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1、精细化学品合成化学精细化学品合成化学主讲：宫剑华主讲：宫剑华主讲：宫剑华主讲：宫剑华联系方式：联系方式：联系方式：联系方式：手机：手机：手机：手机：1373634608813736346088E-mailE-mail：Qq:23931848Qq:23931848第四章第四章 医药中间体医药中间体4.1 4.1 概述概述概述概述4.2 4.2 抗生素类药物中间体抗生素类药物中间体抗生素类药物中间体抗生素类药物中间体4.3 4.3 解热镇痛药用中间体解热镇痛药用中间体解热镇痛药用中间体解热镇痛药用中间体4.4 4.4 心血管系统药物用中间体心血管系统药物用中间体心血管系统药物用中间体心血管系统药物
2、用中间体4.5 4.5 抗癌用医药中间体抗癌用医药中间体抗癌用医药中间体抗癌用医药中间体4.6 4.6 药物结构与生物活性的关系药物结构与生物活性的关系药物结构与生物活性的关系药物结构与生物活性的关系4.1 概述概述药物药物药物药物-对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体 生理功能的物质。生理功能的物质。生理功能的物质。生理功能的物质。根据来源和性质分类根据来源和性质分类根据来源和性质分类根据来源和性质分类天然药物天然药物天然药物天然药物(中药中药中药中药)
3、化学药物化学药物化学药物化学药物:无机的矿物质、无机的矿物质、无机的矿物质、无机的矿物质、合成的有机化合物等合成的有机化合物等合成的有机化合物等合成的有机化合物等生物药物生物药物生物药物生物药物一、药物的基本性质一、药物的基本性质理想药物应具备的特点理想药物应具备的特点理想药物应具备的特点理想药物应具备的特点:药物的选择性高药物的选择性高药物的选择性高药物的选择性高,无毒性无毒性无毒性无毒性,避免不良反应避免不良反应避免不良反应避免不良反应;长期服用不易产生耐药性长期服用不易产生耐药性长期服用不易产生耐药性长期服用不易产生耐药性;具有优良的药动学特点具有优良的药动学特点具有优良的药动学特点具有
4、优良的药动学特点,最好为速效及长效药最好为速效及长效药最好为速效及长效药最好为速效及长效药;性状稳定性状稳定性状稳定性状稳定,不易被光、热、酸碱、酶等破坏不易被光、热、酸碱、酶等破坏不易被光、热、酸碱、酶等破坏不易被光、热、酸碱、酶等破坏;使用方便，价格低廉。使用方便，价格低廉。使用方便，价格低廉。使用方便，价格低廉。药物的两重性药物的两重性药物的两重性药物的两重性药效药效药效药效 effectseffects不良反应不良反应不良反应不良反应 reverse actionreverse action副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应副作用、毒性反应、过敏反
5、应、继发反应副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应二、受体学说二、受体学说 Receptor theory 是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大是药物配体结合的作用点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。1.1.受体受体受体受体ReceptorReceptorl 受体的性质：受体的性质：受体的性质：受体的性质：a.a.灵敏性灵敏性灵敏性灵敏性b.b.选择性选择
6、性选择性选择性c.c.专一性专一性专一性专一性 配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互配体与受体的结合是化学性的，既要求二者的构象互补，还需要二者间有相互吸引力。补，还需要二者间有相互吸引力。补，还需要二者间有相互吸引力。补，还需要二者间有相互吸引力。大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合大多数药物通过与细胞中的某些大分子蛋白质受体结合而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生而形
7、成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生而形成复合物，再通过复合物的作用激活细胞其它成分产生一系列生理效应。一系列生理效应。一系列生理效应。一系列生理效应。大多数配体与受体的作用是通过大多数配体与受体的作用是通过大多数配体与受体的作用是通过大多数配体与受体的作用是通过分子间吸引力、离子分子间吸引力、离子分子间吸引力、离子分子间吸引力、离子键、氢键键、氢键键、氢键键、氢键等形式结合，少数通过共价键。等形式结合，少数通过共价键。等形式结合，少数通过共价键。等形式结合，少数通过共价键。2.2.受体学说受体学说受体学说受体学说D，代表药物；R
