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1、浆细胞样树突状细胞的特点以及免疫耐受,免疫学论文浆细胞样树突状细胞plasmacytoid dendritic cells,pDC能够通过胞质内 TLR 辨别病毒 RNA 或细菌非甲基化 DNA,产生大量 1 型干扰素interferon 1,IFN1，因而最初被称为IFN 产生细胞 interferon producing cell,IPC，对于机体抗病毒免疫有重要作用，是联络固有免疫和适应性免疫的重要细胞1.由于其活化经过中能够分化成为经典的 DC 样细胞，活化后具有 DC 的形态，并且提高了 MHC类分子和共刺激分子表示出，加强了诱导初始 CD4+T 细胞增殖的能力，又被称为前体 DC2
2、precursor DC2,pre DC22.尽管 pDC 与经典的树突状细胞conventional dendritic cells,cDC之间存在功能联络，但是 pDC 具有完全不同于 cDC 的表型和功能。同时，pDC 表现出极强的耐受诱导功能，能够诱导 CD8+T 细胞去除，CD4+T 细胞失能和调节性 T 细胞 regulatory T cell,Treg 分化2 -4.研究表示清楚，pDC 表示出活化性共刺激因子水平较低，刺激 T 细胞活化的能力较弱，与 cDC 有明显的区别，其共刺激表示出谱明显有利于耐受诱导，因而作为诱导免疫耐受的重要细胞类型，越来越遭到重视5. 1 pDC 的
3、发生和发育以及表型 DC 的发育具有高度的可塑性和复杂性，其细胞来源的不同或者发育所处的不同免疫反响阶段都可能影响其发育。在免疫平衡状态下，除肺部 pDC 半寿期较长之外可达 25 d，外周器官中的 pDC 半寿期均较短平均 5 7 d，因而在循环和外周的前体细胞有较快的增殖速度和代谢频率5.与 cDC类似，pDC 也来源于骨髓中的 CD34+前体造血细胞，经过血液循环，定植于胸腺和次级淋巴器官。pDC 与 cDC 源于共同树突状祖细胞 common dendritic progenitors,CDP，表示出fms 样酪氨酸激酶 3 配体 fms-like tyrosine kinase 3
4、ligand,Flt3-L,CD135、集落刺激因子 1 受体 colony stimulationfactor 1-receptor, CSF1-R , CD115 和低水平的 c-kitCD1171.pDC 的分化依靠 Flt3-L 的刺激信号，该信号能够有效的扩增 cDC/pDC 共同祖细胞，维持外周 DC 平衡，而pDC 的发育需要较高浓度的 FLT3L 刺激并且有 IFN1 信号6. 具有锌指构造的转录调节因子 IKROS 家族对于 DC 发育非常重要，该转录因子基因敲除后可导致 DC 谱系的去除1.IFN调节因子 4interferon regulatory factors 4,I
5、RF4和 IRF8,富嘌呤核酸结合蛋白 1purine-rich nucleic acid binding protein. 1,PU. 1 和生长因子非依靠性转录抑制因子 1 growth factorindependent transcription repressor 1,Gfi1等都对总的 DC 发育均具有关键影响1.Spi-B 高表示出于 pDC,介入了 IRF-7 介导的IFN1 分泌，同时发现缺乏 Spi-B 的小鼠淋巴组织中 pDC 数量明显下降，讲明 Spi-B 对于 pDC 功能和发育均有重要影响。 另有研究发现，Spi-B 是通过作用于抗凋亡的 Bcl-2-A1 基因进而
6、提高 pDC 功能和生存的7.当前发现特异性的 pDC 谱系是由转录因子 4transcription factor 4,TCF4,E2-2决定的，进一步研究证实 E2-2 能够促进其他有利于 pDC 发育的转录因子表示出，如 IRF8 或者 Spi-B仅在淋巴细胞中表示出，并抑制 cDC 发育的转录因子如 DNA 结合抑制因子2inhibitor of DNAbinding 2 等。因而，E2-2 和 Id-2 之间的平衡决定了 pDC 谱系的分化，E2-2 缺陷小鼠中 pDC 可出现 Id-2 表示出提高并向 cDC转化。在成熟的 pDC 中去除 E2-2 也发现 pDC 不能保持原有表型
