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1、先导化合物优化（先导化合物优化（Lead Optimization)目标：改善药效、药代、物化性质、安全性方法：1.Dissection&shearing2.Association3.Local manipulation4.Isosterism5.Topliss1.Dissection&Shearing吗啡2.Association拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药（Twin drugs）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。双分子孪药协同孪药协同孪药 血管舒张剂肼基哒嗪b-受体阻断剂proprano
2、lolAspirinParacetamol 扑热息痛双效作用孪药双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮（外用）Prednisolone,Cortisol类似物，消炎Chlorambucil,化疗药物，治疗CLLRetinoic acid Vitamin E通过间通过间隔基相隔基相连连药效结构药效结构的拼合的拼合Tacrine(Cognex):treat Alzheimers disease.石杉碱甲：acetylcholinesterase inhibitor3.Local manipulation同系物变换开环关环引入烯键大基团的引入、除去或置换改变基团的电性同系物变换同系物变换(H
3、omology principle)A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉剂活性递增活性递增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H1
4、1240C6H13410C7H15490C7解痉挛PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation:氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nInversionR血压升高血压降低HCH3C2H5C3
5、H7i-C3H7C4H9i-C4H9Carbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药抗胆碱药合环和开环合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质(药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药作用增强作用增强氯胍前药氯胍前药环氯胍环氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol开环可能降低药理活性引入烯键引入烯键插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。在饱和碳链上引入双键，分子的
6、构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布H1 receptor agonistH1 receptor antagonist乙酰胆碱a-肾上腺能激动剂拮抗剂(血管扩张药）b-受体阻
7、断药易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位稳定基团换以易变基团，使稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用活，减轻副作用中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊引入极性或离子性基团，可引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布,改变药物的改变药物的作用范围作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 改变基团的电性改变基团的电性诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力)负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COO
8、R,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（分子中存在共轭或p共轭，电子离域化导致的电荷流动）同时具有-R和-I的基团 -NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团 -O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团 -F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR4.生物电子等排生物电子等排 Bioi
9、sosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-1925,Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别
10、，但都依次与其邻近的较高族元素相似1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系50 Friedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 I:F Cl Br I;OH SH SeH;NH2;CH3II:O S Se Te;NH;CH2III:N P As Sb Bi;CHIV:C Si N+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-
11、O-NH-(in aromatic ring)70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1.Univalent atoms and groupsa.CH3 NH2 OH Fb.Cl PH2 SHc.Br i-Prd.I t-Bu2.Bivalent atoms and groupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R -CONHR -CO2R -COSR3.Trivalent atoms and groupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalent atom
12、sa.CSi b.=C=N+=P+=5.Ring equivalentsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-nonclassical isosteres1.Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22.HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33.Ether -O-S-4.Carbonyl group5.Carboxylic acid group6.Thiourea7.Spacer group 8.Catechol9.Pyridine10.HydrogenBio
13、isosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitorsIn vitro inhibition of acetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,and triazine replacement of the pyridazine ringAn indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the
14、more similar the boiling point is,the most appropriate the bioisostere is.A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series,the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that,for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry,the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.5.Topliss决策法决策法