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1、肾脏病学研究中精准医学的运用,泌尿科论文摘 要： 随着基因组学、功能基因组学及蛋白组学等研究的飞速发展, 医学形式逐步由经历体验医学、循证医学向精准医学转变。精准医学借助医学前沿技术, 根据患者个体特异性从分子生物学本质和个体遗传信息中寻求最佳治疗靶点, 构成精准新型医疗形式。肾脏疾病是影响我们国家人口健康的重大慢性疾病之一。临床探寻求索各类肾脏疾病发病机制、新型分子标志物及潜在治疗靶点, 构建愈加精准的疾病诊断和治疗体系, 有利于提升我们国家肾脏疾病整体诊疗水平。通过对精准医学在肾脏疾病诊断和治疗中研究进展的阐述, 瞻望精准医学在肾脏病学中的前景。 本文关键词语： 精准医学; 肾脏病学; 基
2、因组学; Abstract： With the rapid development precision medicine of genomics, functional genomics and proteomics, the medical model has gradually changed from empirical medicine and evidence-based medicine to precision medicine. Precision medicine, with the aid of frontier medical technology, seeks the
3、best target of treatment from the nature of molecular biology and individual genetic information based on individual specificity of the patients, and forms a new precise medical model. Kidney disease is one of the major chronic diseases that affect the health of Chinese population. It is beneficial
4、to improve the overall diagnosis and treatment of kidney disease in China to explore the pathogenesis of various renal diseases, new molecular markers and potential therapeutic targets, and to construct a more accurate diagnosis and treatment system. Here reviews the progress of precision medicine i
5、n the diagnosis and treatment of renal diseases, expounds the understanding of precision medicine, and looks forward to the prospect of precision medicine in nephrology. Keyword： Precision medicine; Nephrology; Genomics; 2021年1月20日美国总统奥巴马在发表国情咨文中初次将 精准医学 公之于世, 并计划启动 精准医学计划 以来, 精准医学已经引起医疗界的广泛关注和重视1。精
6、准医学是基于数据驱动的医疗服务新型形式, 将传统医疗方式方法与当代医学技术相结合, 通过对患者医疗、生物大数据的精准分析, 探究人体功能与疾病本质, 实现对各类疾病的精准化治疗。当下肾脏病的发病率在世界范围内呈逐年增长趋势, 是继心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤之后直接威胁人类健康的重大疾病, 已成为全球性的公共卫生问题2,3。流行病学调查结果显示, 我们国家慢性肾脏病患病率高达10.8%, 患病人数约为1.2亿, 知晓率及治疗率低, 传统的诊断体系仅局限在肾脏病理及临床表现, 而精准医学在分子生物学基础上诊断定位并制订个体化治疗方案, 为肾脏疾病的诊疗提供新的思路, 改善我们国家肾脏疾病防治现在状
