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1、治疗放射性核素的应用及其影响因素探究,放射医学论文内容摘要：放射性核素是核技术在核医学应用的基础, 放射性核素治疗是利用放射性核素衰变释放的各类射线杀伤病变细胞进而到达治疗目的, 是癌症等各类疾病的代表性治疗方式方法。放射性核素的衰变类型、半衰期、生产方式、供给、性质等决定了其在临床的治疗应用及范围。本文对影响治疗放射性核素应用的主要因素进行分析, 并对部分核素的临床应用前景进行瞻望, 为治疗用放射性核素的开发及临床应用提供参考。 本文关键词语：治疗; 放射性核素; 应用; Current Applications and Prospects of Radionuclide for Thera
2、py HUANG Liqun LI Shufang SUN Ge LIU Huan LI Jianguo AN Quan WANG Zhongwen Department of Radiation Safety, China Institute of Atomic Energy Department of Radiation Medicine and Environment Medicine, China Institute for Radiation Protection Abstract：Radionuclide is the basis of nuclear technical appl
3、ication in nuclear medicine.Radionuclide therapy is a representative treatment way for various diseases including cancers, which uses the decay energy of various type of particles released by radionuclide to kill diseased cells and achieve therapeutic purpose.The decay particles have significant dif
4、ferences in range depending on the characteristics, which are suitable for kinds of therapeutic purposes.The emission of -particles would be ideal for treatment of single tumour cells or micrometastasis, whereas the emission of -particles would be more suitable for larger metastasis or small solid t
5、umours and Auger emitters could be used for therapy when the carrier molecules carry the radionuclide closely enough to their DNA.The type of decay, half-life, production, supply, and properties of radionuclide determine its clinical application and limits.Radionuclides for routine clinical use shou
6、ld bereadily available and inexpensive, from this point of view, neutron-rich radionuclides produced in reactors are usually cheaper than accelerator-produced radionuclides.This paper analyzes the main factors which determine the therapy application of radionuclide in clinical and prospects for the