7、而向 cDC 分化8.芳香烃受体aryl hydrocarbon receptor,AhR 对细胞针对环境刺激或内源性配体的反响具有调节作用，当前在小鼠中发现其对 DC 的活化和发育也有重要影响。 AhR 调节 pDC 的发育，阻断 AhR 能够显着减少体外诱导 pDC的 产生，而激活剂有相反作用9.临床上也发现，AhR介入了 DC 的发育，体外应用其激活剂干细胞再生素 1 stemregenin 1,SR1，能够诱导造血祖细胞 hematopoietic progenitorcells,HPC产生可应用于临床的大量 mDC 和 pDC10. 在 pDC 的表型水平，人类的 pDC 不表示出
8、DC 的外表标志CD11c小鼠中等表示出，而高表示出血 DC 抗原 2blood DCantigens 2,BDCA-2、免疫球蛋白样转录本 7immunoglobin-liketranscript 7,ILT-7 、IL-3Ra CD123 和 BDCA-4,以及 B 细胞标志 CD45RA/B22011.小鼠高表示出骨髓基底细胞抗原 2bone marrow stromal cell antigen 2,BST-2,CD137、Ly6C 和Ly49Q 等11.BDCA-2 仅表示出于人类 pDC,介入 pDC 捕获、内化和提呈抗原，利用转基因小鼠研究发现负载抗原，与诱导 Treg 产生密切
9、相关。抗原通过 BDCA-2 传递给 pDC 是诱导免疫耐受的有效手段12.唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 Hsialic acid binding Ig-like lectin H,Siglec-H 介导的抗原传递，当前以为可导致 Th1 细胞、Th17 细胞等抗原特异性的低反响性，而不增加 Foxp3+Treg 或转化为 Th2 细胞以及 1 型调节性 T 细胞type 1 regulatory T cell,Tr-113. 2 pDC 的定位和迁移 所有的 DC 亚群均来源于骨髓，通过外周淋巴循环至次级淋巴器官淋逢迎、脾脏，此经过是由高内皮后微静脉系统表示出的 L 选择素非炎异常感觉和状态
10、态时和 E 选择素炎异常感觉和状态态时介导的。与 cDC 定位于外周带但在活化后分散于 T 细胞区有明显区别，在免疫平衡状态下，pDC 主要发现于外周淋巴器官的 T 细胞区域，在活化后构成集落8.尽管 pDC 与cDC 的趋化因子受体表示出谱相对一致，均表示出 CXC 趋化因子受体 3chemokine C-X-C motif receptor type 3,CXCR3和CXCR4、CC 趋化因子受体 1 CC chemokine receptor type 1,CCR1 、CCR2、CCR5 和 CCR7,但是除 CCR7 能够介导 pDC在体外的迁移之外8,当前以为其多数趋化因子受体是没有
11、功能的，并在 pDC 遭到体外刺激时下调。当前以为 CCR9 是负载抗原的 pDC 向胸腺和小肠迁移的标志14. 3 pDC 和免疫耐受 当前发现，pDC 具有较强的诱导 Treg 能力，介入多种条件下免疫耐受的诱导和维持。首先，负载抗原的 pDC 从外周归巢至胸腺，诱导本身反响性 T 细胞的克隆去除，并诱导自然调节性 T 细胞natural Treg,nTreg产生，介入中心性免疫耐受的诱导和维持。pDC 还介入黏膜免疫耐受的诱导和维持，在诱导消化道的无害抗原和吸入的抗原的黏膜耐受具有不可或缺的作用。肝内定植的 pDC 具有较低的免疫刺激活性，有刺激免疫耐受和免疫调节的作用，可能一定程度上解
12、释了肝脏移植容易产生移植耐受的现象。Peyer 小结Peyer spatch 内 pDC 不能产生 IFN1,而脾脏的 pDC 在遭到转化生长因子 transforming growth factor ,TGF- 、前列腺素 E2prostaglandin E2,PGE2 或白细胞介素 10 interleukin 10,IL-10 刺激时能够产生 IFN1.pDC 可高表示出可诱导性共刺激因子 配 体 inducible costimulator ligand,ICOSL，并 分 泌IFN1、IL-6 等细胞因子促进 ICOSL 诱导 Tr-1 的经过15.在临床移植中发现，以 pDC 为主