8、，代表受体；DR，代表药物受体复合物；E，为效应；K，代表反应速率常速。药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：药物和受体结合产生的效应有以下几种学说：（一）（一）（一）（一）占领学说占领学说占领学说占领学说 由由由由ClarkClark和和和和GaddumGaddum分别在分别在分别在分别在19261926年和年和年和年和19371937年提出，认为年提出，认为年提出，认为年提出，认为“受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强受体只有与药物结合才能被激活
9、并产生效应，而效应的强受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比度与占领受体的数量成正比度与占领受体的数量成正比度与占领受体的数量成正比”。Ariens Ariens在在在在19541954年修正该学说，年修正该学说，年修正该学说，年修正该学说，“药物与受体结合不仅需药物与受体结合不仅需药物与受体结合不仅需药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应要有亲和力，而且还需要内在活性才能激动受体而产生效应”。（二）速率学说（二）速率学说
10、（二）速率学说（二）速率学说 Paton Paton在在在在19611961年提出，年提出，年提出，年提出，认为认为认为认为“药物作用最重要的因素是药物作用最重要的因素是药物作用最重要的因素是药物作用最重要的因素是药物分子与受体的结合速率药物分子与受体的结合速率药物分子与受体的结合速率药物分子与受体的结合速率”。（三）二态模型学说（三）二态模型学说（三）二态模型学说（三）二态模型学说 认为认为认为认为“受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态受体的构象分活化状态和失活状态，两态处于动态平衡，可相互转变。
11、在不加药物时，受体处于无激活状态，加平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加平衡，可相互转变。在不加药物时，受体处于无激活状态，加入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定入药物时，药物均可与以上两种构象受体结合，其选择性决定于亲和力。于亲和力。于亲和力。于亲和力。4.2 抗生素类药物中间体抗生素类药物中间体4.2.1-4.2.1-内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（内酰胺类（-lactam antibiotics
12、-lactam antibiotics）-内酰胺是内酰胺是内酰胺是内酰胺是青霉素头孢菌素制剂青霉素头孢菌素制剂青霉素头孢菌素制剂青霉素头孢菌素制剂的基本结构，主要以的基本结构，主要以的基本结构，主要以的基本结构，主要以6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）的形式存在。）的形式存在。）的形式存在。）的形式存在。6-APA6-APA 抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药物,比如比如比如比如磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物,青霉素等青霉素
13、等青霉素等青霉素等.青霉素由青霉素由青霉素由青霉素由青霉菌发酵青霉菌发酵青霉菌发酵青霉菌发酵得到得到得到得到,对链球菌、肺炎球菌、破对链球菌、肺炎球菌、破对链球菌、肺炎球菌、破对链球菌、肺炎球菌、破伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、伤风杆菌等具有良好的抗菌作用。治疗脑膜炎、猩红热、淋病、梅毒等淋病、梅毒等淋病、梅毒等淋病、梅毒等 penicillinumpenicillinum 由苏格兰的亚历山大由苏格兰的亚历山大由苏格兰的亚历山大由苏格兰的亚历山大 弗莱明弗莱明弗莱明弗莱明19
14、281928年偶然发现。年偶然发现。年偶然发现。年偶然发现。发现青霉素的是英国细菌学家发现青霉素的是英国细菌学家发现青霉素的是英国细菌学家发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大亚历山大亚历山大亚历山大 弗莱明弗莱明弗莱明弗莱明。19281928年，弗莱明年，弗莱明年，弗莱明年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中在检查培养皿时发现，在培养皿中在检查培养皿时发现，在培养皿中在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大的葡萄球菌由于被污染而长了一大的葡萄球菌由于被污染而长了一大的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉杀死了，只有在离霉团较远的团霉杀死了，只有在离霉团较远的团霉杀死了，只有在离
