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1、TIM基因家族与疾病的关联研究,医学遗传学论文TIM 基因家族在免疫调节和免疫相关性疾病中的作用机制越来越遭到研究者的关注。鼠类 Tim 家族由 8 个成员组成Tim1 8，位于鼠类染色体11B1. 1 上；而人类 TIM 基因家族由 3 个成员组成TIM-1、TIM-3 和 TIM-4，位于人类染色体 5q33. 2上，这一染色体区域已经屡次表示清楚与哮喘、过敏和本身免疫性疾病等连锁1-3.TIM 蛋白是一类具有共同基序的跨膜糖蛋白，其构造包括信号肽区、免疫球蛋白区、黏蛋白区、跨膜区和胞内尾区五部分3. 除了 TIM-4 蛋白外，TIM-1、TIM-2 和 TIM-3 的胞内部分含有酪氨酸磷
2、酸化的基序motif，介入跨膜信号转导4. 2 TIM 基因家族免疫调节机制 TIM-1又被命名为肾损伤分子-1Kidney injurymolecule-1,KIM-1 和甲型肝炎病毒细胞受体-1Hepatitis A virus cellular receptor-1,HAVcr-1,是哮喘和过敏症等疾病的一个易感基因，优先表示出于人和鼠的 Th2 细胞外表，过表示出 TIM-1 致使 IL-4 启动子的转录活性加强，促进 NFAT 和 AP-1 转录活化，同时作为体内一个潜在的共刺激分子调节 T 细胞的活化1,2,4.TIM-2 优先表示出于分化的 Th2 细胞，通过与其配体信号蛋白 4
3、ASema4A的互相作用，促进 T 细胞的活化和分化，并且激活 TIM-2 信号将下调 NFAT 和 AP-1 的表示出，进而抑制 T 细胞活化，在 Th2 免疫应答中也起着重要的负调节作用5,6.TIM-3 偏爱表示出于 Th1 细胞外表，与其配体半乳凝素-9galectin-9结合，通过 TIM-3-galectin-9途径产生抑制信号，诱导 Th1 细胞死亡，负调节 Th1免疫应答1,2.TIM-4 在抗原提呈细胞上高表示出，与其配体 TIM-1 结合，通过 TIM-1-TIM-4 途径共刺激 T细胞增殖，介入体内免疫调节7.因而，TIM 基因家族通过正刺激或者负刺激信号调节体内 T 细
4、胞的活化、增殖及分化，进而调节体内免疫应答和免疫耐受。 当前研究对 TIM 蛋白的4 个成员的 IgV 区进行了系统的晶体构造分析8.鼠类 Tim-1、Tim-2、Tim-3 与 Tim-4 的晶体构造显示它们具有一个特征性的FG-CC ,能够与磷酯酰丝氨酸Phosphatidylserine,PS结合9-11.研究表示清楚 PS 受体 TIM-4 通过介导抗原特异性的凋亡 T 细胞的去除而调控体内适应性免疫应答12.并且，Wong 等通过 TIM-4 基因敲除鼠实验证实 PS 受体 TIM-4 对维持小鼠的居留腹膜巨噬细胞的内环境稳定状态是必需的13.同样，我们研究表示清楚 TIM 蛋白通过
5、其 IgV 区直接介导辨别与结合凋亡细胞14,15.TIM 蛋白可能作为 PS 的新型受体家族与作为主要的 Eat me 信号分子 PS 结合，介导凋亡细胞的吞噬去除，介入调节体内免疫耐受和维持体内内环境稳定7,8,16.因而，TIM 基因家族在免疫应答和免疫耐受中扮演重要作用17. 3 TIM 基因家族与疾病 3. 1 TIM 基因家族的多态性与疾病 人类的 TIM基因家族的多态性主要与哮喘、遗传性过敏症、过敏性鼻炎、类风湿关节炎、甲肝等疾病的易感性有关18-22.McIntire 等研究表示清楚在 TIM-1 残基 157 处有一个多态性位点 157insMTTTVP,并且发现这个多态性位
6、点的长度占这个关键区域的 12% 14%,位于 HAV 病毒进入机体所必需的黏蛋白样序列的中心位置，所以病毒侵入机体的效率会因这个变异而改变3,22.因而，157insMTTTVP 可能由于其变异在HAVCR-1 的黏蛋白构造域位置，而改变病毒与其受体之间的互相作用，导致 HAV 病毒发生脱壳，加强病毒侵入和淋巴样效应细胞的感染，进而调节它们的功能3. 3. 2 TIM 基因家族与肿瘤 人肾损 伤分子-1hKIM-1是一种肾近曲小管损伤时表示出的 I 型跨膜糖蛋白，在肾细胞癌RCC中也有表示出23,24.研究表示清楚 hKIM-1 是乳头状、透明细胞和转移性 RCC相对敏感和特异的标记物，可用
7、于区别肾透明细胞癌与嫌色细胞癌；hKIM-1 还可作为卵巢透明细胞癌的诊断性标记物23.研究表示清楚尿液中可溶性脱落的 KIM-1 胞外域是急性肾损伤AKI的一个敏感而特异的生物标志。并且最新研究表示清楚 hKIM-1 胞外域的脱落Ectodomain shedding 与肾透明细胞癌clear cell renal cell carcinoma,ccRCC侵袭、恶性程度及疾病的进展相关25.而 KIM-1 胞外域的脱落在 AKI 中通常由体内 ERK 活化介导，并且这种脱落通过 P38 MAP 激酶的活化而加剧26.因而，KIM-1可能是肾细胞癌等肿瘤患者中高表示出，通过 ERK、P38 M
