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1、全基因组测序及其医学应用进展综述,医学遗传学论文随着各种检测手段的发展，人们对人类疾病病因的探寻求索进入一个新的阶段.随着基因组学和遗传学浸透至生物学和医学的各个方面，人们对未知领域的探寻求索不断深切进入。基因组是泛指一个有生命体、细胞器或病毒的全部遗传物质。全基因组测序是通过生物信息手段，运用新一代的高通量 DNA 测序仪来分析不同机体基因组间的构造差异，并同时完成对单核苷酸多态性single nucleotide polymorphism, SNP及基因组构造的注释.新一代测序next generation sequencing,NGS技术，结合新的形式辨别方式方法和网络分析，已经彻底改变
2、了关于基本生物学机制和细胞途径方式等方面的认知.全基因组测序为基因诊断提供新的方式方法，使人们更容易找到基因突变体，这为基因治疗开拓了新的道路.运用新一代测序技术进行全基因组测序，使基因诊断和基因治疗广泛运用于遗传疾病、肿瘤、感染性疾病、传染性流行病、判定个体疾病易感性、生物进化等领域。这为很多疾病的预防、诊断、治疗提供了新的根据，同时为很多患者带来了福音。本文将综述全基因组测序在医学应用进展。 1全基因组测序在医学应用 新一代的全基因组测序，使全基因组测序广泛运用于肿瘤、遗传疾病、传染性流行病、感染性疾病等疾病，同时还能判定个体疾病的易感性及生物进化等。 1.1遗传疾病 使用全基因组测序，发
3、现了遗传疾病的新的突变体，为遗传疾病的发病机制提供新的理论根据. 1 Funayama等2021用新一代测序技术检测340个来自独立家庭的患有常染色体显性遗传帕金森患者、517个散发帕金森患者、559个对照组全基因组发现了新的错义突变CHCHD2,揣测此突变可能是导致常染色体显性遗传帕金森疾病的原因. 2 Nemirovsky 等2021对 3 个自闭症谱系障碍autism spectrum disorder, ASD患者以及其父母亲进行全基因组测序和使用最先进的综合生物信息学分析传输途径和优先确定变异位于基因的位置与ASD可能的关系，并且用桑格测序方式方法来验证实验结果，研究发现SHANK3
4、 基因的外显子 21 缺失一个杂合胞嘧啶嵌合体，导致5 个密码子在终止密码子后面出现错义序列，这个突变可能与自闭症谱系障碍相关. 3 研究人员使用第二代测序技术对一个被烷基化甲磺酸乙酯诱导突变的豆类百脉根生态模型进行全基因组测序并且分析其第三代的后代发如今每一个单核苷酸每隔 208 kb AS和 202 kb AM有一个低比例的偏见突变 G/C 变成 A/TMohd-Yusoffetal.,2021。 由此可见，对遗传疾病进行全基因组测序对于疾病病因的查找多了一条分子途径，为这些疾病的预防和治疗提供了新的方向. 1.2肿瘤 肿瘤是当前研究的热门，也是难点，使用全基因组测序，为很多肿瘤的发现、危
5、险因素、预后的判定、治疗、耐药机制等作出宏大奉献，为寻找肿瘤的病因和根治打下了坚实的基础. 1 Mroz 等2021用全基因组测序结果计算 305个头颈部鳞状细胞癌患者2020 年 10 月从肿瘤基因组计划获取临床和全基因组测序数据的肿瘤突变等位基因异质性发现高肿瘤突变等位基因肿瘤异质性与降低整体的生存有本质性的关系危害比例分析： 危害比高 / 低异质性=2.2 95% CI1.4-3.3。 2研究人员对 252 个未经治疗的来自癌症基因组图谱 GBM glioblastoma患者、21 个第一次成对复发的 GBM 患者和 2 个第二次成对复发 GBM 患者样本进行全基因组测序和全外显子组测序
6、发现p53基因途径的改变是恶性胶质瘤高数量亚克隆突变一个主要的分子事件预测，但大致可分为线性复发和散发复发，线性复发与原发肿瘤分享广泛的遗传类似性并且能够直接追溯到原发肿瘤华而不实一个特征，而分散复发与原发肿瘤分享基因改变很少，而是来自肿瘤早期发生分支出来的细胞，由此揣测原发肿瘤的遗传学改变影响随后的肿瘤细胞的演变和亚克隆异质性的出现Kim et al., 2021。 3研究者通过全基因组测序分析104例新原发前列腺癌患者和更新168例原发前列腺癌老患者临床结果发现DNA拷贝数的形式改变copy num-ber alteration, CAN负荷肿瘤基因组遭到 DNA 拷贝数改变影响的百分比