15、霉团较远的团霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的一种，于是，他把经过过滤所得的一种，于是，他把经过过滤所得的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做的含有这种霉菌分泌物的液体叫做的含有这种霉菌分泌物的液体叫做的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素青霉素青霉素青霉素”。弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了弗莱明、钱恩
16、和弗洛里共同获得了弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了19451945年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖.名称名称名称名称取代基取代基取代基取代基分子式分子式分子式分子式青霉素青霉素青霉素青霉素F FCHCH3 3CHCH2 2CH=CH-CHCH=CH-CH2 2-C C1414H H2020N N2 2OO4 4S S青霉素青霉素青霉素青霉素GGC C1616H H1818N N2 2OO4 4S S青霉素青霉素青霉素青霉素X XC C1616H H1818N N2 2OO5 5S S青霉素青霉素青霉素青霉素K
17、KCHCH3 3(CH(CH2 2)6 6-C C1616H H2626N N2 2OO4 4S S青霉素青霉素青霉素青霉素N NHOOCCH(NHHOOCCH(NH2 2)CH)CH2 2CHCH2 2CHCH2 2-C C1414H H2121N N2 2OO6 6S S根据取代基根据取代基根据取代基根据取代基R R不同，天然青霉素分为不同，天然青霉素分为不同，天然青霉素分为不同，天然青霉素分为7 7种。种。种。种。缺点：缺点：缺点：缺点：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。天然青霉素不耐酸，不能口服，耐药性，时常过敏。天然青霉素不耐
18、酸，不能口服，耐药性，时常过敏。作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成,从而干扰蛋白质的合从而干扰蛋白质的合从而干扰蛋白质的合从而干扰蛋白质的合 成成成成,抑制核酸的转录与复制抑制核酸的转录与复制抑制核酸的转录与复制抑制核酸的转录与复制.合成：合成：合成：合成：青霉素青霉素青霉素青霉素GG已能化学合成，但收率很低，目前仍然使用已能化学合成，但收率很低，目前
19、仍然使用已能化学合成，但收率很低，目前仍然使用已能化学合成，但收率很低，目前仍然使用 发酵法制取发酵法制取发酵法制取发酵法制取.改性：改性：改性：改性：R R改变，如变为改变，如变为改变，如变为改变，如变为-NH-NH2 2,-COOH,-SO,-COOH,-SO3 3H,H,等极性基团等极性基团等极性基团等极性基团,可以扩可以扩可以扩可以扩大抗菌谱，抗菌能力大抗菌谱，抗菌能力大抗菌谱，抗菌能力大抗菌谱，抗菌能力。基团的亲水性越强基团的亲水性越强基团的亲水性越强基团的亲水性越强,对对对对革兰氏革兰氏革兰氏革兰氏阴性阴性阴性阴性菌的作用越强，还有利于口服吸收。菌的作用越强，还有利于口服吸收。菌的
20、作用越强，还有利于口服吸收。菌的作用越强，还有利于口服吸收。阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林AmoxilillinAmoxilillin 在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服在分子中适当位置引入具有立体障碍的基团可以克服耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂耐药性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、杂环等环等环等环等.R R1 1,R,R2 2=Cl,=Cl,为双氯西林为双氯西林为双氯
21、西林为双氯西林R R1 1,R,R2 2=Cl,F.=Cl,F.为氟氯西林为氟氯西林为氟氯西林为氟氯西林头孢菌素头孢菌素头孢菌素头孢菌素(Cephalosporins)(Cephalosporins)比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本比青霉素更稳定，耐酸、耐酶、毒性小，很少过敏。基本骨架是头孢烯，由四元的骨架是头孢烯，由四元的骨架是头孢烯，由四元的骨架是头孢烯，由四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组内酰胺环和六元的氢化噻嗪环组内酰胺环和六元的氢化噻嗪环
22、组成。成。成。成。7-ACA7-ACA7-7-氨基头孢酶烷酸氨基头孢酶烷酸氨基头孢酶烷酸氨基头孢酶烷酸P76 P76 表表表表4-2 4-2 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素化学修饰与构效关系化学修饰与构效关系化学修饰与构效关系化学修饰与构效关系酰基侧链酰基侧链酰基侧链酰基侧链R R1 1CONH-CONH-决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和决定了头孢菌素的抗菌活性、抗菌谱和耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。耐酶稳定性。对