8、AP 活化等信号通路的调控促使 KIM-1 胞外域的脱落进而预测疾病的进程。肿瘤免疫治疗的一个策略是在体外刺激 T 细胞使之便于发展成为细胞毒性 T 淋巴细胞Cytotoxic lymphocyte,CTL，采取过继性治疗方式进行抗肿瘤治疗，研究发现肿瘤特异性 T 细胞体外经 IL-12 极化成 TIM-3 + T-bet+肿瘤特异性 Th1 细胞，患有淋巴瘤的小鼠接受TIM-3+T-bet+肿瘤特异性 Th1 细胞治疗，能够抑制肿瘤的生长和发育；这种特异性 Th1 细胞的出现可能与恶性细胞消除有关，能够监测抗癌治疗的进程27.最新研究表示清楚 TIM-3 与 TIM-4 蛋白是组织细胞肉瘤、
9、其他组织和树突状细胞肿瘤标志物28.周晓曦等29研究表示清楚宫颈癌细胞及血管内皮细胞均高表示出 TIM-3,且 TIM-3 表示出强度与宫颈癌恶性进展及转移高度相关。TIM-1 及 TIM-3 mR-NA 在胃癌患者中的表示出均高于正常对照组，TIM-1mRNA 在胃癌患者中的表示出还与肿瘤的侵袭转移密切相关，TIM-1 及 TIM-3 有可能成为胃癌基因治疗的新靶点30.最新研究结果表示清楚在肿瘤细胞中的异位表示出 TIM-3 基因可能是一个潜在的非小细胞肺癌non-small cell lung cancers,NSCLCs患者的独立预后因素31.因而，TIM 分子的检测将为肿瘤早期预警提
10、供新的生物标志，可能在监测肿瘤预后起重要作用；通过研究肿瘤患者体内的 TIM 基因家族异常表示出机制，为肿瘤治疗提供新的策略与靶点。 3. 3 TIM 基因家族与移植 研究表示清楚 TIM-1 /KIM-1 是肾小管上皮细胞的损伤极为敏感的标记，在肾移植发生急性排挤反响时，KIM-1 作为一个极度敏感损伤标志物，并且尿液中 KIM-1 升高会提示发生移植功能障碍32-35.研究表示清楚在 AKI 中这种 KIM-1胞外域的脱落通常由体内 ERK 活化介导，并且通过P38 MAP 激酶的活化而加剧26.同样，TIM-3 可能是一个 Th1 活化和移植受体者发生排挤反响的标志物，作为一个非侵入性标
11、志监测移植物功能能否异常36,37.最新研究表示清楚 TIM 基因家族成员膜型蛋白能够被去整合素-金属蛋白酶-10 A disintegrinand metalloprotease-10,ADAM-10 和去整合素-金属蛋白酶-17ADAM-17的作用下剪切成为溶解型蛋白，在体内能够作为负调节因子介入体内免疫应答38,39.在移植发生急性排挤反响时这些酶活性能否加强有待进一步研究。 3. 4 TIM 基因家族与病毒性疾病 TIM-1 起初发现为甲型肝炎HAV的受体，研究发现 TIM-1 分子N 末端富含半胱氨酸的构造域和黏蛋白域是 TIM-1与 HAV 结合的特异辨别位点；并且，通过阻断 TI
12、M-1 与内源配体互相作用而直接抑制 Th2 细胞分化，减少 Th2 细胞因子生成，预防哮喘的发生发展，进而部分解释 HAV 感染与哮喘等过敏性疾病的发生呈负相关性的机制22,40.研究表示清楚过表示出 TIM-3 与CHB 疾病的进展相关，Tim-3 可能介入 Th1 / Tc1 偏移应答，这有助于 HBV 持续性感染41.在 HCV 感染时 TIM-3 途径介入调节性 T 细胞regulatory Tcells,Tregs与起抗病毒作用的效应 T 淋巴细胞ef-fector T cells,Teffs间平衡的调节42.TIM-3 通过与负性调节因子程序性死亡蛋白-1 Programmedd
13、eath-1,Pd-1 、细胞因子信号传导抑制蛋白-1 Sup-pressor of cytokine signaling-1,SOCS-1 互相作用及对 STAT-1 磷酸化的抑制和负调节 IL-12 的产生，可能在天然免疫反响性的负性调节中扮演重要作用，为 HCV 治疗提供新靶点43.在 HIV 患者体内分离的 T 细胞高表示出 TIM-3,其表示出水平同患者体内的病毒水平成正相关； 并且 TIM-3 负调控衰歇的CD8+T 细胞的细胞毒性，可能为 HIV 治疗提供新途径44,45. 3. 5 TIM 基因家族与本身免疫性疾病 当前，本身免疫性疾病的发病机理仍不清楚，研究表示清楚在很多本身