7、与原发性前列腺癌的复发有关，此研究结果证明了使用低投入的全基因组测序针刺活检检查 CAN 负荷，为研究对接受保守治疗群体的预后做好准备Hieronymus et al., 2020。 4 Fernandez-Banet 等2020人对 88 个中国原发性肝癌患者的肝细胞癌组织以及邻近的无肿瘤细胞肝组织进行全基因组测序发现 4314 基因组重排，包括插入、缺失、倒置、易位，也发现 2 个复发融合基因ABCB11 和 LRP2. 5研究人员使用全基因组测序胰腺癌患者的血清液发现其血清液跨越所有染色体的基因组DNA,那么，血清全基因组测序能够用来确定胰腺癌患者 DNA 突变，而且能够对癌症进行预测、
8、治疗、评估治疗耐药性Kahlert et al., 2020。 随着如今各种检查技术的发展，肿瘤的检出率在不断提高，然而，肿瘤的详细病因一直是世界难题。从以上大量研究发现，使用全基因组测序发现了很多肿瘤的发病机制，为肿瘤的治疗、预防提供了新的理论根据。 1.3感染性疾病 感染性疾病很普遍，甚至没有引起足够重视，感染性疾病由细菌性、病毒性、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等引起的感染，当前全基因组测序主要运用于细菌感染耐药机制的研究。 1 Li等2020将头状葡萄球菌亚种菌株 LNZR-1与其它 5 个头状葡萄球菌亚种菌株的全基因组相比显示，头状葡萄球菌亚种菌株LNZR-1 存在大
9、量的抗生素抗性基因。 2研究人员对杀虫剂氰烯菌酯耐药禾谷镰刀菌菌株 YP-1、其它对杀虫剂氰烯菌酯敏感禾谷镰刀菌菌株和其它对杀虫剂氰烯菌酯耐药禾谷镰刀菌菌株的全基因组测序发现耐药菌株中位于编码肌浆球蛋白 -5 的基因点突变 216, 217, 418, 420, 786突变，同源双交换敏感菌株和耐药菌株肌浆球蛋白 -5基因座后，敏感菌与耐药菌表现相反，可见，肌浆球蛋白 -5突变导致禾谷镰刀菌对杀虫剂氰烯菌酯抗药Zhenget al., 2021。 3肖前程等2020对茂原链霉菌进行全基因组测序发现序列转谷氨酰胺酶酶原激活相关蛋白基因鉴定和预测了该菌株的次级代谢产物合成基因簇，这为茂原链霉菌的功
10、能基因组学研究提供了基础数据. 随着如今抗生素滥用导致很多种类菌株对抗生素都耐药，使得很多患者由于耐药而丧失生命，但是，耐药的详细机制尚未明确，使用全基因组测序技术对发现耐药的机制提供了新的检测方式方法，为解决耐药的问题迈开了一大步. 1.4传染性流行病 传染性疾病是指由病原微生物感染人体后产生的有传染性、在一定的条件下能够造成流行的疾病。 使用全基因组测序广泛运用于疟疾、结核等传染病的流行病学调查、耐药机制研究。 1 Logue等2021分析在巴布亚新几内亚外面捕获的四种疟蚊物种血液或者组织包全基因组，用大于 50 Mb 的直系同源 DNA 序列来评估同时代的基因流和群体大小的历史突变研究结
11、果提示尽管他们形态学上、行为、生态学是类似但是他们的现代同一区域的疟蚊群居是独立进化的。 2研究者对来自在巴基斯坦最大的两个省旁遮普， 信德 236 例 HBV hepatitis B virus阳性样本进行全基因组测序和部分基因组测序和基因表型分型发如今旁遮普基因型 D 亚型 D1 是 HBV 菌株最普遍流行的；HBV 携带者最普遍的突变是 8 bp 缺失突变在 23 个基因表型 D 样本中有 4 个样本表现出 C 启动子区域在核苷酸1 7631 774 n=2， 1 7661 773n=1和1 7671 774 n=1 8 bp缺失，在所有样本均检测到A1915T 突变，在基因表型 D 样
12、本检测到G1679A 突变86.96% Ahmed et al., 2018。 3 Walker 等2020人 20072020 年期间在 牛津郡使用全基因组测序调查未经选择人群中结核病传播的流行病学发现出生在低发病率国家的人更容易患肺病这种联络的调整优势比 1.8, 95% CI 1.22.9,p =0.009,社会危险因素 4.4,95% CI 2.09.4,p 0.0001.新进入者的系统屏障可能会进一步提高结核病控制，最重要是每个人仍需要做好医疗保健，十分是高危人群。 4研究人员对 47 对1 对是由以前治疗过； 另一个要么是在治疗17周时失败要么是复发性感染结核病患者进行全基因组测序
