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1、测试方法学与诊断试验研究测试方法学与诊断试验研究 公共卫生学院卫生统计教研室公共卫生学院卫生统计教研室易易 静静一、实验误差分析一、实验误差分析（一）实验误差含义：在相同条件下（一）实验误差含义：在相同条件下（4M1E）对同一标）对同一标本进行多次重复测定，测定值的波动性和对真值的本进行多次重复测定，测定值的波动性和对真值的偏差。概念上要区别于抽样误差和过失误差。偏差。概念上要区别于抽样误差和过失误差。（二）两种实验误差及表示方法（二）两种实验误差及表示方法 1.随机误差随机误差(random error)（又称随机不确定度）（又称随机不确定度）2.系统误差系统误差(systematic er
2、ror)（又称系统不确定度）（又称系统不确定度）随机误差随机误差含义：指由于一系列有关实验因素的微小随机波动引含义：指由于一系列有关实验因素的微小随机波动引起的方向相反，并可相互抵偿性的测定误差。起的方向相反，并可相互抵偿性的测定误差。特点：一次测量大小和方向的偶然性；多次测量的统特点：一次测量大小和方向的偶然性；多次测量的统计规律性（单峰、对称、有界、抵偿）、客观性（不计规律性（单峰、对称、有界、抵偿）、客观性（不可避免）。可避免）。表示方法：精密度（批内、批间、日间、工作曲线）表示方法：精密度（批内、批间、日间、工作曲线）（）单峰性：绝对值小的误差出现的概率比绝对值大（）单峰性：绝对值小的
3、误差出现的概率比绝对值大的误差出现的概率大。的误差出现的概率大。（）对称性：绝对值相等的正误差和负误差出现的概（）对称性：绝对值相等的正误差和负误差出现的概率相等。率相等。（）有界性：绝对值很大的误差出现的概率近于零。（）有界性：绝对值很大的误差出现的概率近于零。误差的绝对值不会超过某一个界限。误差的绝对值不会超过某一个界限。（）抵偿性：在一定测量条件下，测量值误差的算术（）抵偿性：在一定测量条件下，测量值误差的算术平均值随着测量次数的增加而趋于零。平均值随着测量次数的增加而趋于零。精密度（精密度（precision）用某种测试方法重复测定同一样品时，测定用某种测试方法重复测定同一样品时，测定
4、 结果的一致程度。结果的一致程度。可用标准差或变异系数描述。可用标准差或变异系数描述。通过批内重复性试验、批间重复性试验和日通过批内重复性试验、批间重复性试验和日 间重复性试验三种方式获得精密度。间重复性试验三种方式获得精密度。（1）批内精密度：）批内精密度：m轮轮n次测定值次测定值（2）批间精密度：）批间精密度：（3）日间精密度：连续）日间精密度：连续20天的固定标本随机插入常规标天的固定标本随机插入常规标 本序列中测定，本序列中测定，20次实验结果的标准差或变异系数。次实验结果的标准差或变异系数。（4）工作曲线精密度：）工作曲线精密度：重复性精密度重复性精密度 再现性精密度再现性精密度 例
5、例1某医院检验科对一份血浆中的皮质醇含量做了某医院检验科对一份血浆中的皮质醇含量做了5轮轮平行测定，数据列下表，计算批内精密度。平行测定，数据列下表，计算批内精密度。表表 一份血浆标本中皮质醇含量一份血浆标本中皮质醇含量(ug/dl)de 平行测定结果平行测定结果测定轮数测定轮数平行测定平行测定di=xi1-xi2xi1xi217.07.3-0.30.090.04527.27.4-0.20.040.02037.27.00.20.040.02047.17.00.10.010.00557.16.90.20.040.020合计合计7.120.220.11例例2三个实验室按统一方法和时间测定冻干质控血
6、清中糖含三个实验室按统一方法和时间测定冻干质控血清中糖含量量5次，结果列于下表，计算室间标准差和变异系数。次，结果列于下表，计算室间标准差和变异系数。表表 三个实验室测定质控血清中糖含量三个实验室测定质控血清中糖含量(142mg/dl)的结果的结果实验室实验室测定结果测定结果xi1142143142143141711101107142.20.83672141142141142142708100254141.60.54773142143142143143713101675142.60.5477合计合计-2132303036142.1-系统误差系统误差 含义：指一定条件下，由于某种偏因（含义：指一
7、定条件下，由于某种偏因（4M1E）使测）使测定结果倾向性偏大或偏小而形成的较大测定误差。定结果倾向性偏大或偏小而形成的较大测定误差。特点：同一实验条件下的恒定性；特点：同一实验条件下的恒定性；改变实验条件后的变化性；改变实验条件后的变化性；向随机误差的人为转化性（可克服性）；向随机误差的人为转化性（可克服性）；表示方法：准确度（表示方法：准确度（accuracy）来源于回收实验。）来源于回收实验。一次固有加标值试验，只能获得一次回收率，用一次固有加标值试验，只能获得一次回收率，用以推算一次恒定系统误差；以推算一次恒定系统误差；多次不同加标量试验，以加标值为多次不同加标量试验，以加标值为x，回收
8、值为，回收值为y做做直线回归分析，可获得某一定线性加标范围内恒直线回归分析，可获得某一定线性加标范围内恒定系统误差系数定系统误差系数a、比例系统误差系数、比例系统误差系数b。表现形式：恒定、线性、周期、非线性。表现形式：恒定、线性、周期、非线性。3.两种误差的关系两种误差的关系（1）重要性：准确度是核心，精密度是前提。）重要性：准确度是核心，精密度是前提。（2）区别性：含义、大小、特点、内容广泛性、计算。）区别性：含义、大小、特点、内容广泛性、计算。（3）联系性：量变）联系性：量变质变关系，区别可从原因、统计检质变关系，区别可从原因、统计检 验加以推断。验加以推断。（4）相互转化性：）相互转化