7、therapy application of some nuclides, which provide reference for the development and clinical application of radionuclide therapy. 放射性核素在过去的数十年成功应用于临床治疗, 十分是放射性核素靶向治疗得到了市场的认可, 在癌症及其他恶性肿瘤的治疗上显示出宏大的潜力1。放射性核素治疗是利用放射性药物在组织的特异性富集、分布 (含植入参与) 或载体 (单克隆抗体、多肽等) 的靶向特异性结合于病变部位, 依靠其携带的放射性核素发射射线粒子 ( 、 、二次电子及俄歇电子
8、等) 产生的生物学效应, 到达治疗或毁坏病变组织的目的2。核反响堆及各类加速器可生产1 000多种放射性核素, 但华而不实只要少部分核素的物理和化学性质适于医学应用。决定放射性核素在临床应用前景的因素包括:衰变类型及能量、半衰期、毒性、生产方式、供给、价格、化学配位能力、载体特性等。本文主要对治疗用放射性核素的核素特性、生产、供给、性质及临床使用等进行简介, 并分析影响治疗放射性核素应用的主要因素, 对部分核素的临床应用前景进行瞻望, 以期为肿瘤核素靶向治疗中放射性核素的选择和应用提供参考。 1 核素分类 当前, 具有在临床上治疗各类疾病潜力的放射性核素约有100多种, 包括发射 粒子、 粒子
9、、俄歇电子及X射线等的核素3。根据核素衰变方式通常能够分为 、 -、EC衰变及 衰变, 发生 衰变会从原子核射出一个 粒子, 衰变方式主要限于一些比铅重的核素和一些镧系元素, 衰变是发射 粒子 ( -或 +, +常用于PET显像) 或俘获轨道电子 (EC衰变) 的经过, 衰变是核素从激发态以 光子的形式释放出多余的能量进而回到基态的经过 (IT衰变) 。根据作用方式不同通常分为两类:一类为植入法治疗放射性核素, 将放射性核素包被植入或局部注射到肿瘤组织内, 进而到达治疗或缓解的目的;另一类是通过载体分子 (或核素本身特性) 使放射性核素在体内组织器官中选择性浓集, 利用放射性核素的辐射效应来抑
10、制和毁坏病变组织 (如肿瘤) , 进而到达治疗目的4。 2 衰变特性 放射性核素治疗是依靠吸收的辐射剂量杀死疾病组织, 快速分裂的细胞对射线极其敏感, 因而一些癌症的生长能够通过射线照射得到控制或消除。体外治疗常使用60Co源发射的 射线进行照射, 体内参与治疗通过在靶组织摄入或植入电离辐射源 (通常是 或 释放核素) 进行照射。参与治疗使用过约150种核素5, 临床上常用的有192Ir (T1/2=73.8d) 、125I (T1/2=60.1d) 、103Pd (T1/2=17.0d) 等核素, 通常是制成籽源或支架等6, 如192Ir籽源用于治疗脑癌及乳腺癌, 通过导管引入靶区域, 到达
11、适当的剂量后, 再将籽源移出, 这种短距离放射治疗对全身的照射剂量减小, 能够更好的靶向肿瘤区域7。 治疗 核素性质及应用列于表1。 粒子释放核素如213Bi、212Bi、211 At、225 Ac、223 Ra一直是肿瘤靶向治疗的研究热门。由于其射程较短, 粒子在衰变处只能穿透数个细胞, 核素是治疗小体积、均质性、转移性癌症的理想之选, 粒子的细胞毒效应不依靠于细胞周期及氧浓度, 可用于治疗乏氧肿瘤8。尽管 核素作为放射性药物有放化方面的优势, 但 治疗核素数量远少于 治疗核素。 核素的使用应能使其毒性效应限制在高度特定的区域, 同时应采取措施防止核素在肿瘤之外的组织中累积。 粒子在软组织中
12、的穿透力仅有一个细胞的直径大小, 细胞特定分子的靶向优势结合有效的放射治疗将有很好的效果, 能够到达有效治疗的目的而没有副作用。如211 At释放的 粒子传能线密度 (linear energy transfer, LET) 约为97keV/ m, 是90 Y释放的高能 粒子的400多倍。尽管很早就认识到 核素的基本优势, 但受限于供给等问题, 其在临床靶向治疗中的应用研究近些年遭到了持续关注。 治疗 核素性质及应用列于表2。 -衰变粒子能量分布从零到一个最大值, 构成一个连续能谱, 其电离能力比 粒子弱, 比 射线强。 衰变核素如32P、165 Dy、67Cu、89Sr、90 Y、212Pb