23、药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。耐酶稳定性。对药物在体内吸收、分布和代谢也有一定影响。S S原子如果用原子如果用原子如果用原子如果用OO、C C代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。代替，可以提高化学稳定性和抗菌活性。R R2 2的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。的改变可以扩大抗菌谱和提高抗菌活性。4.2.2 4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物硝基
24、苯基正丙烷衍生物硝基苯基正丙烷衍生物氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素的基本骨架的基本骨架的基本骨架的基本骨架氯霉素（氯霉素（氯霉素（氯霉素（ChloramphenicolumChloramphenicolum）结构与生理活性关系结构与生理活性关系结构与生理活性关系结构与生理活性关系 具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有具有两个手性碳原子，四种旋光异构体，只有D(-)D(-)苏阿苏阿苏阿苏阿糖型具有抗菌活性糖型具有抗菌活性糖型具有抗菌活性糖型具有抗菌活性.对位必须是硝基对位必须是硝基对位必须是硝基对位必须是硝基,用其他基
25、团代替时用其他基团代替时用其他基团代替时用其他基团代替时,疗效降低或失活疗效降低或失活疗效降低或失活疗效降低或失活.硝硝硝硝基位置变化，抗菌活性减少。基位置变化，抗菌活性减少。基位置变化，抗菌活性减少。基位置变化，抗菌活性减少。苯环用其他芳香环代替苯环用其他芳香环代替苯环用其他芳香环代替苯环用其他芳香环代替,仅噻吩有抗菌作用仅噻吩有抗菌作用仅噻吩有抗菌作用仅噻吩有抗菌作用,但疗效下降但疗效下降但疗效下降但疗效下降.伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。伯醇基是必要的，如除去或被其他基团取代，活性降低。伯醇基是必要的，如除去或被其他基
26、团取代，活性降低。侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如侧链上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基团取代，如-NHCOCHBr-NHCOCHBr2 2,-NHCOCH,-NHCOCH2 2Cl,-NHCOCHClCHCl,-NHCOCHClCH3 3,-NHCOCHF-NHCOCHF2,2,疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活疗效均减小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活性比氯霉素大性比氯霉素大性比氯霉素大性比氯霉素大1.7
27、1.7倍。倍。倍。倍。氯霉素的合成氯霉素的合成氯霉素药物的抗菌机制：氯霉素药物的抗菌机制：氯霉素药物的抗菌机制：氯霉素药物的抗菌机制：抗菌作用机制是与核蛋白体抗菌作用机制是与核蛋白体抗菌作用机制是与核蛋白体抗菌作用机制是与核蛋白体50S50S亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。转移酶，从而抑制蛋白质合成。转移酶，从而抑制蛋白质合成。转移酶，从而抑制蛋白质合成。各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、各种细菌都能对氯霉素发
28、生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。见。见。见。长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感染等染等染等染等。注意事项：注意事项：注意事项
29、：注意事项：使用氯霉素不当，使用氯霉素不当，使用氯霉素不当，使用氯霉素不当，抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能抑制骨髓造血机能，会引，会引，会引，会引 起再生障碍性贫血。一般为两种情况：可逆起再生障碍性贫血。一般为两种情况：可逆起再生障碍性贫血。一般为两种情况：可逆起再生障碍性贫血。一般为两种情况：可逆 性红系增生抑制和不可逆性过敏性再障。性红系增生抑制和不可逆性过敏性再障。性红系增生抑制和不可逆性过敏性再障。性红系增生抑制和不可逆性过敏性再障。消化道反应有恶心、呕吐、食欲不振、舌炎、消化道反应有恶心、呕吐、食欲不振、舌炎、消化道反应有恶心、呕吐、食欲不振、舌炎、消化道反应有恶心
