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1、间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用1.间充质干细胞简介2.间充质干细胞的免疫调节作用的机制3.间充质干细胞所分泌的细胞因子4.间充质干细胞免疫调节的可塑性5.间充质干细胞的临床应用MSCs的免疫调节作用及临床应用的免疫调节作用及临床应用20062006年国际细胞治疗协会对年国际细胞治疗协会对MSCsMSCs的定义的定义DominiciM,LeBlancK,MuellerI,etal.Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells.TheInternationalSoci
2、etyforCellularTherapypositionstatement.Cytotherapy2006;8:315-7.临床已被批准用作药物的细胞产品或制剂临床已被批准用作药物的细胞产品或制剂二、间充质干细胞的免疫调节作用机制二、间充质干细胞的免疫调节作用机制Experimental&molecular medicine 2013.MSCs exert immunomodulatory effects by both cell-to-cellcontacts and by secreting biologically active substances,growthfactors,cyt
3、okinesandchemokines.间充质干细胞通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌生物活性物质，如生长因子，细胞因子和趋化因子等行使其免疫调节的作用。ItshouldbepointedoutthattheimmunomodulatoryeffectsofMSCsarejointlyexecutedbybothsecretoryfactorsanddirectcell-to-cellcontacts.间充质干细胞的免疫调节作用是通过分泌生物活性物质和细胞与细胞之间的直接接触两者联合来起作用的。AlargebodyofstudiesalsoindicatesthatMSCspossessan
4、immunosuppressivefunctionbothinvitroandinvivo.Direct cell-cell contactJournal of immunology research,2015 Soluble factors interactionsStem cell research&therapy 2010胞外囊泡（EV）具备脂质外膜，能特异性地将“母细胞”中的某些蛋白、RNA等物质包被其内，并传递至靶细胞中，是细胞间联系的一种重要方式。MSC-EV是MSC在静息、缺氧、饥饿等应激条件下释放的一群异质性囊泡结构，能表达CD13、CD29、CD44、CD73、CD105 等
5、 MSC 标志分子，包含蛋白、mRNA、微小RNA（microRNA，miRNA）等物质。Human gene therapy,2015,26(8):506-517.MSCshavebeenshowntoexertprofoundanti-inflammatoryandimmunomodulatoryeffectsonalmostallthecellsoftheinnate and adaptive immune systems via a variety ofmechanisms,notablycytokineandchemokinesecretion.间充质干细胞具有很强的抗炎作用和显著的
6、免疫调节效果，其通过一系列复杂的调控机制几乎对固有免疫和获得性免疫所有的免疫细胞都具有调节作用，最显著的调节机制是细胞因子和趋化因子的分泌。Cytokinesmostcommonlydonotdirectlyaffectthetargetcells but interact with other biologicallyactive factors toachievetheeffectofimmunosuppression.细胞因子通常不直接作用于靶细胞，而是通过与其它的生物活性物质相互作用来达到免疫抑制的效果。Annual review of immunology 2013 细细胞胞因因子子
7、（cytokine，CK）是一种主要由参与固有免疫和获得性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质，能调节细胞生长，分化成熟，功能维持和免疫应答；参与炎性反应，创伤愈合和肿瘤消长等。MSCsisolatedfromdifferenttissuesaredifferentinsomefinespecifics.However,no data have been published describingsignificantdifferencesintheprofilesofsecretedcytokinesbydifferenttypesofMSCs.不同组织来源的间充质干细胞在某些特性方面会有不同
8、，但至今还没有文献表明不同组织来源的间充质干细胞在分泌细胞因子方面存在显著差异。三、间充质干细胞所分泌的细胞因子三、间充质干细胞所分泌的细胞因子Clinical and experimental immunology 2007Experimental&molecular medicine 2013MSCs secrete cytokines either“spontaneously”or afterinductionbyothercytokines,themostimportantbeingIFN,TNFandIL-1.间充质干细胞分泌细胞因子，或者是“自发的”，或者是通过其它细胞因子诱导活化
9、而产生的，可诱导间充质干细胞激活的最重要的细胞因子有IFN,TNF和IL-1。四、间充质干细胞免疫调节的可塑性四、间充质干细胞免疫调节的可塑性MSC-mediatedimmunosuppressionrequirespreliminaryactivationoftheMSCsbyimmunecellsthroughthesecretionofthe proinflammatory cytokine IFN,alone or together withTNF,IL-1orIL-1.间充质干细胞介导的免疫抑制作用需要免疫细胞分泌的促炎因子的激活。ItshouldbepointedoutthatMS
10、Csthemselvesareobjectsofcytokineregulation.应当明确的是间充质干细胞本身也是细胞因子调节的目标。Clin Immunol 2013;148:328-34.Ryan JM et al.Clin Exp Immunol.(2007)Wang et al.Journal of Hematology&Oncology 2012,5:19五、五、MSCsMSCs临床床试验的疾病分的疾病分类643 studies found for:mesenchymal stem cell by 2016/8/24 n=643 BMC medicine,2015,13:186.