13、、131I、166 Ho、177Lu、186 Re、188 Re是当前临床试验和使用最广的治疗放射性核素。当前核医学治疗应用最多的是131I和90 Y, 177Lu具有很好的前景, 正逐步替代90 Y标记多肽应用于受体靶向治疗9。提供靶向放射性核素的可行性决定了核素的可用性, 当前在用的有90Sr/90 Y和188 W/188 Re核素发生器。 EC衰变是缺中子核素到达稳定状态的另一种方式, 原子核捕获核外电子 (通常是K层轨道) , 外层电子向内层空缺补充, 同时将多余的能量以X射线及俄歇电子的形式释放出去, EC衰变通过不同于 +衰变的方式到达类似的原子核组成改变。俄歇电子释放核素有较高的
14、相对生物效能 (relative biological effectiveness, RBE) , 在细胞内集聚后, 俄歇电子因射程短其俄歇效应多产生于细胞内。俄歇电子只要产生于细胞内 (最好是DNA内或附近) 时才有毁坏作用, 因而能够假定放射性核素的衰变中只要一部分产生了损伤细胞的俄歇效应。值得注意的是产生俄歇效应的放射性核素通常用于诊断目的, 这些核素大剂量使用时应考虑其在细胞内的分布及可能的放射毒性。治疗俄歇电子释放核素的性质及应用列于表3。 表1 治疗 核素性质及应用 注:1) Emax为 粒子最大能量;2) Rmax为 粒子最大射程。 表2 治疗 核素性质及应用 注:1) Emax
15、为 粒子最大能量;2) Rmax为 粒子最大射程;3) 212Pb发生 衰变后生成的212Bi为 核素。 表3 治疗俄歇电子释放核素的性质及应用 注:1) NAug为每个衰变释放的俄歇电子数目;2) EAug为俄歇电子的中等射程。 3 能量及核素选择 辐射的生物效应与LET直接相关, 其是单个粒子在单位径迹的平均能量沉积。高LET辐射如 粒子辐射其单击即可杀死细胞, 而 辐射其杀伤效率则较低。 粒子和 粒子之间简单的物理差异是质量比, 大约8 000比1, 电荷比只要2倍, 衰变的能量约相差10倍, 揭示 粒子以非相对论速度行进 (约为光速的1/20) , 而 粒子的速度基本等于光速10。 射
16、线穿行速度慢导致其径迹较电子更短, 进而能够产生很高的LET, 射线的LET为80keV/ m, 在其径迹末端甚至能够到达240keV/ m, 是 射线的4001 200倍11。5.9 MeV和8.4MeV 粒子的LET分别为80keV/ m和61keV/ m, 而100keV和500keV 粒子的LET分别为0.2keV/ m和0.5keV/ m, 电离密度累积的剂量对存活曲线具有重要影响。 理论上俄歇电子、 粒子、 粒子在人体组织内的穿透距离分别为0.0011 m、4080 m、0.310mm。单个肿瘤细胞的直径为1530 m, 肿瘤结节直径为2mmcm级12。射程在几个细胞直径范围的 核
17、素是治疗单一肿瘤细胞、残存余留病灶及微小转移病灶的理想核素, 而 核素 (其射程根据能量不同通常介于0.5毫米至几个毫米间) 更适于大的病灶及小的实体瘤, 根据肿瘤大小, 选择适宜的 能量, 使肿瘤的吸收剂量得到优化。 辐射的优点在于治疗浸透性较差的大块肿瘤时, 治疗药物主要位于肿瘤的外表, 此时肿瘤内部的细胞能够被肿瘤外表药物发射的多向 贯穿射线杀死。当然释放俄歇电子核素可以用于治疗, 前提是载体分子必须被靶细胞吸收, 放射性核素能够足够接近靶细胞DNA并使其失活。俄歇电子能够到达 粒子的杀伤效率但仅限于10nm的范围, 因而其必须直接靶向DNA。 4 半衰期 具有临床应用价值的医用同位素其
18、物理半衰期不能太短, 应知足制备、标记及质控等经过的需要, 过长的半衰期会产生不必要的暴露风险, 患者的长期隔离措施会增加治疗成本。另一方面, 生物半衰期由使用的载体决定, 假如设计的载体永久留在患者体内, 其物理半衰期不能太长, 但应确保载体在靶器官有足够的保存时间, 以有效的传递放射剂量13。根据核素的来源及制备方式, 最佳的半衰期通常在数小时至数天14。对于治疗应用, 其核素理想的半衰期应是放射性药物在靶器官到达最大吸收所需时间的23倍, 同时核素半衰期应尽可能短, 以确保靶细胞遭到足够高剂量率的照射, 避免靶细胞成功启动修复机制15。 假如载体分子在体内的转运时间过长, 分子到达靶器官