30、、呕吐、食欲不振、舌炎、口腔炎等。精神病人用本品可引起严重失眠、口腔炎等。精神病人用本品可引起严重失眠、口腔炎等。精神病人用本品可引起严重失眠、口腔炎等。精神病人用本品可引起严重失眠、幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，故禁用。肌注常引起较剧烈的疼痛，还可致故禁用。肌注常引起较剧烈的疼痛，还可致故禁用。肌注常引起较剧烈的疼痛，还可致故禁用。肌注常引起较剧烈的疼痛，还可致使坐骨神经麻痹而造成下肢瘫痪，故已少用。使坐骨神经麻痹而造成下肢瘫痪，故已少用。使坐骨神经麻痹而造成下肢
31、瘫痪，故已少用。使坐骨神经麻痹而造成下肢瘫痪，故已少用。过敏或毒性反应病人禁用。肝功能损伤病人过敏或毒性反应病人禁用。肝功能损伤病人过敏或毒性反应病人禁用。肝功能损伤病人过敏或毒性反应病人禁用。肝功能损伤病人应减少用量。应减少用量。应减少用量。应减少用量。4.2.3 4.2.3 氢化并四苯衍生物氢化并四苯衍生物氢化并四苯衍生物氢化并四苯衍生物十二氢化并四苯衍生物十二氢化并四苯衍生物十二氢化并四苯衍生物十二氢化并四苯衍生物四环素类四环素类四环素类四环素类药物的基本骨架。药物的基本骨架。药物的基本骨架。药物的基本骨架。它包括（它包括（它包括（它包括（1 1）金霉素、（）金霉素、（）金霉素、（）金霉
32、素、（2 2）土霉素、（）土霉素、（）土霉素、（）土霉素、（3 3）四环素）四环素）四环素）四环素兼有兼有兼有兼有杀菌杀菌杀菌杀菌和和和和抑菌抑菌抑菌抑菌作用。作用。作用。作用。金霉素（金霉素（金霉素（金霉素（ChlortetracyclineChlortetracycline）从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金从金色链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。为金黄色或黄色结晶或粉末。临床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾黄色或黄色结晶或粉末。临床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾黄色或黄色结晶或粉末。临
33、床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾黄色或黄色结晶或粉末。临床上用于治疗斑诊、伤寒、痢疾等。等。等。等。土霉素（土霉素（土霉素（土霉素（OxytetracyclineOxytetracycline）从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗从土壤中皲裂链丝菌的培养液中分离出来的天然抗生素。抗菌谱和适应诊与金霉素相似，但稳定性高，副生素。抗菌谱和适应诊与金霉素相似，但稳定性高，副生素。抗菌谱和适应诊与金霉素相似，但稳定性高，副生素。抗菌谱和适应诊与金霉素相似，但稳定性高，副作用小。作用小。作用小。作用小。四环素（四
34、环素（四环素（四环素（tetracyclinetetracycline）服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中浓度较高。四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如四环素类药物和其他抗生素类似，易引起腹泻，儿童如连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙齿，连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙齿，连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙
35、齿，连续服用会使牙齿染黄，还能通过胎盘，影响胎儿的牙齿，所以孕妇要慎用。所以孕妇要慎用。所以孕妇要慎用。所以孕妇要慎用。4.2.4 4.2.4 氨基糖苷类抗生素（氨基糖苷类抗生素（氨基糖苷类抗生素（氨基糖苷类抗生素（AminoglycosidesAminoglycosides）结构中含有结构中含有结构中含有结构中含有氨基糖以苷键氨基糖以苷键氨基糖以苷键氨基糖以苷键和和和和氨基环醇氨基环醇氨基环醇氨基环醇相结合的易溶于水相结合的易溶于水相结合的易溶于水相结合的易溶于水的碱性抗生素。的碱性抗生素。的碱性抗生素。的碱性抗生素。代表药物代表药物代表药物代表药物：链霉素、庆大霉素等链霉素、庆大霉素等链霉
36、素、庆大霉素等链霉素、庆大霉素等作用：作用：作用：作用：抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。抗结核，与青霉素、胞菌素联合使用具有协同作用。不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：肾脏和听力毒性肾脏和听力毒性肾脏和听力毒性肾脏和听力毒性4.2.6 4.2.6 对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺衍生物对氨基苯磺酰胺衍生物(Sulfonamides)(Sulfonamides)磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物磺胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物磺