13、，比拟每对患者的单核苷酸多态性的数目和位置，研究发现全基因组测序对区分复发和再感染患者有更大的分辨率，它能提供的额外的清楚明晰定义端点进行临床试验Bryant et al., 2020。 5 Witney等2021 20082020年期间在伦敦教学医院，对6个怀疑极度耐药的结核病患者进行全基因组测序发现结核杆菌M基因突变与耐药有关. 传染病一直是危害人民健康的隐性杀手，那么，传染病的防治变得尤为重要，利用全基因组测序为传染病的预防、诊断、治疗提供新的思路。 1.5判定个体疾病易感性 对个体进行全基因组测序，能对患者对那些疾病易感，这让个体能做到早预防、降低患病率、提高生活质量。 1 Peter
14、s等2021通过对两个胚泡期胚胎的510个细胞、两个父母亲和祖父母亲进行全基因组测序分析发现每个胚胎导致这些错误缺乏 10 个单一基本突变每一个 Gb 有关一个错误有一个假阳性率，第一次证明全基因组测序能用于准确辨别新突变，全基因组测序使用条码DNA 在将来能作为着床前的遗传学诊断方式方法的一部分。 2研究人员在新生儿重症监护室对 2 个婴儿花费50 h 通过功能自动化的生物信息学分析全基因组对家族遗传疾病进行临床鉴别诊断发现：在一个婴儿发现GJB2 相关严重的皮肤疾病，而在另一个婴儿发现BRAT1 相关的致命的新生儿僵化和多病灶的癫痫综合征Saunders et al., 2020。 可见，
15、利用对胚泡期胚胎和新生儿进行全基因组测序而发现致病基因突变和对疾病进行快速鉴别诊断，这能够减少疾病的发病率和的经历体验主义治疗，更快的遗传进展和预后咨询. 1.6生物进化 生物进化一直是人类探寻求索的主题，这能找到生物物种的起源，使用全基因组测序能通过比拟基因组构造、使用进化分析等寻找生物进化的理论根据，这为疾病以及疾病相关基因的寻找提供新的方式方法。 1 B nyai等2020对从一个绿色布什毒蛇分离出来的一种呼吸道肠道病毒进行全基因组测序发现： 布什毒蛇呼肠孤病毒与肝脑脊髓炎病毒具有几个共同的特征，包括它的基因组构造。使用进化分析这个菌株、布鲁姆病毒和狒狒正呼肠孤病毒是单源的，表示清楚这些
16、病毒可能从一个共同的祖先起源. 2研究人员比照藏酋猴Tibetan macaque, M.thibetana, TM、2个中 国 恒 河 猴Chinese rhesusmacaques, CR、2个猕猴cynomol gusmacaque, M.fascicularis, CE全基因组序列发现TM具有3.9百万单核苷酸特有突变. 一些基因携带TM特有纯合子非同义替换突变TM-specific homozygous nonsy nony-mous variants, TSHNVs,每一个TSHNVs至少携带273个免疫反响和疾病相关基因Fan et al., 2020。 3 Li等2020使用全
17、基因组测序去探寻求索欧洲本地黑白色猪和分布在全球的族类的亲缘关系发现很多的非同义替换单核苷酸多态性位点载有基因分成嗅觉相关的类别.进化分析揭示欧洲和亚洲猪之间比家养和野生猪之间更深系统分离.掺合料分析欧洲本地黑白色猪表现出更高层次的中国遗传物质部分，这是符合关于它的起源的历史记录。选择性扫描分析显示强烈选择特征影响生存基因基本适应性基因组区域：抗病性、猪肉产量、生育、温顺和身体长度。这些发现通过全基因组分析确证欧洲本地黑白色猪的起源史和说明了驯化如何塑造遗传变异的形式. 自从达尔文提出进化学讲，人类在不断的探寻求索人类进化的机制，利用全基因组测序能为生物进化理论提供一些新的探寻求索手段。 2 小结与瞻望 综上所述，全基因组测序广泛应用于遗传疾病、肿瘤、感染性疾病、传染性流行病、判定个体疾病易感性、生物进化等，这为疾病的预防、发病机制、诊断、治疗提供了新的理论根据，为人类对抗疾病提供了新的方式方法.但是，Machini 等2020对 221 个遗传咨询人员包括遗传咨询师， 遗传学家， 护师进行匿名调查对全基因组测序的看法发现全基因组测序仍然存在账单问题、遗传结果解释、揭露未知突变的意义等。要把全基因组测序运用到临床和实际生活中，还有很多问题需要解决。希望通过人类的努力，最终把全基因组测序运用到临床，为临床疾病的预防、诊断、治疗带来方便，最终提高人民生活质量。