7、况4。现基于精准医学和肾脏病学各自的特点, 结合当前国内外最新研究进展, 着重讨论精准医学在肾脏病学中的应用。 1、 精准医学的定义及发展 2018年美国国立卫生研究院发表的题为 向着精准医学迈进 的报告, 将精准医学表述为 个体化医学 5。精准医学是以个体化医学为基础, 利用基因组、蛋白组等组学和生物信息数据库等医学前沿技术, 从分子生物学本质和个体遗传信息中寻求最佳治疗靶点, 实现对疾病个体化、精准化评测、预防、诊断和治疗的新型医疗形式6。而奥巴马精准医学的提出将医学引领入一个全现代。我们国家在2021年将 精准医学 列为优先启动的重点专项计划之一, 当前已进入施行阶段。 相比于以个人经历
8、体验和直觉为基础的经历体验医学和基于研究证据结合实际经历体验及患者意愿的循证医学, 精准医学治疗形式会根据高通量基因测序技术及新型分子标志物信息建立个体化的预防、诊断和治疗方案, 充分考虑个体间的易感性差异和疾病的异质性, 根据检测结果进行分子靶向治疗, 而当前分子图谱的绘制增加了各类疾病分子标志物的诊断灵敏度和特异度, 使获得性状或疾病相关的潜在分子图谱成为可能, 疾病的治疗手段发展愈加完善7。 2、 肾脏病学的挑战和发展 随着生活环境和人们生活方式的改变, 人们的肾脏健康状况令人担忧。近年来, 肾脏病发病率呈不断上升趋势, 随着对肾脏病发病机制认识的逐步深切进入和治疗新药的不断涌现, 肾脏
9、病的诊断和治疗技术到达了史无前例的高度, 但当前肾脏病学的发展仍面临众多问题, 肾脏病专业的医生数量缺乏、梯队参差不齐, 很多临床医生仅知足于完成日常医疗任务, 不擅长总结病例资料, 无前瞻性临床研究计划和系统随访观察的现在状况, 大量临床资源和高水平学术研究之间仍存在宏大差距。很多治疗手段仍然停留在缺乏循证医学证据的经历体验性治疗阶段, 缺少肾脏病相关的临床大型数据库资料。所以加强肾脏病医生梯队建设, 开展精致细密设计、严谨施行、前瞻性随机多中心对照试验研究是关键, 除此之外还要尽早建立和完善单病种多中心联网数据库和标本库系统。将来肾脏病学精准医疗将更注重于个体化、系统化、全经过、全要素以及
10、全局性的疾病预防和临床诊疗。 3、 精准医学在肾脏病学中的应用 3.1、 基因测序和基因组技术 基因测序是基因组学研究的关键技术, 是精准医学的基础和灵魂, 自1977年Sanger发明双脱氧核糖核苷酸链终止法 (Sanger测序法) 、Maxam和Gilbert发明化学降解法测序技术以来, 基因测序技术已经发展到第四代。第一代Sanger测序法将基因测序带入自动化时代。固然第一代Sanger测序法是测序技术的金标准, 测序长度可达1 000 bp, 准确性几乎100%, 但其通量低、成本高、耗时长, 并不能与日益增长的全基因组测序需求相适应。由此产生了第二代测序技术, 第二代测序技术也称应用
11、高通量测序技术, 将临床医学带入了个体基因组测序和个体化医疗的时代, 技术核心是边合成边测序, 具有高通量、成本低、敏感性高的特点, 第三代测序技术显着特点是单分子测序, 能直接对RNA和甲基化DNA序列进行测序, 具有读长增加、试剂成本降低、运行速度加快的优势8。第四代测序技术是纳米孔测序技术, 实现了从光学检测到电子传导检测和短读长到长读长测序的双重跨越。正是这些DNA测序技术, 才能找到疾病预防、诊断和治疗相关的特异性靶点, 进而为靶向基因测序 (targeted panel sequencing, TPS) 提供可能。 IgA肾病是当前世界上最常见的原发性肾小球疾病, 占我们国家成年人
12、肾活检患者的40%50%9,10。IgA肾病病理表现主要为肾小球系膜区的IgA沉积。遗传风险因素和黏膜免疫异常在IgA肾病致病机制中起重要作用。余学清等11的研究小组利用先进的全基因组关联分析研究 (genome wide association studies, GWAS) 已发现新的IgA肾病特有的两个易感遗传位点 (17p13和8p23) 以及遗传风险因素, 华而不实这2个位点内的基因TNFSF13和DEFA分别编码肿瘤坏死因子配体家族和 -防御素, 由此证明遗传因素在IgA肾病发病机制中的重要性。根据已经发现的易感基因信息, 可在普通人群中筛查易患IgA肾病的高危人群, 并进行早期的干
