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1、中医药促排卵治疗多囊卵巢综合征所致不孕患者的研究,中医妇科论文复发性流产( recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一性伴侣连续遭受 2 次或以上在妊娠 20 周以前的胎儿( 体重 500 g) 丢失者，亦称 习惯性流产 ，其发病率占育龄妇女的 5% 左右。本病属祖国医学 滑胎 、 数堕胎 范畴，临床辨证以脾肾两虚型为多，治疗以补肾健脾安胎为主。现将近 10 年来运用补肾健脾安胎法治疗 RSA 的作用机理研究进展综述如下。 1、 补肾健脾法与卵巢内分泌调节的关系 内分泌因素引起的 RSA，常因甲状腺功能亢进或减退、高泌乳素血症以及多囊卵巢综合征等疾病造成卵
2、巢黄体功能缺乏所致。临床及实验研究发现，补肾健脾法的安胎机理与卵巢内分泌调节相关，尤其与卵巢的黄体功能低下关系密切。 张剑锋采用保胎 I 冲剂( 参、炒白术、白芍、黄芩、菟丝子、苏梗、杜仲、续断、桑寄生) 补肾健脾、益气清热，治疗 RSA 患者 34 例，观察治疗前后患者孕早期血清泌乳素( prolactin，PRL) 和孕酮( progesterone，P)水平的变化，结果: 保胎成功 30 例( 88. 2%) ，保胎成功者，患者血清 PRL 和 P 水平随孕龄而显著升高。卢3对保胎 I 冲剂进行实验研究，建立改进溴隐亭致大鼠流产模型，观察该方对大鼠卵巢黄体功能的影响，发现保胎 I 冲剂能
3、明显提高大鼠血清 P 及 PRL 水平，降低流产率、增加胚胎数、减轻妊娠黄体的病理变化。李昆明进一步从基因转录方面进行实验研究，发现保胎 I 冲剂可明显提高大鼠蜕膜 PRL 受体与 P 受体的 mRNA 表示出。以上研究均提示保胎 I 冲剂可促进妊娠黄体和胎盘绒毛的发育，分泌足够的 P 及 PRL 以维持妊娠。 刘芳使用补肾健脾的助孕 3 号方( 菟丝子、桑寄生、川断、黄芪、参等 8 味中药) 治疗 RSA 患者 30例，与 20 例正常妊娠妇女对照，治疗组予助孕 3 号方治疗 4 周，以观察临床疗效及治疗前后血清 P、 人绒毛膜促性腺激素 ( human chorionic gonadotr
4、opin，HCG) 水平变化，结果: 治疗组有效 26 例，无效 4 例，有效率达 86. 67%，治疗后血清 P、 -HCG 水平显著上升，并到达对照组正常妊娠妇女的激素水平 (P 0. 05) 。讲明助孕 3 号方能加强卵巢的黄体功能，促进P， -HCG 的分泌，发挥抗流产效应。罗颂平采用 肾虚加黄体抑制 与 脾虚加黄体抑制 的病证结合模型，对助孕 3 号方及其拆方( 分为补肾方和健脾方)进行实验研究，发现补肾健脾的助孕 3 号方和补肾方均可加强黄体功能，提高 P 水平，增加蜕膜 P 受体阳性率，而单纯健脾方无此作用，提出补肾法在增进黄体功能方面起主导作用。 2 、补肾健脾法与免疫调节的关
5、系 近年来研究 发现，约 50% 60% RSA 的病因与免疫因素有关，免疫因素主要分本身免疫和同种免疫两种。临床运用补肾健脾法治疗 RSA，对妊娠期的免疫功能亦有显著的调节作用。 2. 1 对本身免疫的调节 本身免疫性 RSA 占免疫性 RSA 的1/3，表现为本身抗体阳性，包括抗磷脂抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等，华而不实以抗心磷脂抗体( anticardiolipin antibody，ACA) 阳性最为多见。临床很多学者以补肾健脾、活血安胎法治疗 ACA 阳性导致的 RSA，获得显著的临床疗效。王昕自拟补肾安胎汤( 菟丝子、寄生、川断、阿胶、白芍、炙甘草、参、黄芪、当归、川芎、丹参、益
6、母草) ，补肾健脾、活血养血，治疗 ACA 阳性 RSA 患者 43 例，结果: 痊愈( ACA 转阴，足月妊娠) 24 例，占 55. 8%; 有效( ACA 阳性，足月妊娠) 13 例，占 30. 2%; 总有效率 86%。 陆启滨提出脾肾两虚、血热夹瘀为 ACA 阳性致前兆流产的病因病机，对 191 例 ACA 阳性前兆流产患者( 华而不实 115 例 RSA 患者) 用安子合剂( 续断、杜仲、太子参、苎麻根、丹参等) 进行治疗，疗效显著，总有效率达85%以上，ACA 阳性转阴率达90%以上。实验研究表示清楚，安子合剂的作用机理可能是通过增加 CD4+CD25+FOXP3+Treg 细胞