14、免疫性疾病中存在细胞因子不平衡的情况，多发性硬化症MS、类风湿关节炎RA、系统性红斑狼疮SLE、1 型胰岛素依靠型糖尿病等本身免疫性疾病患者体内发生 Th1/Th2 漂移，Th1 及其细胞因子占优势，致使本身免疫性疾病发生发展46.研究发现 TIM-1 与 TIM-3 在多发性硬化症、系统性红斑狼疮患者中 Th1 和 Th2 细胞外表上表示出异常，这表示清楚 TIM-1 与 TIM-3 分子与本身免疫性疾病的发生发展相关47,48.SLE 患者中的外周血单个核细胞上的 TIM-4 表示出增加，表示清楚 TIM-4 分子可能与 SLE发病机制相关49.研究表示清楚类风湿关节炎患者外周血淋巴细胞C
15、D4+T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞与单核细胞外表 TIM-3 表示出增加，并与类风湿关节炎患者的疾病活动性呈负相关50.因而，TIM 基因家族成员在本身免疫性疾病表示出存在异常，通过调节它们的表示出，促进体内 Th1/Th2 平衡，将为本身免疫性疾病治疗提供新途径。 3. 6 TIM 基因家族与过敏性疾病 机体内 Th1 /Th2 细胞平衡与多种疾病密切相关，介入过敏性疾病、本身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤等的发生发展及预后。 卫生假讲 以为过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等的发生与抗原特异性 Th2 优势免疫应答相关，主要由 Th2 分泌的细胞因子促进
16、 IgE 的产生和嗜酸性粒细胞的炎症反响51.研究表示清楚在哮喘小鼠中的 TIM-1 表示出增加与 Th2 相关转录因子 GATA-3 上调相关52.研究资料表示清楚 TIM-3 分子在小鼠哮喘中表示出异常，可能与哮喘的炎症及发展相关53.研究表示清楚 TIM-1与过敏性紫癜Henoch scholein purpura,HSP发生及临床类型有关，检测 HSP 患儿血清中 TIM-1 水平有助于判定 HSP 患儿的严重程度及复发可能54. 过敏性鼻炎患者树突状细胞Dendritic cells,DCs外表表示出高水平的 TIM-4,并且，TIM-1-TIM-4 互相作用能够加强过敏性鼻炎患者
17、Th2 细胞细胞因子的反响，这表示清楚 TIM-4 在过敏性鼻炎患者致病中发挥作用55.因而，TIM 基因家族成员在过敏性疾病致病机制中起重要作用，可能能够通过调节 T 细胞亚群间的平衡而干涉过敏性疾病的发生发展，以促进疾病的转归。 3. 7 TIM 基因家族与原因不明习惯性流产 吕红娟等56采用实时荧光定量 PCRRT-PCR法检测35 例原因不明习惯性流产 URSA 患者外周血单个核细胞 PBMC 中 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-1TIM-1和 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3TIM-3mR-NA 的表示出水平，并与 25 例查体健康的妊娠中期孕妇作比拟。结果表示清楚与健康孕妇相比，URSA 患
18、者TIM-1 和 TIM-3 mRNA 的相对表示出量均明显增加 P均 0. 01。提示 URSA 患者体内 Th 细胞免疫应答水平较高，TIM 分子可能通过调节 Th 细胞免疫应答介入 URSA 发生、发展。 3. 8 TIM 基因家族与临床治疗 近来研究表示清楚通过调控 TIM 分子的表示出及通过调控 T 细胞上 TIM分子与其配体的互相作用，能为治疗干预 T 细胞介导的疾病提供新的靶点57,58.有资料表示清楚应用 an-ti-TIM1 或者 anti-TIM3 抗体治疗哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病，有效控制疾病的发生发展，这将会为这些疾病的治疗提供新的途径57-59. 文献
19、报道在小鼠心脏移植模型实验中，固然应用低亲和力的抑制型 TIM-1 单抗RMT1-10不能诱导Tregs 产生，但它能稳定小鼠体内 Tregs 数目，进而抑制效应性 T 细胞Teffs 增殖，提高 Tregs/Teffs 比例，延长心脏移植物存活期60.研究表示清楚通过 anti-TIM-3 抗体阻断 TIM-3-galectin-9 途径，通过增加供体特异性同种抗体的生产，增加 Th1 和 Th17 极化，抑制适应调节性 T 细胞诱导，导致移植心脏的加速性排挤反响61.研究表示清楚调节 DC 细胞上的 TIM-4表示出将为过敏性疾病的治疗提供新途径55,62. 4 瞻望 TIM 分子在体内可能作为 PS 受体，在不同效应T 细胞上有不同的表示出，与其配体结合，通过正或负共刺激信号途径，介导 T 细胞的免疫调节和免疫耐受，通过进一步了解这种机制，可能为免疫介导性疾病调控治疗提供更多靶点与途径。