9、性：疲劳可致随机疲劳可致随机系统系统 调整时间测定和随机读数可致系统调整时间测定和随机读数可致系统随机随机（三）测试方法的方法学评价（三）测试方法的方法学评价 1.准确度。全过程回收试验，加标应有线性范围、溶剂准确度。全过程回收试验，加标应有线性范围、溶剂 可比性。可比性。2.特异性。非特异反应（交叉反应）特异性。非特异反应（交叉反应）试剂与同类似试剂与同类似 结构物质都有反应。结构物质都有反应。3.精密度。精密度。4.灵敏度和线性范围（指灵敏度和线性范围（指b而非指而非指xL）5.费用与效益。费用与效益。（四）未检出值与离群值处理（四）未检出值与离群值处理 1.未检出值。均匀分布法、四点平均
10、法、曲线拟合法。未检出值。均匀分布法、四点平均法、曲线拟合法。2.离群值。离群值。拉依达法、狄克松法、格鲁布斯法。拉依达法、狄克松法、格鲁布斯法。勿轻易剔除，应先作分析再另作处理。勿轻易剔除，应先作分析再另作处理。二二、诊断试验研究诊断试验研究 诊断试验（诊断试验（diagnostic test）:指应用实验、仪器设备指应用实验、仪器设备等手段对疾病进行诊断的一切检测方法。等手段对疾病进行诊断的一切检测方法。包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物包括各种实验室检查（生物化学、免疫学、微生物学、病理学等）、影像诊断（超声波、学、病理学等）、影像诊断（超声波、CT、X线、核磁线、核磁共振等）
11、、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内共振等）、仪器检查（心电图、脑电图、核素扫描、内窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。窥镜等），还包括病史询问、体格检查等。（一）诊断试验研究设计要点（一）诊断试验研究设计要点1.要具备要具备“金标准金标准”（gold standard），即当前国内外临床专业），即当前国内外临床专业医医 师公认的诊断某种疾病的最可靠方法师公认的诊断某种疾病的最可靠方法标准诊断（病理活标准诊断（病理活 检、手术发现、细菌培养、尸检、特殊检查和综合影象诊断、检、手术发现、细菌培养、尸检、特殊检查和综合影象诊断、长期随访）。长期随访）。2.随机对照试验（真病人组、非病人组、大
12、样本）。随机对照试验（真病人组、非病人组、大样本）。3.盲法检测（不知对象或样本的真实组别）。盲法检测（不知对象或样本的真实组别）。4.同期检测（防治病情变化和待测组分变化）。同期检测（防治病情变化和待测组分变化）。5.了解人群患病率，以便对比两种患病率（结构、人群）和了解人群患病率，以便对比两种患病率（结构、人群）和 计算预报率。计算预报率。金标准金标准试验试验真病人真病人非病人非病人合计合计阳性阳性aba+b阴性阴性cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d(1)灵敏度灵敏度(Sensitivity)：试验发现有病的人的能力，即实际（金标准）诊：试验发现有病的人的能力，即实际（金标准）诊
13、断为病例中，诊断性试验检测为阳性例数的比例。真阳性率。断为病例中，诊断性试验检测为阳性例数的比例。真阳性率。Sensitivity=a/(a+c)(2)特异度特异度(Specificity)：是甄别出非病的人的能力，即实际（金标准）无病：是甄别出非病的人的能力，即实际（金标准）无病对象中，诊断试验结果为阴性的比例。真阴性率。对象中，诊断试验结果为阴性的比例。真阴性率。Specificity=d/(b+d)(3)False negative=c/(a+c)(4)False positive=b/(b+d)（二）诊断试验准确度的评价指标体系（二）诊断试验准确度的评价指标体系1.基本指标基本指标表表
14、 诊断试验基本数据表诊断试验基本数据表2.综合指标综合指标(1)准确度准确度(Accuracy)Acc=(a+d)/(a+b+c+d)(2)尤登（金）指数尤登（金）指数(Youdens，YI)YI 灵敏度特异度或真阳性率灵敏度特异度或真阳性率-假阳性率假阳性率 指数范围从，尤登指数越接近于，诊断试验指数范围从，尤登指数越接近于，诊断试验的真实性越好，反之越差。的真实性越好，反之越差。表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的能力。表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的能力。金标准金标准试验试验真病人真病人非病人非病人合计合计阳性阳性aba+b阴性阴性cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d
15、 似然比：为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果似然比：为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。的概率之比。(3)阳性似然比阳性似然比(Positive likelihood ratio)指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果为阳性的指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果为阳性的概率是非病人的多少倍。概率是非病人的多少倍。(4)阴性似然比阴性似然比(Negative likelihood ratio)指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果为阴性的指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果为阴性的概率是非病