7、的比例来调节异常的免疫功能，降低 ACA 滴度，促进胎鼠生殖器官的发育，改善胞宫内环境，进而阻止了妊娠丢失的发生。 2. 2 对同种免疫的调节 同种免疫性 RSA 是不明原因 RSA 的主要类型。研究发现，补肾健脾法的安胎机理与纠正封闭抗体缺乏、调节自然杀伤细胞( nat-ural killer cell，NK) 和辅助性 T 细胞 ( Helper T cells，Th) 平衡等有关。 2. 2. 1 封闭抗体缺乏 田葱等将 64 例封闭抗体缺乏 RSA 患者，随机分为中药组 33 例和免疫组31 例。中药组采用安胎种子丸( 参、当归、白芍、炒白术、续断、杜仲、菟丝子、黄芩) 治疗，补肾益气
8、、健脾养血清热; 免疫组采用主动免疫治疗。治疗后两组保胎成功率分别为 75. 76% 和 74. 19%，封闭抗体转阳率分别为 51. 52% 和 54. 84%，中西药疗效相当(P 0. 05) ，提示安胎种子丸能提高保卫性抗体，调节母胎免疫。葛荣跃等将 72 例封闭抗体缺乏的 RSA 患者，随机分为中药组 30 例和免疫组 42 例。中药组孕前服用补中益气汤，孕后服用补中益气汤加寿胎丸，脾肾双补、气血同治; 免疫组采用主动免疫法治疗。治疗后，两组封闭效率、封闭抗体抗独特型抗体均明显上升(P 0. 05) ，两组比拟疗效差异无统计学意义(P 0. 05) 。班艳红等采用补肾健脾之抗殒安胎饮(
9、 续断、寄生、菟丝子、椿皮、杜仲、丹参、茯苓、太子参、黄芪、苍术、穿山龙) ，治疗孕早期 RSA 患者 36 例。结果: 痊愈23 例，好转5 例，有效率为77. 78%; 治疗后封闭抗体封闭效率明显升高(P 0. 05) ，讲明抗陨安胎饮对生殖免疫系统具有调节作用。 2. 2. 2 NK 细胞失衡 李玛建等使用养血安胎冲剂( 当归、白芍、益母草、莲子、菟丝子等) 补肾健脾、养血活血安胎，治疗 RSA 患者 62 例，与 60 例正常早孕妇女相对照，中药组( 62 例 RSA 患者) 连服养血安胎冲剂3 个月为 1 个疗程。结果: 治愈 59 例( 足月分娩) ，占95. 16% 。治疗前中药
10、组 NK 细胞活性比对照组显著增高(P 0. 01) ，中药治疗 1 个疗程后 NK 细胞活性显著下降，与对照组比拟作用相近(P 0. 05) 。曹立幸等建立大鼠肾虚流产模型，研究固肾安胎膏( 为黄芪、阿胶、续断、桑寄生、菟丝子、苎麻根) 的作用机理，发现固肾安胎膏可显著降低大鼠子宫胎盘组织的 NK 细胞活性(P 0. 01) ，提示补肾健脾中药可能通过降低 NK 细胞活性而起到保卫妊娠的作用。 曹蕾等以羟基脲建立肾虚 子宫内膜容受性不良的大鼠模型，发现模型组大鼠内膜 CD56+CD16-NK 细胞含量较正常组明显减少(P 0. 05) ; 而经补肾健脾中药治疗后，大鼠内膜 CD56+CD16
11、-NK 细胞含量与正常组差异无统计学意义。讲明补肾健脾中药复方能够通过调节 NK 细胞亚群，改善模型大鼠免疫功能，利于妊娠。陆方贤建立溴隐亭致 SD 大鼠流产模型，运用流式细胞分析技术，发现保胎 I 冲剂可增加大鼠蜕膜 NK 细胞外表 CD94 的表示出、抑制 CD69 的表示出，进而进一步抑制 NK 细胞的活性，起到保胎作用。 2. 2. 3 Th 细胞平衡失调 根据细胞因子功能不同，可分为 Th1、Th2、Th3、Th17 型细胞因子。近年研究表示清楚，Th1/Th2 细胞因子的平衡是维持正常妊娠的关键。崔英等采用自拟方桑芪汤( 续断、桑寄生、杜仲、黄芪、白术、淮山药、女贞子、肉苁蓉、知母
12、、砂仁) ，补肾健脾益气，治疗同种免疫型 RSA 患者30 例，对照组为 30 例健康妊娠的孕妇。结果: 治愈25 例，治愈率83. 3% 。治疗前治疗组肿瘤坏死因子 ( tumor necrosisfactor，TNF) - 、白细胞介素( interleukin，IL) -2 较对照组高，IL-10 较对照组低; 治疗后 TNF- 、IL-2 显著降低，IL-10 显著升高(P 0. 05) 。提示桑芪汤可通过加强 Th2 型细胞因子的分泌能力，减少 Th1 型细胞因子的分泌，诱导母胎界面免疫耐受，进而起到保胎的作用。王革新治疗原因不明 RSA 患者 30 例，临床予加味安奠二天汤( 参、
