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1、第十二章筛检和诊断试验今日要点筛检和诊断试验的概念筛检和诊断试验的研究方法*筛检和诊断试验的评价*筛检和诊断试验判断标准的确定lROC曲线提高试验效率的方法第一节第一节 概概 述述筛检与诊断步骤示意图定期1.定义：是在大量定义：是在大量表面上无病表面上无病的人群中通的人群中通过过快速简便快速简便的试验、检查和其他检测措的试验、检查和其他检测措施，去施，去主动主动发现那些未被识别的、可疑发现那些未被识别的、可疑的病人或有缺陷的人。的病人或有缺陷的人。简单、廉价、快速、安全、简单、廉价、快速、安全、易被群众接受易被群众接受良好的可靠性和准确性良好的可靠性和准确性筛检（筛检（screening)（1
2、 1）按对象范围）按对象范围 整群筛检整群筛检(massscreening)：一般人群：一般人群 目标筛检目标筛检(targetedscreening)：特殊人群：特殊人群 （2 2）按）按筛筛检项目的多少检项目的多少单项筛检单项筛检(singlescreening)多项筛检多项筛检(multiplescreening)2 2、筛检的分类、筛检的分类诊断（诊断（diagnosis)不仅包括各种实验室检查，也包不仅包括各种实验室检查，也包括病史体检所获得的临床资料、括病史体检所获得的临床资料、X X线、线、超声等各种公认的诊断标准，并且利超声等各种公认的诊断标准，并且利用这些资料和技术标准对疾病
3、和健康用这些资料和技术标准对疾病和健康状况做出确切的结论。状况做出确切的结论。诊断试验诊断试验（diagnostictest）：）：泛指在诊泛指在诊疗过程中进行的各种以诊断为目的的疗过程中进行的各种以诊断为目的的检查手段。是把病人与可疑有病但实检查手段。是把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来。际无病的人区别开来。筛检试验与诊断试验的区别筛检试验与诊断试验的区别筛检试验筛检试验诊断试验诊断试验对象对象健康人健康人/无症状的病人无症状的病人病人病人目的目的把病人及可疑病人与健把病人及可疑病人与健康者区分开来康者区分开来把病人与可疑有病把病人与可疑有病但实际无病的人区但实际无病的人区分开来分开来要
4、求要求快速、简便、高灵敏度快速、简便、高灵敏度科学性、准确性科学性、准确性费用费用廉价廉价一般花费较高一般花费较高处理处理阳性者须进一步作诊断阳性者须进一步作诊断试验以便确诊试验以便确诊阳性者要进行治疗阳性者要进行治疗 筛检的目的及意义筛检的目的及意义 达到二级预防：达到二级预防：“三早三早”措施措施通过筛检确定高危人群，及早从病因通过筛检确定高危人群，及早从病因学角度采取措施，实现疾病一级预防学角度采取措施，实现疾病一级预防的目的。的目的。了解疾病的自然史，开展流行病学监了解疾病的自然史，开展流行病学监测测筛检应用的原则被筛检的疾病或缺陷是当地当前重大的卫生问题被筛检的疾病有有效的治疗或预防
5、方法有进一步确诊的方法与条件有明确的疾病自然史该病有较长的潜伏期或领先时间预期有良好的筛检效益确定“金标准”选择研究对象确定样本量试验结果与金标准分类结果比较筛检或诊断试验的研究设计要点筛检或诊断试验的研究设计要点1.确定“金标准”金标准：指可靠的、公认的、能正确地将有病和无病区分开的诊断方法。q冠心病冠心病:冠状动脉造影冠状动脉造影q肿瘤肿瘤:病理学检查病理学检查q不明原因的腹痛不明原因的腹痛:手术探查手术探查 金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现
6、实意义。及推广价值有现实意义。2.选择研究对象选择研究对象病例的代表性：病例的代表性：临床各型临床各型(轻、中、重轻、中、重)临床各期临床各期(早、中、晚早、中、晚)有无并发症有无并发症对照组对照组*健康人健康人*未患该病而患其他疾病的病人未患该病而患其他疾病的病人病例组病例组待评价筛检试验的灵敏度待评价筛检试验的灵敏度待评价筛检试验的特异度待评价筛检试验的特异度容许误差容许误差：0.050.05或或0.010.013 3、样本含量估算、样本含量估算当灵敏度和特异度均接近当灵敏度和特异度均接近50%50%时，可用近时，可用近似公式似公式1 1计算样本量。计算样本量。当灵敏度或特异度小于当灵敏度
7、或特异度小于20%20%或大于或大于80%80%时，时，因其趋向偏态分布，可用公式因其趋向偏态分布，可用公式2 2计算样计算样本量。本量。灵敏度用于估计病例组人数，特异度用于估计对照组人数。两组样本量都至少在30例以上，才能保证结果受机会影响的程度在可接受的范围内。选择检查结果最接近金标准判断结果的选择检查结果最接近金标准判断结果的界值作为正常值标准界值作为正常值标准l正态分布法正态分布法l对数正态分布法对数正态分布法l百分位数法百分位数法4.确定正常值确定正常值目标人群目标人群阳性阳性阴性阴性阳性阳性阴性阴性病人病人非病人非病人待评待评价的价的试验试验abcd诊断和筛检试验的评价程序诊断和筛
