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1、新型H7N9禽流感病毒疫苗最新研究探析,免疫学论文摘 要： 2020年03月,中国部分城市出现了人感染H7N9禽流感病毒病例,随后H7N9禽流感感染疫情迅速爆发,进而引起全球高度关注,接种疫苗是预防H7N9禽流感病毒大流行最有效的措施。本文对H7N9禽流感疫苗临床前研究进展、临床研究大概情况及免疫原性评价方式方法等方面作一综述,旨在为H7N9禽流感疫苗的研发提供参考及借鉴。 本文关键词语： H7N9禽流感病毒; 疫苗; 免疫原性; 临床试验; 评价方式方法; Abstract： In March 2020,a novel avian-derived H7N9 influenza virus i
2、s emerged in cities of China,causing severe human disease. The rapid outbreak of the avian influenza H7N9 virus caused global concern. Vaccination is considered the most effective method to combat an H7N9 influenza pandemic. This paper mainly reviews the research progress in preclinical development,
3、clinical trials and evaluation criteria of immunogenicity of H7N9 vaccine candidates in order to provide references for the further development. Keyword： Avian influenza H7N9 virus; Vaccine; Immunogenicity; Clinical trial; Evaluation criteria; 来自猪、禽类等非人宿主的新型流感病毒重配株可能会引起人类感染，对公共健康造成潜在大流行威胁1。2020年3月，中
4、国安徽省和上海市的3位市民初次感染多源病毒重配的新型H7N9病毒，并引起严重甚至致命的呼吸道疾病，34月到达初次感染高峰。自此，每年的冬春交替季节发生H7N9病毒感染疫情，当前已发生5次H7N9流感大流行疫情2。调查发现，大部分患者有明确的活禽市场接触史，活禽市场、多种家禽及小动物混杂圈养环境是导致人群感染的主要来源。固然已经有药物及相应的诊疗方案用于应对H7N9禽流感疫情，但接种疫苗是防控疫情最有效的措施1。本文主要对新型H7N9禽流感疫苗的研究进展作一综述。 1 、新型H7N9禽流感疫苗临床前研究进展 1.1 、传统疫苗 传统疫苗主要包括减毒活疫苗和灭活疫苗。H7N9禽流感传统疫苗以鸡胚或
5、细胞为基质培养流感病毒，经超滤、灭活或裂解等工艺处理制备而成。候选疫苗病毒株，如NIBRG-268、IDCDC-RG32A、IDCDC-RG56B、NIBRG-375等，是以A/Anhui/1/2020、A/Shanghai/2/2020、A/Hong Kong/125/2021、A/Guangdong/17SF003/2021野生H7N9病毒为原型，采用反向遗传学技术构建而成，安全性和有效性已通过WHO评价，能够在BSL-2级别环境使用3。个别公司通过培养野生型H7N9禽流感病毒A/Anhui/1/2020制备灭活疫苗，HA含量低至0.03 g即可保卫小鼠抵御野生型流感病毒侵袭4，多数H7N
6、9禽流感传统疫苗，采用病毒重配株5，该重配株包含H7N9禽流感HA、NA基因及另外来自鸡胚适应株A/PR/8/34(H1N1病毒的6个基因。 1.2 、重组蛋白疫苗 多种表示出系统可用于表示出流感病毒抗原蛋白，当前主要在昆虫细胞和E.coli中表示出全长H7 HA、嵌合HA、HA2亚基或HA1-2球状头部区抗原，以制备重组蛋白候选疫苗5。 在Sf9细胞中表示出A/Anhui/1/2020(H7N9株全长、重组H7蛋白rH7，构成寡聚多形状亚病毒颗粒subviral particle,SVP，直径约29 nm，具有凝集红细胞能力6。5 g rH7 SVP免疫小鼠后，1/5的免疫小鼠产生HI抗体，
