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1、 第第43章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药磺胺类药和甲氧苄啶磺胺类药和甲氧苄啶喹诺酮类药物喹诺酮类药物Synthesized Antibiotics 1935年发现，第一个化疗药物，年发现，第一个化疗药物，对某些感染性疾病（流脑、鼠疫）具有疗对某些感染性疾病（流脑、鼠疫）具有疗效好，效好，优点：优点：使用方便，性质稳定，价格低廉等，故在使用方便，性质稳定，价格低廉等，故在抗感染药物中占有一席之地。抗感染药物中占有一席之地。第一节第一节 磺胺类磺胺类（sulfonamides）v分类：分类：1、用于全身感染：、用于全身感染：如如 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazime,SD）、）、磺磺胺
2、胺甲甲噁噁唑唑（sulfamethoxaole,SMZ,新新诺诺明明）。）。2、用于肠道感染：、用于肠道感染：不吸收不吸收 如如 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）。）。3、外用磺胺药，如、外用磺胺药，如 磺胺米隆（磺胺米隆（mafenide），磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）。）。v抗菌作用抗菌作用：广谱、抑菌，广谱、抑菌，G+菌，菌，G-球菌、球菌、G-杆菌，衣原体。杆菌，衣原体。敏感：敏感：链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌，淋球菌，鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌
3、：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（布鲁、流感、伤寒（SMZ）选择性：选择性：SD脑膜炎球菌脑膜炎球菌SMZ伤寒，伤寒，链球菌、肺炎球菌链球菌、肺炎球菌SD-Ag绿脓杆菌绿脓杆菌v 作用机制：作用机制：结构和对氨基苯甲酸（结构和对氨基苯甲酸（PABA）相似，与相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。成。磺胺类作用机制磺胺类作用机制二氢二氢蝶啶蝶啶L L谷谷谷谷氨酸氨酸氨酸氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢二氢二氢二氢叶酸叶酸叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶还原酶还原酶四氢四氢四氢四氢叶酸叶酸叶酸叶酸菌体菌体一一一一碳
4、碳碳碳基基基基团团团团嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸合成核酸合成TMPTMP（甲氧苄啶）甲氧苄啶）甲氧苄啶）甲氧苄啶）PABA磺胺药磺胺药v临床应用临床应用：流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎；呼呼吸吸道道感感染染；泌泌尿尿道道感染；肠道感染；鼠疫；局部外用。感染；肠道感染；鼠疫；局部外用。首剂加倍？首剂加倍？v不良反应不良反应：1 1、肾肾功功能能损损害害；2 2、过过敏敏反反应应；3 3、造造血血系系统反应，粒细胞减少、血小板减少。统反应，粒细胞减少、血小板减少。耐药性：耐药性：l 产生条件：药量不足，反复应用；产生条件：药量不足，反复应用；l 机制机制:细菌代谢途径改变，直接利用外界叶酸。细菌代
5、谢途径改变，直接利用外界叶酸。l 磺胺类之间有交叉耐药性。磺胺类之间有交叉耐药性。l 与与TMP联合应用，耐药性减少。联合应用，耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶（甲氧苄氨嘧啶（trimethoprim,TMP）（抗菌增效剂，（抗菌增效剂，19681968）v作用机制：作用机制：抑制二氢叶酸还原酶。抑制二氢叶酸还原酶。v与与磺磺胺胺合合用用：双双重重阻阻断断，产产生生协协同同作作用用，抗抗菌作用增强十倍。减少耐药性。菌作用增强十倍。减少耐药性。v体内过程体内过程：T T1/21/2与与SMZSMZ，SDSD相似。相似。第二节第二节 喹诺酮类喹诺酮类第一代第一代：萘啶酸，：萘啶酸，1962，现已不用，现已
6、不用第二代第二代：吡哌酸，：吡哌酸，1973。第第三三代代：1980，氟氟喹喹诺诺酮酮类类（氟氟哌哌酸酸,氟氟嗪嗪酸酸,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,甲氟哌酸等）。甲氟哌酸等）。第四代：第四代：莫西沙星，莫西沙星，克林沙星克林沙星（Quinolones）第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacin)洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星托氟沙星(tosuflox
7、acin)芦氟沙星芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)负超螺旋负超螺旋DNADNA 回旋酶回旋酶子代子代DNADNA双链双链拓扑异构酶拓扑异构酶IV细胞分化细胞分化喹诺酮喹诺酮-G-菌菌G+菌菌v 抗菌机制：抗菌机制：DNA回旋酶：回旋酶：G-菌菌 组成：组成：A2 B2 四聚体蛋白酶，四聚体蛋白酶，作用：作用：维持维持DNA负超螺旋负超螺旋(negative superc
8、oil)，保证保证DNA复制。复制。染色体解旋过程：染色体解旋过程：正超螺旋（正超螺旋（positive suercoil），），A亚基：切口，封口，亚基：切口，封口，细菌细菌DNA解旋，导致过多的正超螺旋解旋，导致过多的正超螺旋DNA形成，形成，DNA回旋酶使其恢复负超螺旋结构。维持回旋酶使其恢复负超螺旋结构。维持DNA复制。复制。DNA回旋酶的作用回旋酶的作用G+菌菌:拓扑异构酶拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）：）：组成：组成：ParC，ParE 四聚体蛋白酶四聚体蛋白酶作用：作用：维持维持DNA复制，复制，解解DNA环状链接。环状链接。n第三代：第三代：广谱、活性强、组