8、检试验的评价程序金标金标准准第二节诊断试验和筛检试验的评价试验金标准合计病例非病例阳性真阳性（a）假阳性（b）总阳性人数（a+b，r1）阴性假阴性（c）真阴性（d）总阴性人数（c+d，r2）合计患者总数非患者总数受检查人数（a+c，c1）（b+d，c2）（a+b+c+d，n）评价：真实性、收益、可靠性第二节诊断试验和筛检试验的评价1、真实性（validity)真实性真实性：指测量值与实际值（金标准金标准的测量值）符合的程度。l灵敏度（sensitivity，Se）：）：反映对疾病的检反映对疾病的检出能力。出能力。l特异度（specificity，Sp）：）：反映对非病例的反映对非病例的排除能力
9、。排除能力。l假阴性率（漏诊率）假阴性率（漏诊率）l假阳性率（误诊率）假阳性率（误诊率）l似然比（似然比（likelihoodratio，LR)l正确诊断指数（正确诊断指数（r，约登指数），约登指数）评价试验的真实性试验金标准合计病例非病例阳性aba+b阴性cdc+d合计a+cb+da+b+c+d假阴性率c/a+c特异度d/b+d灵敏度a/a+c假阳性率b/b+d似然比似然比 (likelihoodratio,LR)即病人中出现某种试验结果的概率与即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比，非病人中出现相应结果的概率之比，说明病人出现该结果的机会是非病人说明病人出现该结果的
10、机会是非病人的多少倍。的多少倍。是一个相对稳定的综合性评价指标，是一个相对稳定的综合性评价指标，不受患病率影响。不受患病率影响。u 阳性似然比阳性似然比 筛检试验结果的真阳性率与假阳性筛检试验结果的真阳性率与假阳性率之比。比值越大诊断价值越高。率之比。比值越大诊断价值越高。u 阴性似然比阴性似然比 筛检试验结果的假阴性率与真阴性筛检试验结果的假阴性率与真阴性率之比。比值越小诊断价值越高。率之比。比值越小诊断价值越高。r r（灵敏度特异度）（灵敏度特异度）1 1 1 1（假阳性率假阴性率）（假阳性率假阴性率）r值范围在值范围在01之间之间r越大，准确性越高，与实际越符合越大，准确性越高，与实际越
11、符合正确诊断指数（正确诊断指数（Youdensindex，r）例例题题ELISA微量中和实验微量中和实验合计合计COXB阳性阳性COXB阴性阴性COXB阳性阳性8540125COXB阴性阴性15160175合合计计100200300灵敏度85/(85+15)10085特异度160/(40+160)10080假阴性率15/(85+15)10015假阳性率40/(40+160)10020阳性似然比85/(85+15)/40/(40+160)4.25阴性似然比15/(85+15)/160/(40+160)0.19正确诊断指数100(20+15)(85+80)100652、可靠性(reliabilit
12、y)可靠性（信度、重复性或精密度）：是指在相同的条件下，重复试验获得相同结果的稳定程度。影响试验可靠性的因素有：l（1）受试对象自身的生物学变异l（2）观察者的变异：包括观察者间误差和观察者自身误差。l（3）试验方法的变异：所使用的仪器、药品和试剂的变异。诊断试验精确性的评价指标计量资料：变异系数CV=SD/M计数资料：符合率、卡帕（Kappa）值a+d符合率=100%a+b+c+dKappa值计算简化公式简化公式n(a+d)-(r1c1+r2c2)Kappa=n2-(r1c1+r2c2)观察一致率观察一致率(po)=a+d/n机遇一致率机遇一致率(pc)=(r1 c1)/n+(r2 c2)/
13、n/n非机遇一致率非机遇一致率=1-pc实际一致率实际一致率=po-pcKappa值值=po-pc/1-pcKappa值判断标准Kappa值一致性强度0弱00.2轻0.210.40尚好0.410.60中度0.610.80高度0.811.00最强评价试验的收益预测值：指真阳（阴）性人数占试验结果阳（阴）性人数的百分比，又称验后概率（PV）。试验金标准合计病例非病例阳性aba+b阴性cdc+d合计a+cb+da+b+c+d阴性预测值d/c+d阳性预测值a/a+b患病率a+c/a+b+c+d（验前概率）预测值的影响因素预测值的影响因素:特异度、灵敏度、患病率灵敏度患病率阳性预测值灵敏度患病率+(1特