7、配伍单磷酸类脂A(monophosphoryl lipid A,MPL使用，显着增加免疫应答和抗体滴度，100%保卫免疫小鼠抵御10倍半数致死量median lethal dose,MLD50)H7N9病毒A/Anhui/1/2020侵袭；15 g rH7 SVP无佐剂配伍经肌肉注射方式免疫雪貂3针后，产生高滴度HI抗体，且血清与H9存在穿插反响6。 有研究人员将H7胞外区序列与GCN4序列7、折叠序列Foldon)8和His标签相融合，并在昆虫细胞中表示出、制备嵌合HA抗原，以小鼠为动物模型，评价该嵌合抗原特异性免疫应答和保卫效力，结果表示清楚，疫苗候选物具有高度免疫原性，在不使用佐剂的情况
8、下，诱导特异性保卫性免疫和长效体液免疫应答7。配伍维甲酸诱导蛋白retinoic acidinducible protein,RIG-I配体使用，显着加强免疫应答和抗体滴度9。 除此之外，基于H7N9流感病毒HA2亚基的重组疫苗在小鼠体内同样具有免疫效应10，无佐剂配伍的25 g重组蛋白免疫动物后，与配伍咪喹莫特佐剂组产生一致水平的HA2特异性IgG抗体。 重组蛋白技术的优势之一是能够将病毒HA免疫优势区与佐剂相融合制备嵌合抗原。如将A/chicken/Jiangsu/CZT4/2020(H7N9病毒HA1-2球状头部区62284氨基酸分子和沙门菌鞭毛蛋白相融合，制备嵌合H7抗原HA1-2-f
9、li C),C3H/HeJ小鼠模型试验结果表示清楚，该嵌合抗原诱导高滴度HA1-2特异性IgG和HI抗体11。进一步研究结果表示清楚，HA1-2-Flic诱导的免疫保卫效应和以聚乙烯亚胺polyethyleneimine,PEI佐剂配伍的HA1-2蛋白试验组产生的免疫效果一致12。 1.3、 VLP疫苗 1.3.1、 基于杆状病毒/昆虫细胞表示出系统的VLP 2020年，H7N9禽流感疫情爆发后，SMITH等13研究人员快速制备了整合A/Anhui/1/2020(H7N9病毒株全长HA、NA基因及A/Indonesia/05/2005(H5N1病毒株M1基因的重组杆状病毒，进一步表示出、纯化，
10、制备了首例H7N9病毒VLP候选疫苗。小鼠动物模型试验结果表示清楚，该候选疫苗具有高度的免疫效应，能够抵御致死剂量的野生型H7N9病毒侵袭。在这里基础上，放大生产规模，探寻求索规模化生产工艺，制备符合GMP法规的H7N9病毒VLP疫苗，进行了第1例临床试验14。2021年，以雪貂为试验动物，进一步扩大免疫原性评价试验范围，结果表示清楚，该VLP单独使用即具有免疫效果，配伍皂素ISCOMATRIX或MatrixM1TM佐剂，显着加强免疫原性、提高抗野生型H7N9病毒侵袭能力，两种佐剂发挥相近的免疫效应15。 多数的H7N9 VLP疫苗需要添加佐剂，以诱导高水平的保卫应答5,15，然而，基于HA蛋
11、白A/Shanghai/1/13或A/Anhui/1/13和基质蛋白M1A/Udorn/307/72(H3N2的H7N9病毒VLP，不配伍佐剂使用，低剂量抗原0.03 g HA单次免疫小鼠，就能保卫动物免受致死剂量H7N9病毒侵袭，揣测杆状病毒发挥了类似佐剂效应16。 除此之外，有研究人员采用杆状病毒表示出系统，共表示出H5、H7、H9和H10亚型禽流感病毒HA蛋白、H5N1流感病毒N1蛋白及牛免疫缺陷病毒gag蛋白，制备了H5/H7/H9/H10四价VLP，并以雪貂为动物模型，证实多价VLP具有良好的免疫原性17,18。 1.3.2、 基于植物表示出系统的VLP 加拿大默迪卡哥(Medica
12、go制药公司研究人员，以农杆菌渗入法，将携带H7N9流感A/Hangzhou/1/2020)HA基因的质粒导入本氏烟叶片，表示出H7 HA蛋白，进一步收获烟叶并精纯，19 d制备出H7 VLP候选疫苗。小鼠和雪貂动物试验结果表示清楚，未配伍佐剂时，以2针次免疫程序接种小鼠，诱导的体液免疫应答显着加强，产生100%保卫率，同时明显降低呼吸道感染的相关异常感觉和状态；以铝佐剂配伍的H7 VLP疫苗，单次免疫雪貂，诱导强烈的体液免疫应答和细胞介导免疫应答，激活抗原特异性的CD3+T细胞，保卫雪貂免受致死剂量病毒侵袭19。 1.3.3 、基于哺乳动物细胞表示出系统的VLP 哺乳动物细胞表示出系统具备多