37、胺类药物是对氨基苯磺酰胺的衍生物,具有杀菌消具有杀菌消具有杀菌消具有杀菌消毒毒毒毒,利尿降血糖等功效利尿降血糖等功效利尿降血糖等功效利尿降血糖等功效 磺胺类药物的发展磺胺类药物的发展磺胺类药物的发展磺胺类药物的发展 对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺作为磺胺类药物的母体,1908,1908年合成年合成年合成年合成.但用于偶氮染料的中间体但用于偶氮染料的中间体但用于偶氮染料的中间体但用于偶氮染料的中间体.德国德国德国德国 DomagkDomagk杜马克生于德国的勃兰杜马克生于德国的勃兰杜马克生于德国的勃兰杜马克生于
38、德国的勃兰 登堡。登堡。登堡。登堡。19211921年毕业年毕业年毕业年毕业于基尔大学医学于基尔大学医学于基尔大学医学于基尔大学医学 院。院。院。院。19241924年开始任教职，年开始任教职，年开始任教职，年开始任教职，19291929年起进年起进年起进年起进 入入入入I.G.I.G.染料公司的实验病理学染料公司的实验病理学染料公司的实验病理学染料公司的实验病理学和细和细和细和细 菌学实验室做研究与开发工作。在探菌学实验室做研究与开发工作。在探菌学实验室做研究与开发工作。在探菌学实验室做研究与开发工作。在探 索新染料与新药过程中，筛选出偶氮索新染料与新药过程中，筛选出偶氮索新染料与新药过程中
39、，筛选出偶氮索新染料与新药过程中，筛选出偶氮 磺胺，磺胺，磺胺，磺胺，为揭示磺胺药的抗茵功能奠定为揭示磺胺药的抗茵功能奠定为揭示磺胺药的抗茵功能奠定为揭示磺胺药的抗茵功能奠定 了基础。了基础。了基础。了基础。19391939年诺贝尔医学奖授予他年诺贝尔医学奖授予他年诺贝尔医学奖授予他年诺贝尔医学奖授予他 的消息传出后，的消息传出后，的消息传出后，的消息传出后，道纳粹秘密警察逮道纳粹秘密警察逮道纳粹秘密警察逮道纳粹秘密警察逮 捕，被迫致信基金会拒捕，被迫致信基金会拒捕，被迫致信基金会拒捕，被迫致信基金会拒受。受。受。受。19471947年才年才年才年才 补领奖章及证书。补领奖章及证书。补领奖章及
40、证书。补领奖章及证书。19391939年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以年，获得诺贝尔生物学及医学奖，以表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。表彰他发现了百浪多息的抗菌作用。20 20世纪世纪世纪世纪3030年代年代年代年代,Domagk,Domagk发现百浪多息可以有效治疗溶发现百浪多息可以有效治疗溶发现百浪多息可以有效治疗溶发现百浪多息可以有效治疗溶血性链球菌感染血性链球菌感染血性链球菌感染血性链球菌感染.可还原生成对氨基苯磺酰胺可还原生成对氨基苯磺酰胺可还原生成对氨基苯
41、磺酰胺可还原生成对氨基苯磺酰胺.磺胺类药物的命名和分类磺胺类药物的命名和分类磺胺类药物的命名和分类磺胺类药物的命名和分类命名命名命名命名:规定磺酰胺基上的规定磺酰胺基上的规定磺酰胺基上的规定磺酰胺基上的N N为为为为N N1 1,芳香氨基上的芳香氨基上的芳香氨基上的芳香氨基上的N N为为为为N N4 4.以磺胺为母体以磺胺为母体以磺胺为母体以磺胺为母体,其它部分为取代基其它部分为取代基其它部分为取代基其它部分为取代基.例如例如例如例如:N N1 1-(4,6-(4,6-二甲基二甲基二甲基二甲基-2-2-嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶)-N)-N4 4-乙酰磺胺乙酰磺胺乙酰磺胺乙酰磺胺如果如果如果如果N N1
42、 1上带有杂环时上带有杂环时上带有杂环时上带有杂环时,还可以以杂环为母体还可以以杂环为母体还可以以杂环为母体还可以以杂环为母体.2-(2-(对氨基苯磺酰胺基对氨基苯磺酰胺基对氨基苯磺酰胺基对氨基苯磺酰胺基)-4,6-)-4,6-二甲基嘧啶二甲基嘧啶二甲基嘧啶二甲基嘧啶简称简称简称简称:磺胺二甲基嘧啶磺胺二甲基嘧啶磺胺二甲基嘧啶磺胺二甲基嘧啶 磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系磺胺类药物的化学结构与生物活性的关系 对氨基苯磺酰胺是必要结构对氨基苯磺酰胺是必要结构对氨基苯磺酰胺是必要结构对氨基苯磺酰胺是必要结构,苯环上的两个
43、取代基必须是苯环上的两个取代基必须是苯环上的两个取代基必须是苯环上的两个取代基必须是对位对位对位对位,邻位和间位异构体均无制菌作用邻位和间位异构体均无制菌作用邻位和间位异构体均无制菌作用邻位和间位异构体均无制菌作用.苯环被其它环系取代苯环被其它环系取代苯环被其它环系取代苯环被其它环系取代,或者苯环上引入取代基或者苯环上引入取代基或者苯环上引入取代基或者苯环上引入取代基(1,4(1,4位除外位除外位除外位除外),),抗菌作用降低抗菌作用降低抗菌作用降低抗菌作用降低.N N4 4位氨基可以被取代位氨基可以被取代位氨基可以被取代位氨基可以被取代,取代基对抗菌作用有很大影响取代基对抗菌作用有很大影响取