9、织穿透性强，广谱、活性强、组织穿透性强，对对G-菌作用强菌作用强，PAE明显，明显，对对G+球菌有效，葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌有效，葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、肠球菌，结核杆菌有效。球菌、肠球菌，结核杆菌有效。n第四代：第四代：抗菌谱扩大，衣原体、支原体、军团菌抗菌谱扩大，衣原体、支原体、军团菌 对对G+菌和厌氧菌作用显著强于第三代。菌和厌氧菌作用显著强于第三代。喹诺酮类喹诺酮类v体内过程：体内过程：给药途径：注射、口服。给药途径：注射、口服。口服吸收好。口服吸收好。分布广、组织浓度高，穿透性强。分布广、组织浓度高，穿透性强。T T1/21/2较长，血浆蛋白结合率低。较长，血浆蛋白结合率低。
10、临床应用临床应用1.泌尿、生殖道感染，泌尿、生殖道感染，复杂性尿路感染，复杂性尿路感染，2.肠道感染：肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒。细菌性肠炎、菌痢、伤寒。3.呼吸道感染，肺部感染。呼吸道感染，肺部感染。4.TB：氧氟、环丙、左氧，（二线药）：氧氟、环丙、左氧，（二线药）5.绿脓：氧氟、左氧氟、环丙。绿脓：氧氟、左氧氟、环丙。6.其他：其他：骨髓炎、关节感染。骨髓炎、关节感染。不良反应：不良反应：一般轻微，发生率一般轻微，发生率5 1.胃肠道反应：常见胃肠道反应：常见 2.神经系统：神经系统：头昏、头痛、失眠、眩晕等。头昏、头痛、失眠、眩晕等。3.皮肤及光敏反应：皮肤及光敏反应：光照部位皮
11、肤出现瘙痒性红斑。光照部位皮肤出现瘙痒性红斑。4.软骨组织损害软骨组织损害 关节痛、关节水肿。关节痛、关节水肿。儿童、孕妇和哺乳妇女慎用。儿童、孕妇和哺乳妇女慎用。喹诺酮喹诺酮禁用：癫痫病史，精神病人禁用：癫痫病史，精神病人？环丙沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、依诺沙星、培氟沙星。培氟沙星。p 抑制脑内抑制脑内-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）与受体结合）与受体结合 中枢兴奋中枢兴奋 痉挛、癫痫、精神病发作。痉挛、癫痫、精神病发作。p 与非甾体抗炎药物合用与非甾体抗炎药物合用 增强中枢毒性。增强中枢毒性。禁用于：婴儿、孕妇和哺乳期妇女禁用于：婴儿、孕妇和哺乳期妇女？喹诺酮类喹诺酮类
12、婴儿前囟膨胀，颅内压升高，婴儿前囟膨胀，颅内压升高，动物实验：骨关节、软骨组织损害。动物实验：骨关节、软骨组织损害。肌腱损伤：培氟沙星、氟罗沙星肌腱损伤：培氟沙星、氟罗沙星。.累累积积杀杀菌菌百百分分率率常用喹诺酮类常用喹诺酮类v氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin）：）：在痰、尿液及胆汁浓度高。在痰、尿液及胆汁浓度高。v氟罗沙星氟罗沙星（fleroxaxin）：）：体外体外其它喹诺酮类。其它喹诺酮类。F 99%，分布广，时间长。，分布广，时间长。环丙沙星环丙沙星 （Ciprofloxacin，环丙氟哌酸），环丙氟哌酸）口服吸收快，分布广，口服吸收快，分布广，t1/2为为35 h。对对G-菌作
13、用强，铜绿假单胞菌、肠球菌、菌作用强，铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌。及流感杆菌。治疗敏感菌的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨治疗敏感菌的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。关节、腹腔及皮肤软组织等感染。左氧氟沙星（左氧氟沙星（levofloxacin）：）：口服，口服，F 100，t1/2为为46h，抗菌活性是氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2倍，倍，对对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球 菌的抗菌活性强于环丙沙星。菌的抗菌活性强于环丙沙星。洛美沙星（洛美沙星（Lo
14、mefloxacin）特点：特点：1、生物利用度高（、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2 7h，PAE，1次次/d 4、光敏反应发生率较高。、光敏反应发生率较高。耐药性：耐药性：有交叉耐药性有交叉耐药性（1）细菌）细菌DNA回旋酶基因突变。回旋酶基因突变。（2）外膜蛋白变异，改变通透性。）外膜蛋白变异，改变通透性。（3）细菌对药物主动泵出功能增强。）细菌对药物主动泵出功能增强。（4）耐药菌：金葡菌，肠球菌，绿脓杆菌。）耐药菌：金葡菌，肠球菌，绿脓杆菌。1.第三代氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星的抗菌作用
15、、应用和不良反应。环丙沙星的抗菌作用、应用和不良反应。2.2.喹诺酮类药物的抗菌作用机制及耐药性。喹诺酮类药物的抗菌作用机制及耐药性。复习题复习题第三节第三节 其它人工合成抗菌药其它人工合成抗菌药硝基呋喃类硝基呋喃类l 呋喃妥因（呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃旦啶，呋喃旦啶）尿中浓度较高，广谱尿中浓度较高，广谱 泌尿道感染。泌尿道感染。l 呋喃唑酮（呋喃唑酮（furzolidone,痢特灵）痢特灵）口服吸收少，肠中浓度高口服吸收少，肠中浓度高肠炎、菌痢。肠炎、菌痢。甲硝唑（甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）：，灭滴灵）：（1）对厌氧菌作用强。）对厌氧菌作用强。（2）对滴虫病、肠阿米巴病疗效好。）对滴虫病、肠阿米巴病疗效好。抗菌药的合理应用？抗菌药的合理应用？