13、的辅助细胞，介入临床移植耐受的诱导，具有特别重要的意义。pDC 能够在 TLR7 或 TLR9 配体的刺激下，上调 IL-10 并促进 B 细胞分泌 IL-10,可能介入局部耐受诱导微环境的构成16 3. 1 pDC 和中心性免疫耐受 pDC 在中心性免疫耐受的诱导和维持中起着非常重要的作用，该经过是通过去除本身反响性 T 细胞和产生 Foxp3+Treg 来实现的4,17.来源于外周血的负载抗原的小鼠胸腺DC 能够去除抗原特异性 T 细胞。小鼠胸腺包括 3 个主要的DC 亚群，华而不实一群胸腺前体细胞来源的，发育成为信号调节蛋白 signal regulatory protein ，SIRP
14、 +CD11b+CD8 -的cDC,主要作用是调节 T 细胞的阴性选择，另外两群细胞是胸腺外 DC 归巢的 DC 群，包括 pDC 和一个 SIRP +CD11b+CD8 -的 cDC 亚群18.pDC 通过 CCR9 依靠的信号介导向胸腺迁移，此经过不需要 TLR 的信号刺激14.pDC 在人类胸腺的胸腺皮质和髓质均有发现，事实上，多数pDC 来自胸腺外组织归巢，能够内吞和传递外周抗原，以供后续的递呈并促进中心性的耐受。在进入胸腺后，pDC 上调 CD11c、MHC-类分子和CD8 的表示出。胸腺 pDC 能够活化 nTreg 细胞发育19.另外，人类的活化 pDCTLR 刺激能够诱导胸腺基
15、质淋巴蛋白thymicstromal lymphoprotein,TSLP 表示出，并在 TSLP 诱导下促进CD4+CD8-CD25-胸腺细胞向 Foxp3+Treg 转化21.与 cDC相比，产生大量的 IL-10 和 TGF- 是 pDC 诱导产生的 Treg 的特征。 3. 2 pDC 和黏膜免疫耐受 pDC 在诱导和调节针对消化道的无害抗原和吸入的抗原的黏膜免疫耐受方面有重要作用。小鼠肝组织内 pDC 可通过去除和诱导失能等抑制抗原特异性 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞反响20.同时，在抗原接触前输入 pDC 去除抗体抗 Gr1 或者 120G8 均可抑制耐受的构成。人扁桃体
16、pDC 可诱导初始T 细胞向功能性的 CD4+CD25+CD127-IL-7R -Foxp3+Treg转化，并且与 CD4+Foxp3+Treg 共同定位于舌咽部和扁桃体21.肺部 pDC 吞噬和递呈抗原并通过抑制 cDC 来抑制效应 T 细胞产生。过继这些 pDC 能够抑制小鼠过敏性哮喘，而去除 pDC 导致以 Th2 细胞相关性为主要特征的哮喘。pDC 同时介入去除原位病毒与诱导局部免疫耐受状态，因而 pDC 功能异常是哮喘的重要原因22.pDC 表型或功能的不同，在针对共生细菌的消化道免疫耐受构成中具有重要作用，肝脏pDC 在介导内毒素耐受中有重要作用。肝内定植的 pDC 具有较低的免疫
17、刺激活性，具有明确的免疫调节的作用。研究发现细菌胞壁酰二肽muramyl dipeptide,MDP能够通过激活pDC 外表核苷酸结合构造域 2 nucleotide binding domain 2,NOD2 受体、活化 IRF4、阻断 TLR 传递的活化信号并上调程序性死亡蛋白1 配体1 programmed death ligand-1,PD-L1,即B7-H1、CD274 等机制，介入维持肝脏对肠内细菌产物的免疫耐受状态23.另外，肝脏 pDC 上表示出 IL-27p28 和 EB 病毒诱导的蛋白 B3EBV-inducing protein B3,Ebi3，IL-27 能够通过信号转
18、导子与转录激活子3signal transducer and activator oftranscription 3,STAT3 依靠途径上调 pDC 表示出 PD-L1,动物实验发现，肝内 pDC 能够通过该机制抑制 MLR 时 T 细胞增殖，诱导产生 CD4+Treg,可能与肝脏移植容易产生移植耐受有关24. 3. 3 pDC 和移植免疫耐受 表示出 CCR9 的幼稚 pDC 能够诱导 Foxp3+Treg 产生，并在移植物抗宿主病graft versus host disease,GVHD模型中抑制抗原特异性的免疫反响。在该模型中发现，过继 CCR9+pDC能够有效的抑制 GVHD14.
