018 年修订版3的相关内容，SA 是指睡眠经过中发生的口鼻呼吸气流消失或明显下降 较基线幅度下降超过 90% ,并且持续时间超过 10 s.低通气是指睡眠经过中发生的口鼻气流较基线水平下降超过 30% 并伴血氧饱和度下降超过 4%,且持续时间超过 10 s; 或口鼻气流较基线水平下降超过 50% 并伴有血氧饱和度下降超过 3%,且
3、持续时间超过 10 s.阻塞性睡眠呼吸暂停 OSA 是指口鼻气流消失，但胸腹式呼吸仍然存在。 这种现象是由上气道阻塞而造成呼吸暂停，但中枢神经系统的呼吸驱动功能仍然保持正常，继续如常发出呼吸运动指令以兴奋呼吸肌，所以常规的胸腹式呼吸运动仍然存在。 OSAHS 的诊断主要是根据患者的病史、临床表现和多导睡眠监测 PSG 结果综合判定，假如患者存在典型的夜间睡眠经过中经常打鼾，同时伴有呼吸暂停和/ 或日间嗜睡等异常感觉和状态，并且睡眠呼吸暂停低通气指数 AHI 5 次/h,则可诊断为 OSAHS; 假如患者的日间嗜睡异常感觉和状态不明显，AHI 10 次/h,并且存在认知功能障碍、高血压、冠心病、
4、脑血管疾病、糖尿病和失眠中的 1 项及以上合并症，则患者的 OSAHS 诊断也成立。 根据 AHI 和夜间血氧饱和度可将 OSAHS 分为轻、中、重度，华而不实以 AHI 作为主要判定标准，夜间最低血氧饱和度作为参考。 2 OSAHS 与脑卒中 2. 1 大概情况 OSAHS 患者发生反复 OSA 和低通气，导致血氧饱和度下降，进而激活交感神经系统，导致血压升高、心率增快，以及血流动力学改变，使得 OSAHS 患者易发生脑卒中。有研究表示清楚，OSAHS 增加脑卒中发生风险4,而且，OSAHS 越严重，脑卒中发生风险越高。Arzt 等5研究表示清楚，重度 OSAHS 者与无睡眠呼吸障碍者脑卒中
5、发病率间有明显差异，讲明重度 OSAHS能增加脑卒中发病率。Redline 等6研究表示清楚，在中重度 OSAHS 患者中，AHI 每增加 1 个单位，脑卒中的发生风险增加 6%.OSAHS 患者发生脑卒中的机制有多方面。Morgan 等7研究了大脑对二氧化碳的反响性，结果表示清楚 OSAHS 患者的低氧会阻碍脑循环中的高碳酸血症性血管舒张。 2. 2 流行病学 一项标志性的流行病学研究表示清楚，有异常感觉和状态的 OSAHS 在男性人群中发病率为 2% 4%,女性为 1% 2%8.假如包括无异常感觉和状态的 OSAHS,则男性发病率为 24%,女性为 9%,其在绝经后女性和老年人中发病率较高
6、9.基于最近的统计数据，美国成年人脑卒中总发病率接近 3%10.OSAHS 是脑卒中的独立危险因素，可使脑卒中的发生风险增加 2 倍4 -6.一项为期10 年的纳入 392 例患者的前瞻性研究表示清楚，OSAHS 患者的脑卒中发生风险增加 3 倍11.一项系统评价结果表示清楚，随着 AHI 的增加，脑卒中的发生风险也随之升高12.同时，有研究表示清楚，合并 OSAHS 的脑卒中患者预后较差13. 2. 3 病理生理学 OSAHS 与脑卒中发生关联的内在机制特别复杂，包括血流动力学因素、神经因素、生理节律因素、血管因素、代谢因素、炎性因素、血栓构成因素等14. 2. 3. 1 血流动力学因素 大
7、量研究表示清楚，OSAHS 是高血压的独立危险因素，导致胸腔内负压增加、心输出量下降15.心房颤抖患者的脑卒中发病率会增加 5 倍，合并 OSAHS 时其他心脏电生理参数也会发生异常，进而导致脑卒中发病率升高16. 2. 3. 2 血管和内皮因素 异常的血管功能如血管顺应性下降，会导致 OSAHS 患者的血管意外风险升高17. OSAHS 患者的内皮素升高，NO 水平下降，导致血管功能受损。OSA 在动脉粥样硬化的进展中发挥重要作用。 OSAHS 患者的其他血管异常还包括血小板活化等内皮功能障碍。除此之外，OSAHS 患者大脑动脉血流速度增加，对血压变化的脑血管补偿机制受损，以及脑血管本身调节