19、时放射性核素已经衰变, 会造成健康组织不必要的辐射剂量。假如同样的载体分子标记了更长半衰期的放射性核素, 即便所有的载体分子都将放射性核素转运至靶细胞, 其剂量率仍太低, 难以到达治疗效果。总之, 放射性核素的半衰期应根据其载体分子的性质进行选择, 选择治疗放射性核素的半衰期与生物分子的药代动力学相匹配, 以实现药物的快速扩散, 靶组织浓集和快速的血去除, 到达快速分布, 集中释放的目的, 降低或消除对人体的辐射危害。 5 毒性 从核素毒性来看, 衰变核素多为高毒 (211 At、212Bi、213Bi) 或极毒组 (225 Ac、223 Ra) :225 Ac标记的林妥珠单克隆抗体在治疗急性
20、白血病时会导致肝功能异常及骨髓细胞的显著下降;212Bi-mAb (由212Pb-mAb衰变产生) 靶向治疗乳腺癌时在细胞内溶酶体的作用下, 核素会从螯合剂上脱落产生骨毒性效应。 衰变核素多为中毒组 (177Lu、131I、186 Re、89Sr、32P、166 Ho、188 Re、90 Y、212Pb) :临床上给予90 Y-DOTA-TOC的患者, 当累计活度超过7.4GBq/m2时会出现肾毒性;同90 Y相比, 177Lu对肾脏功能的毒性影响更小。俄歇电子释放核素为中毒 (67 Ga、111In、125I) 或低毒组 (99mTc、123I、201 TI) 16:99mTc是当前临床使用
21、较为广泛的核素, 主要用于显像, 单次诊断使用量一般在200700 MBq;111In主要引起肝脏、肾脏及脾脏损伤, 其临床用药剂量安全系数较大, 通常不会对受检者产生危害。因而, 和 核素的标记物应具有较高的靶向特异性, 且载体与核素的标记或络合能力强, 体内稳定不易脱落, 避免对其他组织器官的损伤。如体内游离的钇粒子易沉积于骨内, 对骨髓的毒性较大。 6 生产供给 医用放射性核素的来源包括:核反响堆生产、加速器生产及从核燃料后处理废液中分离纯化17。华而不实核反响堆生产放射性核素是主要途径 (约占医用核素的80%, 其余由粒子加速器生产7) , 大部分富中子放射性核素利用多用处研究堆生产,
22、 主要发生 -衰变, 因而十分适于体内放射治疗;而加速器通常生产缺中子放射性核素, 主要发生EC (electron capture) 反响或 +衰变, 因而适于体内诊断研究6。两种核素生产方式互为补充共同知足核医学应用。一些短寿命放射性核素, 如99mTc、90 Y等可利用反响堆或加速器产母体核素制成的核素发生器制备。 核医学及放射性药物行业面临的放射性核素全球化供给短缺的形势越来越严峻。当前反响堆生产的医用核素全球供给 (主要是99 Mo/99mTc) 依靠于少数几个医用研究堆 (表4) , 多数已超期服役, 且面临着维护成本高、废物处置难、安全风险等一系列问题, 向全球供给核素的几个主要
23、的反响堆将在2025年前后陆续关闭18。华而不实, 法国的OSIRIS堆和加拿大国家通用研究堆 (NRU) 已分别于2021年、2021年末永久性停止生产, 造成2021年末全球供给的99 Mo产量减少了大约30%, 核素的短缺将一直持续到2025年以后, 临床99mTc应用的价格也将持续上涨。 我们国家常用的放射性同位素18F、60Co、89Sr、99 Mo、131I、125I、192Ir等的年使用额近10亿元, 当前国内可供给放射性核素品种少, 来源单一, 除60Co和131I外, 其他同位素完全依靠进口, 放射性核素供给是其临床应用的基础, 供给的短缺限制了研发和在临床的应用19。(中国