14、异度）(1灵敏度）(1患病率)特异度阴性预测值(1患病率)特异度+患病率(1灵敏度）患病率与预测值的关系患病率患病率：患病率越高，阳性预测值越高：患病率越高，阳性预测值越高预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系患病率相同时，灵敏度越高，阴性预测值越好；患病率相同时，灵敏度越高，阴性预测值越好；特异度越高，阳性预测值越好。特异度越高，阳性预测值越好。患病率患病率(%)(%)灵敏灵敏度度(%)(%)特异特异度度(%)(%)筛检筛检结果结果诊断诊断合计合计阳性预阳性预测值测值(%)(%)阴性预阴性预测值测值(%)(%)糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病1.522.999.834205463.01169830
15、994698.8合计合计1509850100001.544.399.0669816440.2849752983699.1合计合计1509850100002.544.399.01119720853.31399653979298.6合计合计250975010000摘自摘自(流行病学进展流行病学进展第第4 4卷，施侣元，卷，施侣元，1986)1986)灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病筛检结果灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病筛检结果第三节试验的指标与标准试验指标l客观指标：最好l主观指标l半客观指标判断标准：界值确定截断值（确定截断值（cut-offvalue)的原则的原则1假阳性与假阴性的重要性
16、相等假阳性与假阴性的重要性相等当出现这种情况时，可选择灵敏度与特异度相等，或使正确指数最大的分界值作为判断标准。2进一步确诊试验的繁简程度进一步确诊试验的繁简程度如果其阳性预测值较低，对试验阳性者必须作进一步确诊。如果确诊试验较繁，费用高，则以提高特异度为主，判断标准右移；否则可考虑以提高灵敏度为主，判断标准左移。3漏掉一个可能病例的后果漏掉一个可能病例的后果如果该病早期诊断和早期治疗可获得很好的治疗效果，否则后果严重，此时应选择灵敏度高的判定标准，尽可能把所有的可疑病人都诊断出来。如果早期治疗的效果与临床期才开始治疗的效果相近，则应选择特异度高的判断标准，尽量减少假阳性。4一定间隔期后再次检
17、查的可能性一定间隔期后再次检查的可能性若试验对象在一定间隔期后有机会做第二次检查，则本次漏诊不会造成严重后果，此时应考虑以提高特异度为主，判断标准向右移；否则判断标准向左移。5该病的患病率该病的患病率如果某病的患病率低、正常人占绝大多数，此时如果特异度稍有下降，将出现大量的假阳性（误诊）。因此，应以提高特异度为主，判断标准右移。6应考虑治疗的需要应考虑治疗的需要确定诊断标准应考虑治疗的需要，是否能降低病死率及减少并发症判断标准左移时，灵敏度增加，特异度下降，假阳性增加，将使诊断成本增加。相反，当判断标准右移时，特异度增加，灵敏度下降，假阴性增加，将使漏诊率增加。确定诊断试验的阈值均数加减标准差
18、法：正态分布时均数2倍标准差百分位数法：偏态分布或分布状态不明时，5%95%为正常。临床判断法ROC曲线法ROC曲线受试者工作特性曲线受试者工作特性曲线诊断性试验用计量资料表达结果时，将测量值按大小顺序排列，可用任意测量值作为正常与异常的阈值计算敏感度和特异度。ROC曲线能将每个敏感度/假阳性率(1-特异度)对子，用图形表示出来，直观地表示整个敏感度/特异度变动范围及其特征。ROC曲线下面积应在0.51.0之间。l0.5：准确性较低l0.7：准确性中等l0.9：准确性较高对ROC曲线下的面积应作显著性检验显著性检验。ROC曲线：曲线：确定试验最佳诊断阈值（图中最接近左上方的A点）CK和EKG诊
19、断心梗ROC曲线比较假阳性率假阳性率真阳性率（灵敏度）比较两种或两种以上试验的价值第四节第四节提高试验效率的方法提高试验效率的方法一、选择患病率高的人群（增加验前概率）二、联合试验、联合试验并联试验并联试验（paralleltest）：全部筛检试验结果均全部筛检试验结果均为阳性者才定为阳性。该法可以提高特异度。为阳性者才定为阳性。该法可以提高特异度。平行平行串联试验（串联试验（serialtest）：）：只要有任何一项筛检试只要有任何一项筛检试验结果为阳性就可定为阳性。该法可以提高灵敏验结果为阳性就可定为阳性。该法可以提高灵敏度。度。系列系列A方法方法试试验验对对象象B方法方法C方法方法阳阳性性阴阴性性串联试验模式图串联试验模式图试试验验对对象象A方法方法C方法方法B方法方法阴阴性性阳阳性性并联试验模式图并联试验模式图平行试验：平行试验：总灵敏度灵总灵敏度灵(A)灵灵(B)灵灵(A)灵灵(B)总特异度特总特异度特(A)特特(B)系列试验：系列试验：总灵敏度灵总灵敏度灵(A)灵灵(B)总特异度特总特异度特(A)特特(B)特特(A)特特(B)