13、涉和预防, 实现个体化治疗, 当前GWAS研究发现的IgA肾病易感基因已增至11个12。IgA肾病尿液中生物标志物的发现有助于其早期诊断和判定预后, 足细胞在维持肾小球滤过屏障的构造和功能中起重要作用, 可减少尿蛋白的漏出, 尿足细胞标志蛋白位于足细胞的胞膜顶端, 肾小球遭到损伤后随足细胞从尿液中排出13。Jiang等14研究提示尿中足细胞数目能够反映肾小球足细胞的损伤, 进而证明尿中足细胞可能是IgA肾病进展的生物标志物。Asao等15研究证实成人IgA肾病患者尿中足细胞的数量能够反映肾小球硬化的存在, 有利于进一步探寻求索干涉IgA的新靶目的和愈加个体化的治疗。 3.2、 肾脏病标志物 急
14、性肾损伤 (acute kidney injury, AKI) 是临床常见病, 但发病率及病死率较高, 早期诊断对于提高AKI的临床治疗效果、降低患者的病死率具有重要意义。尿液内含丰富的生物学信息, 作为无创性动态可监测的生物学标志, 对临床早期发现AKI具有特别重要的意义。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (urinary neutrophil gelatinase-assoeiated lipocalin, uNGAL) 是脂质运载蛋白超家族的新成员, 在人类肾、肺、胃和结肠组织中的表示出水平很低, 组织受损后会呈现出高表示出16。Mishra等17首先将uNGAL用于AKI的早期诊断,
15、 并对进行体外循环 (cardiopulmonary bypass, CPB) 手术的儿童研究发现, CPB术后2 h的血清和尿液中uNGAL是AKI的独立早期预测因子。有研究发现, 在缺血/再灌注鼠肾损伤后2 h即可在尿中检测到uNGAL, 但此时血肌酐仍正常。一项大样本的临床队列研究证实, uNGAL是预测危重症患者AKI发生的唯一灵敏指标, 而且与血清NGAL联合使用能够明显提升诊断效应18。uNGAL能够早期诊断AKI的机制可能如下:当肾小管上皮细胞遭到缺血或肾毒性物质等因素刺激后, 在损伤部位的uNGAL和uNGAL的mRNA表示出迅速上调, uNGAL与其相应受体结合后具有转铁蛋白
16、的活性, 在AKI早期被原始上皮细胞所摄取, 通过介导铁的转运和诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡, 促使原始肾脏上皮细胞成熟, 进而促进肾小管上皮细胞再生修复, 使肾功能恢复。uNGAL是一种在肾小管缺血或肾毒性AKI的早期敏感度和特异度高的生物学标志物。因而, 密切监测uNGAL有利于AKI的早期诊断和预防。 肾脏病特异性的标志物对疾病的诊断尤为关键, 特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy, IMN) 是成人原发性肾病综合征中最常见的病理类型, 在病理上主要表现为肾小球基底膜增厚和内皮下免疫复合物沉积19。Beck和Salant20于2
17、018年初次在成人IMN患者血清中检测到一种跨膜糖蛋白 抗M型磷脂酶A2受体 (phospholipase A2receptor, PLA2R) 抗体, 并发现其滴度与患者病情活动有关, 抗体与IMN患者的尿蛋白量呈正相关, 随着尿蛋白量的减少而消失, 在疾病复发时增加, 与血清白蛋白水平呈负相关。Radice等21研究发现血清抗PLA2R抗体阳性和阴性患者在尿蛋白量、血浆白蛋白量方面存在差异, 血清抗PLA2R抗体阳性患者的高抗体水平与尿蛋白量增加和血浆白蛋白减少存在线性关系。以上研究均表示清楚PLA2R抗体可能是IMN重要的靶抗原, 但并非所有IMN患者血清中抗PLA2R抗体均阳性, 血清