16、人的多少倍。概率是非病人的多少倍。金标准金标准试验试验真病人真病人非病人非病人合计合计阳性阳性aba+b阴性阴性cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d3.相关指标相关指标(1)结构预报率结构预报率 阳性预测值阳性预测值(Positive predictive value)：诊断试验结果：诊断试验结果是阳性对象中真正患病的概率。是阳性对象中真正患病的概率。阴性预测值阴性预测值(Negative predictive value)：诊断试验结果：诊断试验结果是阴性对象中真正无病的概率。是阴性对象中真正无病的概率。金标准金标准试验试验真病人真病人非病人非病人合计合计阳性阳性aba+b阴性阴性c
17、dc+d合计合计a+cb+da+b+c+d(2)人群预报率（已知人群某病患病率）人群预报率（已知人群某病患病率）金标准金标准试验试验真病人真病人非病人非病人合计合计阳性阳性aba+b阴性阴性cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d（三）诊断试验指标系统的综合应用（三）诊断试验指标系统的综合应用 估算求医者诊断后的验后概率估算求医者诊断后的验后概率例例3 已知做肌酸磷酸激酶（已知做肌酸磷酸激酶（CPK）诊断急性心肌梗塞的诊断研究结果）诊断急性心肌梗塞的诊断研究结果的敏感度、特异度和阳性似然比。现某患者，男性、的敏感度、特异度和阳性似然比。现某患者，男性、40岁，活动后岁，活动后即感胸前区疼痛
18、。在医院检查即感胸前区疼痛。在医院检查CPK=120。试估计其患急性心肌梗塞。试估计其患急性心肌梗塞可能性有多大？可能性有多大？表急性心肌梗塞（表急性心肌梗塞（AMI）患者）患者CPK分层检测结果分层检测结果 CPK（u）AMI(+)AMI(-)LR(+)n比例比例n比例比例2809797/230=0.4211/130=0.010.42/0.01=4280279118118/230=0.511515/130=0.120.51/0.12=4.2540791313/230=0.062626/130=0.200.06/0.20=0.3013922/230=0.018888/130=0.680.01/
19、0.68=0.01合计合计230a/(a+c)130b/(b+d)表急性心肌梗塞（表急性心肌梗塞（AMI）患者）患者CPK分层检测结果分层检测结果已知已知 P0=0.60 验前比数验前比数=0.60/(1-0.60)=1.50CPK=120u LR(+)=4.25 验后比数验后比数=1.504.20=6.30 验后概率验后概率=6.30/（1+6.30）=0.86 CPK（u）AMI(+)AMI(-)LR(+)n比例比例n比例比例2809797/230=0.4211/130=0.010.42/0.01=4280279118118/230=0.511515/130=0.120.51/0.12=4
20、.2540791313/230=0.062626/130=0.200.06/0.20=0.3013922/230=0.018888/130=0.680.01/0.68=0.01合计合计230a/(a+c)130b/(b+d)（四）多个水平的诊断界点与（四）多个水平的诊断界点与ROC曲线曲线 ROC(receiver operating characteristic，接收者，接收者工作特征工作特征)：由多水平诊断界点对应的：由多水平诊断界点对应的真阳性率真阳性率-假阳假阳性率性率的的散点散点形成形成ROC曲线。曲线。诊断准确度较低诊断准确度较低(0.7)(0.9)0.9)0.00.20.40.6
21、0.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.938ROC曲线下面积（曲线下面积（Area）与诊断准确度高低）与诊断准确度高低高高 0.90-1.00=excellent(A)中中 0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低低 0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)（五）诊断试验联合应用时的敏感度和特异度（五）诊断试验联合应用时的敏感度和特异度 1.并联试验（同时试验）并联试验（同时试验）2.串联试验（先后试验）串联试验（先后试验）3.并联、串联诊断试验在筛查中应用并联、串联诊断试验在筛查中应用 并联并联应先选用应先选用Sen高的方法（减少第二次试验次数）高的方法（减少第二次试验次数）串联串联应先选用应先选用Spe高的方法（减少第二次试验次数）高的方法（减少第二次试验次数）（六）样本含量估计（六）样本含量估计 1.单一敏感度（或特异度）估计单一敏感度（或特异度）估计2.ROC曲线下面积估计曲线下面积估计 m为病人组人数；为病人组人数；L为为ROC曲线面积估计误差的一半；曲线面积估计误差的一半；k为估计或文献为估计或文献“无病无病”构成比与构成比与“有病有病”构成比的相对比构成比的相对比值，值，可查表获得；可查表获得；e为为2.71828。End!