11、MSCsMSCsMSCs参与多种组织损伤修复参与多种组织损伤修复 the journal of the American Society of Gene Therapy,2015 第一，胞外囊泡（EV）更稳定，更好保存，易于管理和控制，可以人为的改变其内容物的种类和数量。第二，EV更安全。EV没有异倍体性的风险。EV体积小，不会像MSC那样容易堵塞血管。MV可以根据需要调节用量。第三，EV能够穿过质膜，并且发生免疫排斥的可能性更小。因此，EV有代替MSC的趋势，从依赖MSC的细胞替代疗法向依赖EV的生物疗法转变。与与MSCMSC相比，相比，EVEV的优势的优势MSCs与与HSCs共移植可提高移
12、植成功率共移植可提高移植成功率减少减少GVHD的的发发生生MSCs引导引导HSCs归巢来支持造血归巢来支持造血 除提供细胞与细胞间接触和分泌生长因子外，MSCs还通过产生归巢受体（基质细胞衍生因子，SDF-1）引导造血干细胞归巢来支持造血。Nature 2010;466:829-34.Adv Biochem Eng Biotechnol 2013,130:131-1623、梦想不抛弃苦心追求的人，只要不停止追求，你们会沐浴在梦想的光辉之中。8)感谢伤害你的人，因为他磨炼了你的心志;感谢欺骗你的人，因为他增进了你的智慧;感谢中伤你的人，因为他砥砺了你的意志感谢一切使你成长的人，因为有他，你才会不
13、断进步。10.要有多坚强，才敢念念不忘。8.痛过之后就不会觉得痛了，有的只会是一颗冷漠的心。2、一旦立下目标，不达目标绝不罢手，方可成功。8.生活如水，人生似茶。没有不痛苦的人生，人生苦难重重，人生就是不断面临和克服一个个痛苦的过程，对这一事实，你必须心悦诚服，不要试图做任何的抵赖和逃避，因为这对解决痛苦没有丝毫用处。5.红尘画卷，画的是谁的生死之恋?最后却只能守着那不变的容颜，一守就是一千年。8、人生是很苦的，你现在不苦，以后就会更苦。13、不要为已消逝之年华叹息，须正视欲匆匆溜走的时光。15.年老用不着叹息，可叹的是年老而毫无建树，死亡用不着悲伤，可悲的是死去而无补于世。14.穷并不代表笨，亲人多并不代表朋友多，喝酒不是喝的数量，只有心里的质量，智慧的火花，才是久远的真情。19)对社会的简单形容就是：全是人全是人全是人但社会肯定会分出层次，只有一个办法，那就是竞争。你必须努力，必须使自己成为社会的强者，强者才能拥有一切，而不是金钱可以买到的一切，否则结局就是被亚在社会的底层。3、如果你想攀登高峰，切莫把彩虹当作梯子。9.没有什么过不去，只是再也回不去。2.人在职场应该是一个扁豆，任何人怎么踩，结果还是一样，扁的。2.人在职场应该是一个扁豆，任何人怎么踩，结果还是一样，扁的。