18、学阴性的患者也不能除外IMN, 这可能与检测试剂或者检测方式方法敏感程度以及有其他靶抗原介入了IMN等有关。一项纳入了2 212例患者的大型荟萃分析研究结果显示, 血清检测抗PLA2R抗体的灵敏度为78%, 特异度为99%。而早期检测血清抗PLA2R抗体可作为诊断IMN及预后的指标之一22。 3.3、 早期癌症 肺癌是我们国家最常见的恶性肿瘤之一, 居癌症死亡原因的首位。一般接受放疗和化疗后对患者身体的损伤较大, 而靶向治疗能够通过药物精到准确地对癌细胞进行灭杀, 是继手术、放疗和化疗外治疗癌症的新方式方法。多靶点治疗是当前肺癌基因治疗的一大趋势, 研究发现特异性靶位点如表皮生长因子受体、间变
19、性淋巴瘤激酶、原癌基因受体酪氨酸激酶和肝细胞生长因子受体等驱动基因, 而且有多种靶向治疗药物已被美国药品食品管理局批准用于临床应用或正在进行临床试验研究23。肾细胞癌 (renal cell carcinoma, RCC) 是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一, 占所有成人恶性肿瘤的2%3%, 最常见的病理类型为肾透明细胞癌 (clear cell renal cell carcinoma, ccRCC) , 约占RCC的80%24。在关于ccRCCs中泛素介导的蛋白降解通路 (ubiquitinmediated proteolysis pathway, UMPP) 的相关基因突变的研究中, 研究人
20、员对10例ccRCCs患者的肿瘤组织和正常对照样本进行全外显子基因测序, 并在88例ccRCCs患者中进行验证, 在ccRCCs中发现12个未报道过的易感基因。并且检测到UMPP的频繁突变及其与肿瘤中缺氧诱导因子 (hypoxiainducible factor, HIF) 1 和HIF-2 的过表示出高度相关, 提示UMPP通过激活缺氧调控通路在ccRCCs的肿瘤发展经过中起重要作用。而人为干涉HIF基因的过表示出将有助于ccRCC的治疗25。最新靶向治疗药物主要包括程序性死亡蛋白1和抗体-药物耦联物, 除此之外, 干细胞靶向治疗等相关研究也在进行中, 寻找特异性及敏感性更高层次的生物学指标
21、有利于提高疗效、减少药物不良反响发生。随着研究的深切进入, 越来越多相关基因的发现对于ccRCC以后的诊断、治疗、预后评估以及相关靶向药物的研发具有重要的意义, 更多的高选择性生物标志物也将被确定。 当下临床上广泛应用的肿瘤液体活检技术, 能够对个体病例提供外周血中的肿瘤细胞计数和单细胞分析, 克制肿瘤时空异质性, 为判定疗效和预后提供精准数据, 实现真正意义上的个体化治疗, 称为 通向精准医疗的桥梁 。在乳腺癌、结直肠癌及多发性骨髓瘤中均得到极大应用。该技术为医师在临床实践中选择适宜的靶向药物和精准治疗提供了重要数据支持和根据26,27,28,29。 4、 精准医学在肾脏病学的瞻望 当前,
22、精准医学在肾脏病的探寻求索中日趋深切进入, 多潜能干细胞分化的人类肾脏类器官化组织含有多种细胞系并能模拟人类细胞再生。研究通过诱导刺激人类多潜能干细胞进而得到输尿管上皮细胞和间质细胞, 产生了集合管和肾单位。通过小分子来平衡中胚层的导入形式, 能够直接促进人类多能干细胞构成多细胞的肾脏类器官, 包括完全分段的肾小体以及包绕肾小体的肾间质, 这种肾类器官组织的发展及完好程度能够作为重要人类器官模型, 包括筛查肾毒性和建立遗传性肾病的研究模型, 并能够作为及特定类型肾脏细胞的来源30,31。 精准治疗领域的 精准 , 主要表如今对各种疾病发病机制的研究和治疗设备的智能化上。随之出现的各种生物制剂、
23、靶向药物、智能辅助手术设备以及质子放疗机等, 使可供选择的治疗手段异常丰富32,33。在海量数字化时代, 假如将 疾病 比作 敌人 , 可借助精准医学手段拥有多种类型的 子弹 抵御 敌人 的进攻, 但 精准 是相对的、不断变化的, 随着医学技术的飞速发展, 人类对疾病的认识从宏观向微观转变, 将传统医学经历体验转化为精准医学理念显得尤为重要, 精准医学对疾病的探寻求索也将不断深切进入。 以下为参考文献： 1Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicineJ.N Engl J Med, 2021, 372 (9) :793-
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