13、种蛋白翻译后修饰功能，可用于制备VLP。将全长流感病毒HA、NA和M1基因A/Wuxi/1/2020(H7N9克隆至pCDNA5.1FRT载体，在293T细胞转染重组质粒，经蔗糖密度梯度离心法纯化，制备H7N9流感VLP，并以BALB/c小鼠为实验动物评价免疫原性。ELISA结果表示清楚，小鼠血清具有高水平的特异性IgG；酶联免疫斑点试验enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT表示清楚，VLP诱导记忆性细胞免疫应答20。 1.3.4、 基于原核表示出系统的嵌合VLP 为了克制杆状病毒表示出系统和哺乳动物细胞表示出系统制备方式方法繁琐、周期长及成本高等缺陷，将
14、H7N9病毒HA基因保守的长 螺旋区long alpha-helix,LAH插入乙型肝炎病毒核心蛋白hepatitis B virus core protein,HBc载体，进一步在E.coli中表示出，制备了嵌合型LAH-HBc VLP。配伍壳聚糖或霍乱毒素B亚单位CTB佐剂，经鼻腔免疫小鼠，结果表示清楚，LAH-HBc VLP有效诱导体液免疫和细胞免疫应答，完全保卫小鼠免受致死剂量的同源H7N9病毒或异源H3N2病毒侵袭，部分保卫异源H1N1病毒侵袭，这为新型H7N9流感疫苗的研发提供了思路21。 1.4、 核酸疫苗 核酸疫苗包括DNA疫苗、病毒载体疫苗及RNA疫苗，临床试验证实了DNA疫
15、苗和病毒载体疫苗的安全性、耐受性和免疫原性22。 1.4.1 、DNA疫苗 H7N9病毒DNA疫苗介导强烈的特异性保卫免疫应答，诱导产生高滴度抗H7N9病毒HI抗体；诱导强烈的多功能CD4和CD8 T细胞记忆应答，免疫DNA疫苗的BALB/c小鼠可抵御H7N9禽流感病毒侵袭且不表现相关异常感觉和状态23。CHOI等24进一步以BALB/c小鼠为研究对象，采用多种免疫剂量和免疫方式，深切进入研究H7N9 DNA疫苗免疫原性，HI试验和IFN ELISPOT结果显示，能够有效诱导产生抗体、引起IFN 应答，抗体几何平均滴度随免疫次数增加而升高，免疫小鼠显示100%保卫率和血清转换率。 除此之外，一
16、项关于H7 DNA疫苗和H7N9灭活疫苗的临床试验25见表1结果证实，DNA疫苗是一种有效预防H7N9禽流感疫情爆发的候选疫苗。 1.4.2、 RNA疫苗 RNA疫苗包括mRNA和自我扩增的RNA复制子self-amplifying mRNA,SAM疫苗22。通过全球流感分享数据库global initiative on sharing all influenza data,GISAID获得H7N9基因组序列后，采用SAM技术，8 d内可完成H7N9禽流感候选疫苗制备5,26。 以脂质纳米颗粒lipid nanoparticles,LNP传递系统包裹的SAM疫苗H7/LNP，初次免疫小鼠2周后
17、，6/7的免疫动物发生血清转换阳性，产生H7特异性HI滴度，HI滴度随时间延长而增加26。另一科研团队发现，内入核蛋白nucleoprotein,NP和M1基因的SAM疫苗制剂，诱导广谱CD8和CD4 T细胞，为H7N9禽流感病毒新型疫苗开发提供了借鉴方式方法27。 BAHI等28制备了编码H7N9(A/Anhui/1/2020)HA的mRNA疫苗。HI及微量中和microneutralization,MN试验结果表示清楚，H7N9 mRNA疫苗在小鼠、雪貂及非人灵长类动物体内，产生快速强烈的免疫应答。单次免疫H7N9 mRNA可保卫小鼠免受致死剂量流感病毒侵袭，使雪貂肺部H7N9病毒滴度降低