19、Ochando 等发现，pDC 是具有吞噬作用的抗原提呈细胞，对于诱导异体心脏移植物的耐受和促进移植物血管化是必须的。在该模型中发现，在耐受诱导性环境中，提呈同种异体抗原的 pDC 归巢至淋逢迎lymphnode,LN，介导异体抗原特异性 Treg 发育和诱导移植免疫耐受。在另外的模型中发现，CCR7- / -基因敲除小鼠的 LN中由于没有 pDC 而导致 Treg 缺乏，能够导致移植物排挤，而过继野生型 pDC 能够重建针对心脏移植物的耐受，同时 Treg频率增加26.在大鼠模型中发现，pDC 能够通过 2,3 吲哚酸二胺双加氧酶indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO
20、直接抑制CD4+T 细胞反响，或者间接通过 CD8+Treg 抑制27.表示出IL-12 的 pDC 介入了移植物抗白血病 graft versus leukemia,GVL 的经过，该研究应用骨髓发动的 pDC 前体细胞辅助造血干细胞移植，发现能够提高供者 T 细胞抗白血病反响而减少 GVHD 的发生率28. 临床器官移植耐受报道较少，故 pDC 在临床移植耐受诱导方面的作用还有待进一步研究。肝脏移植临床移植耐受发生率较高，因而当前分析 pDC 表型和肝脏移植物预后相关性的研究较多。在儿童肝脏移植的临床耐受患者中发现，较高比例的外周血 pDC 前体细胞数量与 cDC 前体细胞相比以及这些细胞
21、外表 B7-H1CD274 /CD86 比例升高，与 CD4+CD25+Foxp3+Treg 的数目增加有关29.在儿童肝移植受者中，使用极低剂量或停用免疫抑制治疗的患者的外周血 pDC/髓系 DC 比例较正常维持剂量者更高层次，在使用低剂量免疫抑制剂的受者中发现，继续规律减量者外周血pDC/髓系 DC 比例高于使用原剂量维持者30.Gupta 等31发现，儿童肝移植后用抗人甲状腺球蛋白诱导治疗，mDC/pDC 比例升高与晚期排挤增加有关，随后在临床小肠移植中发现，术后 mDC 和pDC 比例升高与急性排挤反响发生有关系，而与他克莫司血药浓度无关。 文献中对于 pDC 在临床干细胞移植中的作用
22、以及其与临床预后之间的相关性患者生存、无事件生存期、急性或慢性GVHD 发生率 的关系存在严重分歧。当前以为结果变异主要与干细胞来源、治疗方案、pDC 分选方式方法以及能否进行pDC 来源分析有关。Leventhal 等32报道用以主要成分为pDC 前体细胞的助长细胞 facilitating cell,FC 联合无预清髓处理进行干细胞移植辅助肾移植，能够促进受者血细胞大嵌合macrochimism构成并诱导耐受，在 8 例患者中有 5 例成功诱导了嵌合，并于移植 1 年后成功停用了免疫抑制剂。随后 Leventhal 等33进行了里程碑意义的前瞻性研究，对以上同样方式方法进行了 2 期临床试
23、验。共有 17 例患者入组，华而不实15 例顺利在术后 1 年内停用了免疫抑制剂，到达了临床耐受。在 15 例受者有 9 例检测到白细胞大嵌合构成，所有病例均未发生 GVHD,但受者保存了对非供者来源的抗原的免疫反响，在临床上提供了以 pDC 为主体的 FC 能够促进器官接受和免疫耐受的构成的证据。 3. 4 pDC 与本身免疫性疾病 在本身免疫性疾病中同样发现了 pDC 的免疫耐受诱导能力。在来自类风湿患者的成熟 pDC 表示出高水平的 IDO,对诱导同种异体源性的初始 CD4+CD25-T 细胞向产生 IL-10 的Tr1 的分化是必须的34.小鼠体内类风湿模型中去除 pDC,能够导致血管