8、机制受损，所有这些因素均可能导致脑卒中风险增加18. 2. 3. 3 神经因素 由于间歇性低氧，OSAHS 患者的交感神经兴奋性增加。研究人员提出假设，由于急性低氧和高碳酸血症导致的反复发生的低氧和呼吸暂停事件，以及气道负压增加，将导致化学感受器活化，使外周血管收缩频发。压力感受器重新调节会导致患者基础血压升高。长期的交感神经兴奋性增加会导致脑血管和心血管疾病的发病风险增加。 2. 3. 4 炎性因素 OSAHS 患者发生低氧 / 再氧合的周期性变化，导致氧化应激的发生，进而产生内皮功能紊乱和炎性级联反响，增加 OSAHS 患者的心血管疾病发病率。大量的炎性级联反响标志物在 OSAHS 患者中
9、检出，包括肿瘤坏死因子、促炎因子核因子 - B、氧自由基、脂质体过氧化、血管黏附分子、血管内皮生长因子等水平升高，而抗氧化能力下降。活性氧水平升高，激活转录因子，通过促进内皮细胞、白细胞和血小板的活化，影响炎性反响和免疫应答，导致动脉粥样硬化和潜在的血栓构成19. 2. 3. 5 代谢因素 OSAHS 患者的儿茶酚胺水平升高和睡眠中断等病理生理特征和胰岛素抵抗相关。有研究表示清楚，OSAHS 和葡萄糖不耐受有关20.胰岛素抵抗的不良影响会导致 OSAHS 患者发生血管疾病和脑卒中。瘦素抵抗、脂联素水平下降、胃促生长素水平升高等因素均与 OSAHS 的发生相关，其会加速动脉粥样硬化的发展进而导致
10、脑卒中的风险增加21. 2. 3. 6 生理节律的影响 心肌缺血 / 心肌损伤、猝死、脑卒中是人体生理节律发生改变的反映。OSASH 患者发生猝死的高峰在睡眠期间 0 00 6 00 ,而非OSAHS 患者发生猝死的高峰为 6 00 12 00.OSAHS 患者在睡眠经过中发生的多种病理生理改变能够解释脑卒中以及夜间猝死的风险升高，如交感神经兴奋、血小板1 2.4 治疗 2. 4. 1 CPAP 根据指南22 -23的相关建议，无创气道正压通气是治疗 OSAHS 的首选方式方法，包括 CPAP 和双水平气道正压通气 BiPAP ,在临床工作中 CPAP 使用最广泛，但对于二氧化碳潴留者建议使用
11、 BiPAP.CPAP的适应证： 1 中度和重度 OSAHS 患者 AHI 15 次/h ; 2 轻度 OSAHS 患者 AHI 5 15 次 / h 且患者主观异常感觉和状态明显 如白天嗜睡、认知障碍、抑郁等 ,并且有心脑血管疾病和/或糖尿病等合并症； 3 经过其他治疗 如悬雍垂 - 腭 - 咽成形术和/或口腔矫正器治疗等 后仍存在 OSAHS; 4 OSAHS 合并慢性阻塞性肺疾病患者，即 重叠综合征 患者； 5 OSAHS 患者的围术期治疗。无创气道正压通气治疗能够显着改善患者的临床异常感觉和状态： 1 睡眠经过中鼾声响度降低、夜间憋醒异常感觉和状态消失，无间歇性缺氧现象，睡眠经过中的血
12、氧饱和度恢复正常； 2 患者白天嗜睡异常感觉和状态明显改善或消失，其他的伴随异常感觉和状态也显着好转或消失； 3 患者的相关并发症如高血压、冠心病、心律失常、糖尿病和脑卒中等也得到改善。 SA 与心血管疾病之间的关系，通过 OSAHS 患者使用 CPAP 的相关研究得到进一步证实24.使用正压通气治疗，使得患者在睡眠经过中维持气道的开放性。已有研究证明，CPAP 有助于减少 OSAHS 患者，尤其是中重度 OSAHS 患者的呼吸事件。CPAP 治疗能够降低昼间和夜间血压，改善血流动力学参数，降低血管因子和炎性因子的水平，减少胰岛素抵抗的程度，减轻致死性心律不齐的程度，进而使得 CPAP 治疗的