13、白术、扁豆、山药、熟地、山茱萸、杜仲、枸杞子、甘草) 口服，补肾健脾、益气养血、调理冲任，对照组为 15 例正常妊娠的孕妇。结果: 治疗前，与对照组相比，治疗组患者外周血中 Th1 型细胞因子 IL-12 显著增加，IL-4 呈偏低趋势，使得 Th1、Th2 细胞因子平衡向 Th1 方向偏移。而经加味安奠二天汤治疗 4 周后，治愈 23 例，占 76. 66%。外周血中 IL-12 浓度降低，IL-4 浓度升高，IL-12/IL-4 值明显下降(P 0. 05) 。加味安奠二天汤的安胎机理可能是纠正 Th1 /Th2 型细胞因子平衡的病理偏移。胡晓华等将 120例 RSA 患者随机分为两组，治
14、疗组 60 例使用补肾健脾之育胎灵煎剂( 菟丝子、桑寄生、参、黄芪、白术、山药、杜仲、黄芩、砂仁、苏梗、旱莲草、仙鹤草) ，对照组 60 例予服孕康口服液，服药至超过以往妊娠流产时间 1 周停药。结果: 治疗组总有效率( 90. 0%) 显著高于对照组( 56. 7%) ，且治疗后，治疗组妇女外周血单个核细胞 IL-4 mRNA 的相对含量显著高于对照组(P 0. 05) ，单个核细胞 IL-12 mRNA 的相对含量显著低于对照组(P 0. 05) ，提示育胎灵煎剂治疗本病机理可能为通过调节习惯性流产患者体内 IL-4、IL-12 的表示出，促使 Th1/Th2 型细胞因子的平衡向 Th2
15、转换，使妊娠成功。 转化生长因子- ( transforming growth factor beta，TGF- ) 为 Th3 型细胞因子，其作用与 Th2 型细胞因子类似，抑制 Th1 型细胞因子介导激活 NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞的应答，防止对滋养细胞和胎儿的继发性损伤。赵红艳等发现助孕 3 号方能上调肾虚黄体抑制流产大鼠外周血清 TGF- 1的含量，提示助孕 3 号方的安胎机理亦与促进 Th3 型反响有关。 Th17 细胞是新近发现的一类以分泌 IL-17 为特征的 CD4+T 细胞亚群，研究发现，RSA 的发生与 Th17 表示出增加相关。王海燕临床对30 例 RSA 患者使
16、用保胎 I 冲剂治疗 2 周，检测服药前后外周血 Th1、Th17 和调节性 T 细胞( regulatory T cell，Treg) 的细胞数量，结果: Th1 和 Th17 细胞数量明显低于治疗前(P 0. 05) ，Treg 数量明显高于服药前(P 0. 05) 。讲明保胎 I 冲剂可能通过调节母体内 Treg/Th1/Th17 水平表示出，改变其细胞因子分泌形式，诱导母体抗炎微环境，抑制母体免疫细胞对胚胎的攻击，维持妊娠免疫耐受。 3 结束语 上述临床及动物实验研究，分析了补肾健脾法治疗 RSA 的可能作用机制包括内分泌干涉和免疫调节等，为临床 RSA 的防治提供了借鉴和思路。但当前
17、关于补肾健脾中药发挥多效性安胎作用的药效学机理尚不明确，如复方中的有效部位或单体成分的作用机制、作用靶点等。所以临床正确选择既符合中医辨证用药规律，又符合当代药理作用的药物，以进一步提高临床疗效，是今后补肾健脾中药安胎研究的发展方向。 以下为参考文献： 1 Rey E, Kahn SR, David M, et al. Thrombophilic disor-ders and fetal loss: a meta-analysis J. Lancet,2003, 361(9361): 901 908. 2 张剑峰,归绥琪.中药治疗对反复自然流产患者抗 CD 抗原封闭效率和血清泌乳素及孕酮的影响J.中国中西医结合杂志, 2004, 24(4): 303 305. 3 卢颖莹,谢淑武,归绥琪,等. 补肾益气方对改进溴隐亭致大鼠流产模型黄体功能的影响J.生殖与避孕, 2018,29(2): 65 69. 4 李昆明,归绥琪,蒋立辉.补肾益气清热方对溴隐亭致低PRL 大鼠流产模型蜕膜 PRLR、PR、ER mRNA 的影响J.生殖与避孕, 2003, 23(4): 209 213. 5 刘芳,罗颂平 .助孕 3 号方 对早孕前兆流产患者 Th1/Th2 细胞因子和 P、 -HCG 影响的研究J.中国免疫学杂志, 2008, 24(4): 332 335.