18、。 1.4.3 、病毒载体疫苗 当下，已成功研制一系列基于各种病毒载体的H7N9病毒载体候选疫苗5。基于改进型痘苗病毒安卡拉株modified vaccinia virus Ankara,MVA载体的H7N9禽流感疫苗MVA-H7-Sh2，单次免疫雪貂可产生免疫应答。经气管注射流感病毒A/Anhui/1/2020，免疫动物未显示严重疾病，而不免疫MVA-H7-Sh2的试验对照组动物，则表现出以特征性肺泡炎为异常感觉和状态的间质性肺炎，同时伴有食欲不振、体重下降、呼吸困难等异常感觉和状态29。WANG等30将H7N9病毒HA基因克隆至黑猩猩源腺病毒载体AdC68，制备了预防H7N9病毒的重组腺病
19、毒载体疫苗，小鼠和豚鼠的动物试验结果表示清楚，该疫苗完全保卫免疫动物抵御野生型H7N9流感病毒侵袭。 除此之外，有些研究团队以新城疫病毒31、副流感病毒5型32、水泡性口炎病毒等为载体，制备了预防H7N9流感的病毒载体疫苗。 2、 新型H7N9禽流感疫苗临床研究大概情况 尽管研究人员开发了多种H7N9禽流感疫苗，且在动物试验中获得了一定的预期结果，但仅有少数候选疫苗进入临床阶段，华而不实包括病毒样颗粒疫苗virus like particle,VLP、流感病毒减毒活疫苗live-attenuated influenza vaccines,LAIV、流感病毒灭活疫苗inactivated inf
20、luenza vaccine,IIV、裂解疫苗等，具体信息见表1数据整理自C。 3 、新型H7N9禽流感疫苗免疫原性评价 传统的HI及病毒中和virus neutralization,VN试验检测方式方法是在动物模型或临床试验中常用的评价流感病毒免疫原性方式方法，但基于HI和VN试验的检测结果显示，H7N9流感疫苗的免疫原性偏低33。 一项近期的研究表示清楚，无佐剂配伍的灭活H7N7、H7N2、H7N9、H1N1和H3N2抗原免疫BALB/c小鼠后，H7亚型的HI抗体和VN抗体滴度显着低于H1和H3亚型，而ELISA结果却显示相对一致水平的IgG滴度。若以IgG抗体水平评价免疫原性，H7亚型病
21、毒和季节性流感病毒具有一致水平的免疫原性，但H7抗原诱导的HI和VN抗体在总量IgG中，显着低于季节性流感病毒，这讲明存在大量的非中和抗体，而非中和抗体同样具有抗病毒侵袭作用34,35。产生大量非中和抗体的原因之一是H7N9病毒HA抗原表位的改变，另外一个影响H7N9疫苗免疫原性的因素是HA存在调节性T细胞Treg表位，H7N9禽流感病毒通过免疫 伪装 和激活Treg应答，可能导致HA蛋白免疫应答逃避33。 表1 新型H7N9禽流感疫苗的临床研究 注：NIAID即国立变态反响与感染性疾病研究所；MIV即单价灭活疫苗；IIV4即季节性四价流感灭活疫苗。 4 、总结及瞻望 H7N9禽流感病毒不能以
22、人传人的形式传播，但鉴于其存在潜在大流行的风险，对H7N9禽流感疫苗的深切进入、持续研究亟待加强。当下以多种方式方法和技术开发的H7N9禽流感疫苗，具有相应的优势及劣势，VLP疫苗以其独特的安全性、有效性等特征，在预防H7N9禽流感疫情方面有着更为广阔的发展前景。在设计H7N9禽流感疫苗时，需要重点关注H7N9病毒诱导的非中和抗体的分子机制、免疫程序及怎样进一步提高免疫原性等方面。除此之外，还要考虑佐剂对H7N9禽流感病毒疫苗免疫原性的重要性，除了铝佐剂、ASO3、Matrix-M1TM、MF59等当下正在使用的佐剂，能够使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子granulocyte macropha
23、ge colony factor,GM-CSF、鞭毛蛋白等新型分子佐剂，以及将其以膜锚定的形式嵌入VLP，使其深切进入发挥效应36,37。相信随着对H7N9病原学研究的持续深切进入、新型研究技术在疫苗开发中的广泛运用及国内外科研人员和疾控人员协力合作程度的不断加深38，人类一定能够快速、有效防控H7N9禽流感病毒疫情。 以下为参考文献 1YOO S J,KWON T,LYOO Y S.Challenges of influenza Aviruses in humans and animals and current animal vaccines as an effective control
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