24、药典共收录30余种放射性药品, 用于治疗的药品主要使用131I、32P、67 Ga、125I、201 Tl、89Sr等核素, 当前正在申报的药物还使用了188 Re、223 Ra、90 Y等核素20。 临床推广应用的放射性核素应易于制备且价格适中, 如99mTc其价格适中, 制备比拟简单。相反, 核素如225 Ac其国际市场的可靠供给来自少数几个国家的钍基发生器系统, 年产量小于2Ci, 其极少的供给及昂贵的价格难以支撑大规模的临床研究和应用21。通常富中子核素主要由反响堆通过中子捕获反响或裂变产物制备, 因而价格通常比加速器生产的放射性核素便宜。 表4 生产医用核素的主要研究用反响堆 注:1
25、) 活度产量数据根据OECD-NEA Report 2020计算得出, 非实际产量;2) ?表示未查到相关时间。 为缓解对反响堆生产方式的过度依靠, 人们尝试通过各种加速器 (直线加速器、回旋加速器) 制备99mTc并成功应用于临床, 其成本甚至能够控制在1加拿大元/mCi, 但产量仅限于区域供给22,23。同时基于回旋加速器生产99mTc需要高能回旋加速器, 使用生产正电子药物的医用回旋加速器不能制备, 从经济上考虑采用回旋加速器规模化生产99mTc并不可行, 因而加速器制备方式在短期内仍无法完全替代反响堆生产核素供给链, 只能作为反响堆生产核素的补充24,25。 核素发生器系统是医院使用放
26、射性核素的理想来源, 通常是通过长半衰期母体核素衰变得到短半衰期的子体核素用于临床, 是一种重要的现场核素制备方式方法, 具有制备简单、转运方便, 成本低的特点18。当前临床应用较多的治疗核素发生器分别是制备 -核素的188 W/188 Re、90Sr/90 Y发生器和制备 核素的225 Ac/213Bi、227 Ac/223 Ra发生器。其他具有开发前景及临床应用潜力的核素发生器系统有166 Dy/166 Ho ( -) 、194 Os/194Ir ( -) 、212Pb/212 Bi ( -) 、226 Ra/222 Rn ( ) 26。 7 临床应用 从全球范围来看, 一款放射性治疗药物
27、的开发成本平均在39千万欧元, 开发周期约为712年。尽管如此, 放射性核素仍有很好的临床治疗应用前景。客观上不存在各种性能完全理想的放射性核素, 在治疗核素的选取方面, 根据不同治疗目的、肿瘤类型、不同器官与组织, 甚至不同分期的肿瘤选择适宜的治疗核素。根据Zimmermann的预测, 将来十年上市的治疗放射性药物将基于131I、90 Y、177Lu、188 Re或212Pb, 开展64Cu、67Cu、177mSn、211 At或166 Ho的治疗应用研究可以行但风险较高27。部分核素的临床应用及研究情况如下。 7.1 131I 131I是当前临床上广泛使用的治疗放射性核素之一, 其物理半衰
28、期为8.04d, 释放的 射线能量适中且射程较短, 临床上主要用于甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌术后的治疗28,29。同时其标记简单, 标志物稳定性良好, 是比拟理想的用于放射免疫治疗的放射性核素, 如131I标记的单克隆抗体介导肝癌的放射免疫治疗30。131I治疗应用的最大缺点是辐射诱导的骨髓抑制及较低的肿瘤/非靶器官比率, 而211 At没有这些缺点, 是更好的替代选择7。 7.2 90Y 90 Y半衰期为2.7d, 是纯 -射线释放核素, 常制成凝胶或玻璃微球用于关节及管腔的治疗, 还可用于转移性神经内分泌肿瘤基于多肽受体的靶向治疗31。与177Lu相比, 90 Y更合适于大体积肿瘤的治
29、疗, 而177Lu合适较小体积肿瘤的治疗, 177Lu的急性旁效应更显著, 90 Y的亚急性及长期毒性效应更显著32。90 Y最大的缺乏是游离的钇粒子易沉积于骨内, 对骨髓的毒性较大。 7.3 177Lu 177Lu释放的中能 -粒子在软组织中的射程为670 m, 是向微小转移病灶递送能量的理想核素, 根据其释放的低能 光子能够显像放射性标记治疗药物的生物分布和去除动力学, 并在治疗前或治疗经过中进行剂量的估计。177Lu的氧化态只要+3价, 适宜多肽和蛋白质的标记。177Lu半衰期较长, 能知足更复杂的标记、纯化、质控等程序需要, 合适于靶向动力学较慢的抗体药物的放射性标记;同时长半衰期为其