44、代基对抗菌作用有很大影响取代基对抗菌作用有很大影响.具有潜在氨基取代的衍生物具有潜在氨基取代的衍生物具有潜在氨基取代的衍生物具有潜在氨基取代的衍生物,都有不同程度的抗菌作用都有不同程度的抗菌作用都有不同程度的抗菌作用都有不同程度的抗菌作用.这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基这些基团可以在体内分解或还原成游离的氨基.但有些基团取代却无效但有些基团取代却无效但有些基团取代却无效但有些基团取代却无效,它们不能分解成为游离氨基它们不能分解成为游离氨基它们不能分解成为游离氨基它们不能分解成为游离氨基.保持保持保持保持N
45、 N4 4氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键氨基的游离或潜在状态是产生抗菌的关键.N N1 1位上的位上的位上的位上的H H如果被取代如果被取代如果被取代如果被取代,则多数抗菌作用都比磺胺强则多数抗菌作用都比磺胺强则多数抗菌作用都比磺胺强则多数抗菌作用都比磺胺强.-SO-SO2 2NHNH2 2被取代被取代被取代被取代,仍有抗菌作用仍有抗菌作用仍有抗菌作用仍有抗菌作用,但低于磺胺。但低于磺胺。但低于磺胺。但低于磺胺。N N1 1 和和和和N N4 4位均被取代位均被取代位均被取代位均被取代,如果如果如果如果N N4 4上
46、的取代基可以在体内可上的取代基可以在体内可上的取代基可以在体内可上的取代基可以在体内可分解成为游离氨基分解成为游离氨基分解成为游离氨基分解成为游离氨基,则仍有抗菌作用则仍有抗菌作用则仍有抗菌作用则仍有抗菌作用.磺胺类药物的合成磺胺类药物的合成磺胺类药物的合成磺胺类药物的合成合成原料合成原料合成原料合成原料:乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺合成路线合成路线合成路线合成路线:乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺氯磺化氯磺化氯磺化氯磺化缩合缩合缩合缩合水解水解水解水解中和中和中和中和精制精制精制精制例如例如例如例如:磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶-目前疗效最好的磺胺药目前疗效最好的磺胺药目前疗效最好的
47、磺胺药目前疗效最好的磺胺药.2-2-氨基磺胺嘧啶氨基磺胺嘧啶氨基磺胺嘧啶氨基磺胺嘧啶 磺胺类药物的抗菌作用磺胺类药物的抗菌作用磺胺类药物的抗菌作用磺胺类药物的抗菌作用 细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中细菌的生长与繁殖，需要许多物质的帮助。其中一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病一种叫做氨基芳香酸，其结构与磺胺结构很像。当病人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪
48、个是磺胺，哪人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪人服用磺胺类药物后，细菌分辨不出哪个是磺胺，哪个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受个是氨基芳香酸。结果通过这种竞争，使细菌生长受到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。到阻止，抑制了细菌的繁衍，最终死亡。4.3 解热镇痛药用中间体解热镇痛药用中间体药理作用：药理作用：药理作用：药理作用：解热镇痛作用；解热镇痛作用；解热镇痛作用；解热镇痛作用；大部分还具有消炎、抗风湿作用
49、。大部分还具有消炎、抗风湿作用。大部分还具有消炎、抗风湿作用。大部分还具有消炎、抗风湿作用。按化学结构分按化学结构分按化学结构分按化学结构分:水杨酸类水杨酸类水杨酸类水杨酸类,苯胺类苯胺类苯胺类苯胺类,吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类4.3.1 4.3.1 水杨酸类（水杨酸类（水杨酸类（水杨酸类（Salicylic acidSalicylic acid）阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。阿司匹林：缓解疼痛，抗风湿，阻止血栓形成。阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。
50、阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。阿司匹林的工业合成路线是以苯酚开始的。早在早在早在早在18531853年夏，弗雷德里克年夏，弗雷德里克年夏，弗雷德里克年夏，弗雷德里克 热拉尔热拉尔热拉尔热拉尔(Gerhardt)(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐就用水杨酸与醋酐就用水杨酸与醋酐就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；18981898年德国化学家菲年德国化学家菲年德国化学家菲年德国化学家菲霍霍霍霍夫曼夫曼夫曼夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