24、病理损伤加重以及 T 细胞和 B 细胞针对 2 型胶原蛋白的本身免疫反响水平提高35.在用低剂量抗原脱敏治疗的系统性红斑狼疮systemic lupus erythematosus,SLE患者中，能够发现 pDC 产生转化生长因子 transforming growthfactor ，TGF- 增加，抑制了 TLR 刺激的反响。过继耐受诱导性 pDC 能够扩增 Treg,并抑制小鼠的狼疮性肾病时炎症性Th17 细胞的浸润36.靶向 pDC 的抗原能够抑制 Th 细胞依靠的本身免疫。小鼠实验性本身反响性脑脊髓膜炎experimentalautoimmune encephalomyelitis,E
25、AE模型中发现，辨别Siglec-H 介导的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55 片段myelin oligodendrocyteglycoprotein 35-55,MOG33-35转移至 pDC 能够减弱 EAE 病情，该经过与通过诱导MOG 特异性的CD4+T 细胞高反响性导致 Th1细胞和 Th17 细胞能力下降有关，而与促进 Treg 分化无关37. 1 型糖尿病type 1 diabetes,T1D主要是由于机体产生针对胰岛 细胞的免疫反响导致，可在胰岛周围淋逢迎发现针对胰岛 细胞的T 细胞。之前人们以为pDC 产生的IFN1 促进了T1D的发展，pDC 在巨细胞病毒cytomegal
26、ovirus,CMV等病毒感染经过中能够抑制针对胰岛 细胞的 T 细胞，进而抑制了 T1D 发展经过中针对胰岛 细胞的免疫反响。在非肥胖型糖尿病non-obese diabetic,NOD小鼠中去除 pDC 将导致胰岛炎症和疾病加重，该经过与 IDO 减少有关，提示在 T1D 疾病经过中，pDC可能产生 IDO 依靠的耐受诱导功能来调节胰岛特异性 CD4+T 细胞反响38.过继抗胰岛 T 细胞能够诱导在 NOD 小鼠中诱导T1D,而恒定自然杀伤 T 细胞invariant nature killer T,iNKT在胰腺周围淋逢迎肿组织抗胰岛 T 细胞分化成为效应 T 细胞，其机制主要与pDC
27、在淋逢迎肿诱导Treg 产生有关，而iNKT 能够促进此经过39. 4 瞻望 随着对 pDC 研究的不断深切进入，其抑制免疫反响，负载外周抗原介入诱导中心性免疫耐受，诱导调节性T 细胞介入局部耐受等功能，提高了人们对于免疫耐受和移植免疫的认识，引起临床研究者的关注，已经开场在临床上应用该细胞辅助治疗临床移植免疫，诱导临床移植免疫耐受状态。同时，其诱导口服抗原耐受、控制病毒感染并介入控制呼吸道炎异常感觉和状态态，为临床治疗哮喘提供了新的可能，并且随着 pDC 在 NOD 经过中的作用研究不断深切进入，可能为治疗T1D 提供新的靶点。当前研究的瓶颈在于，循环 pDC 在全血中所占的比例较少，仅占外周血白细胞数的0.3%左右，体外扩增 pDC 以及体内鉴定和有效分离大量 pDC 仍有困难，限制了有关 pDC 诱导耐受的机制和临床应用的相关研究。 在采血前用 Flt3L 来扩增 pDC,能够提高循环 pDC 的数量，但到达临床需要的稳定功能的细胞数量仍有难度，亟需完善体外诱导pDC 发育和扩增的机制和方式方法的研究。pDC 具有比 cDC 更强的耐受诱导能力，可能是更适宜的诱导临床免疫耐受的免疫细胞，随着基础研究的进展，pDC 应用于临床治疗将成为可能。