30、转运和异地分发使用提供了可能性, 临床使用的成本-收益较高。当前符合药品生产质量管理规范 (good manufacturing practices, GMP) 级177Lu的供给仅美国、加拿大及德国的几家公司拥有, 活度一般在2080Ci/mg33。 7.4 188 Re 188 Re的半衰期为16.9h, 发射纯 射线。铼的化学性质与锝类似, 能够与很多配体络合制成治疗药物, 高纯度的188 Re通过188 W-188 Re发生器制备, 其来源方便, 是临床上治疗骨转移瘤的理想核素。 7.5 211At 根据核素衰变特性在所有释放 粒子的放射性核素中, 211 At是最有希望用于肿瘤靶向治
31、疗的核素之一。其半衰期为7.2h, 衰变释放的 粒子在水及软组织中的射程小于70 m, LET为100130keV/ m, 是重离子的最大RBE。影响其在临床应用的主要因素是供给缺乏, 当前只要少数几个拥有高能回旋加速器的研究机构能够生产34。 7.6 67Cu 67Cu是低能 及 射线释放核素, 半衰期为2.58d, 合适于单克隆抗体等药代动力学缓慢的分子标记, 是理想的诊断治疗双功能核素。应用反响堆及加速器都能够生产67Cu, 当前的供给短缺主要是由于缺乏生产高能质子的回旋加速器, 在临床的应用还存在比活度低和价格昂贵等问题。67Cu核素能够与各种大环化合物 (DOTA、TETA、CPTA
32、等) 及笼形螯合剂螯合, 但其肿瘤背景率较低, 铜离子转螯合后易在肝脏中积累35。 7.7 166 Ho 166 Ho是高能 -释放核素, 同时释放可用于SPECT显像的 射线。天然Ho通常合成微球后用中子激活, 进而生成166 Ho标记的微球, 166 Ho标记的微球被以为优于90 Y标记的玻璃或树脂微球, 由于166 Ho的生产成本更低, SPECT显像能够监测病程, 而且Ho是高度顺磁性物质可用于MRI显像。 8 瞻望 理论上具有潜在治疗价值的放射性核素种类比拟丰富, 尤其镧系元素。当前体内放射性核素治疗的重点已经转向低射程高电离的放射性核素衰变, 包括低能 -、 、俄歇电子及转换电子释
33、放核素。部分核素的应用已经考虑了很长时间, 但直到最近几年核素的生产方式方法才获得一些进展, 使其在临床的应用得到不断关注6。 加拿大原子能公司 (CNL) 在停止NRU的核素生产后, 已将研究方向转向 核素的生产和靶向治疗应用, 并致力于建成 核素治疗与应用的全球性研究中心。 核素有高LET的优势, 能够在靶细胞局部集中释放能量进而到达治疗目的, 但是具有临床应用价值的 核素半衰期都非常短, 因而提出了体内发生器的概念, 即便用长半衰期 核素如225 Ac (T1/2=10d) 或227 Th (T1/2=18.7h) 衰变成一系列短半衰期 子体核素。该方式方法的关键取决于能否找到稳定结合核
34、素的螯合基团并一步步地控制其子体位置, 由于载体的反冲效应可能使核素从螯合剂上丢失36。所有 粒子释放的时间间隔越短, 核素实现位置可控的可能性越高, 显然这样的目的只要226 Th (T1/2=30.6min) 能实现15。 放射性核素治疗的理想情况是利用同一放射性核素 (或核素对) 对患者既进行诊断又进行治疗, 在得到药物分布、剂量信息的同时进行治疗, 并对治疗剂量进行评估。当前可供选择的诊断治疗双功能放射性核素有47Sc、67Cu、67 Ga、117mSn、123I、131I、153Sm、177Lu、211 At、213Bi, 核素对有47Sc/44Sc、67Cu/64Cu、67 Ga/
35、68 Ga、89Sr/83Sr、131I/124I、161 Tb/152 Tb, 这是核素治疗发展的一个新动向37。 随着核医学的大力发展, 放射性核素的生产将越来越依靠于研究堆及能量到达30 MeV的小型和中型回旋加速器, 要生产一些新型放射性核素还需要建立中等能量 (约100 MeV) 、高通量的质子加速器6。核医学的将来在于个性化医疗, 根据每个患者的病情选择适宜的放射性核素和载体38。在当下及可预见的将来, 利用放射性核素释放的电离辐射杀死肿瘤细胞都将是最有希望治疗癌症的方式方法之一。 以下为参考文献 1 Sabet A, Biersack H J, Ezziddin S.Advanc
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