13、受益之处得到广泛证实25. 正确诊断和治疗 OSAHS 合并脑卒中的患者能够有效预防复发。一项为期 5 年的前瞻性研究观察了 CPAP治疗对 OSAHS 合并急性脑卒中病死率的影响； 研究结果表示清楚，AHI 20 次/h 患者，假如不能耐受 CPAP,则较使用 CPAP 患者的死亡风险增加； 而非 OSAHS 患者与能耐受 CPAP 患者的死亡风险没有差异不同26.这项研究表示清楚，对于合并中重度 OSAHS 的脑卒中患者，假如能够坚持进行长期的 CPAP 治疗能够明显降低病死率。但假如患者依从性差不能坚持连续使用 CPAP,或者患者在治疗初期依从性很好，但没有坚持进行 CPAP 治疗到达
14、5 年的患者，其病死率与从没有使用过 CPAP 的患者一样。 固然合并 OSAHS 的脑卒中患者，接受 CPAP 治疗之后，脑卒中相关的功能区域损伤能够得到改善27,但认知功能和感觉运动功能的损害会阻碍脑卒中患者恢复初期使用 CPAP28.除此之外，当前尚无研究证实不同程度的损伤或不同类型的脑卒中能够从 CPAP 治疗中获得一样的受益之处。 2. 4. 2 保守治疗 由于脑卒中初期阶段使用 CPAP 存在一些内在风险，因而近年来一些替代治疗应运而生。 减肥是一种保守疗法，能够成功缓解 OSAHS.牙科医师在睡眠障碍中的作用正变得日益重要，使用口腔矫正器在轻中度 OSAHS 患者中效果明显29.
15、口腔矫正器在临床上主要适用于单纯的鼾症以及轻中度 OSAHS 患者，十分合适伴有下颌后缩患者。口腔矫正器对于不能耐受CPAP 治疗、不能进行手术或手术效果欠佳者能够尝试，可以以作为 CPAP 治疗的补充治疗。口腔矫正器的禁忌证： 重度颞下颌关节炎或者功能障碍、严重牙周病、严重牙列缺失。 2. 4. 3 外科治疗 外科治疗一般以为适用于需进行手术治疗且术后确实能够解除上气道阻塞的患者，因而手术治疗需要严格把握手术适应证。能够选用的手术方式包括悬雍垂 - 腭 - 咽成形术及其改进术、下颌骨前徙术、颚前徙术及颌面部前徙术加舌骨肌切断悬吊术，符合手术适应证者可考虑进行相关手术治疗。但是，上述手术方式仅
16、合适于上气道口咽部阻塞 包括咽部黏膜组织肥厚、咽腔狭小、悬雍垂肥大、软腭过低、扁桃体肥大 并且 AHI 20 次/h 者； 如患者肥胖或 AHI 20 次/h 时并不适用。对于某些并不肥胖但口咽部阻塞非常明显的重度 OSAHS 患者，则能够考虑在使用 CPAP 进行治疗 1 2 个月后，患者夜间呼吸暂停异常感觉和状态及低氧现象已基本得到纠正的情况下试行悬雍垂 - 腭 - 咽成形术。 对此类患者，必须进行术前和术中的严密监测，患者术后必须进行定期随访，假如患者手术失败，则继续使用CPAP 进行治疗。 除进行 CPAP 治疗外，其他治疗方式方法能否降低OSAHS 患者的脑卒中发病风险，当前尚不明确
17、。 3 将来的研究方向 今后需要说明 OSAHS 患者发生脑卒中的机制。只要更好地理解这些机制，才有可能采取相应的干涉措施，以预防 OSAHS 患者发生脑卒中。当前的研究结果集中于牵涉微血管和大血管功能障碍的潜在通路，主要关注点是动脉粥样硬化以及血流动力学和神经中枢变化而产生的促血栓构成状态。但是，OSAHS 患者发生脑卒中的必要因素还没有明确。环境因素和遗传易患性可能是决定性因素，心血管疾病和代谢性疾病的共存导致本领域的研究背景愈加复杂。今后应继续研究 OSAHS的特异性标志物，明确特异性标志物会使本领域的研究产生显着性进展，能够更好地理解降低 OSAHS 患者脑卒中发生风险的受益之处。 4 结束语 OSAHS 是脑卒中的独立危险因素。OSAHS 和脑卒中的互相关系仍然特别复杂，牵涉神经血管功能调节和血流动力学机制调节。使用 CPAP 治疗 OSAHS 患者能够有效降低脑卒中的发病风险，并可降低病死率。但其他治疗方式方法如外科手术治疗、口腔矫正器等能否会降低脑卒中风险，当前尚不明确。将来的研究需要说明二者之间的潜在联络，进而进行针对性治疗，以降低脑卒中的发病风险。