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1、DMF文件主要内容介绍l目的 通过此次培训，使大家对DMF文件有一个大体的了解，知道一些基本知识和基本内容。了解自己的工作在DMF文件中的要求，共同做好以后的文件。内容要点1.DMF文件的定义2.CTD格式3.CTD格式DMFDMF文件的定义lDMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的保密资料。l法律或美国食品药品管理局的法规不要求提交DMF文件。提交DMF文件是其持有者自己的决定。lDMF的资料可用于支持IND、NDA、ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、ANDA等申请的替代文件。l不存在批准或是不批准的情况。l
2、只有在审核IND、NDA、ANDA等申请时，才会审核DMF的技术内容。l名词解释：lIND：Investigational New Drug Application，研究性新药申请 NDA：New Drug Application，新药申请 ANDA：Abbreviated New Drug Application，简化新药申请lUS FDA对DMF文件的分类lType：生产位置，设施，操作程序和人员lType：药品或制剂中使用到的药物组分，药物中间体lType：包装材料lType：赋形剂、色素、香料、香精，或在他们的制备中使用的原料lType：FDA接受的其他信息l更多信息：lGuideli
3、ne for Drug Master Files 1989 SeptCTD格式ICH：人用药品注册技术要求国际协调会 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.l2001年8月，ICH发行文件M4Q Common Technical Document(通用技术文件)l目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式l该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受l
4、CTD的主要内容l模块1：行政描述信息（不属于CTD）l模块2：通用技术文件总结（专家报告）l模块3：质量（DMF）l模块4：非临床研究报告（不涉及）l模块5：临床研究报告（不涉及）l更多信息：lhttp:/www.ich.org/UrlGrpServer.jser?_ID=276lhttp:/www.ich.org/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254CTD格式DMF文件的内容l目录l模块Il模块IIl模块IIIl目录l1.REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATIONl1.1 Documents Specific to US FDAl1.2
5、 Curriculum Vitae of the Expertsl2.COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIESl2.1.Quality Overall Summary(Expert Report)l3.QUALITYl3.2.S Quality of the SubstancelGeneral InformationlManufacturel3.2.S.2.1 Manufacturer Informationl3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controlsl3.2.S.2.3
6、Control of Materialsl3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediatesl3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluationl3.2.S.2.6 Manufacturing Process DevelopmentlCharacterizationl3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristicsl3.2.S.3.2 ImpuritieslControl of the Substancel3.2.S.4.1
7、 Specificationl3.2.S.4.2 Analytical Proceduresl3.2.S.4.3 Validation of Analytical Proceduresl3.2.S.4.4 Batch Analysisl3.2.S.4.5 Justification of SpecificationlReference Standards or MaterialslContainer Closure Systeml3.2.S.6.1.Description of packaging materiall3.2.S.6.2.Specification of packing mate
8、riall3.2.S.6.3.Suitability of packaging materiall3.2.S.6.4.Product labelslStability Tests on Active Ingredientsl3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusionsl3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitmentl3.2.S.7.3 Stability DatalAPPENDICES模块Il区域行政信息各个区域要求的行政/声明文件；模块IIl通用技术文件总结（QO
9、S，专家报告）应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。模块IIIl质量（）l3.2.S.1 基本信息l3.2.S.2 工艺信息l3.2.S.3 结构确认l3.2.S.4 质量控制l3.2.S.5 标准品l3.2.S.6 包装系统l3.2.S.7 稳定性信息3.2.S.1 基本信息l 命名：CAS号、化学名等l 结构：结构式、分子式、分子量l 基本理化性质外观、溶解性、pH、水分、熔点、比旋度、异构体、分配系数、引湿性等3.2.S.2 工艺信息l反应方程式（ROS）l工艺流程图l工艺描述l设备流程图l详细工艺描述l工艺中使用的溶剂
10、列表工艺流程图工艺参数投料量中控详细工艺描述l工序l原料、投料量、投料比、投料计算公式等l工艺参数l主要设备l具体操作过程描述l收率范围l取样物料控制l原料名称l原料级别l原料供应商l原料标准l原料检测方法l关键原料清单l关键原料供应商COA关键步骤和中间体控制l关键步骤及参数l中间体标准l中间体检测方法l中间监控标准l中间监控检测方法工艺验证l根据FDA制定的指导方针，非无菌原料药，非天然蛋白质衍生产品，可以不在DMF中提供工艺验证信息。工艺开发报告l要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。3.2.S.3 结构确证信息lAP
11、I的结构确认的信息l杂质标准品结构确认信息IRUVMSNMRDSCTGAPXRD杂质讨论l有机杂质指定杂质潜在杂质l降解杂质l工艺杂质l无机杂质无机试药试剂元素杂质l基因毒性杂质3.2.S.4 质量控制l质量标准l检测方法l工艺验证报告lCOAl标准建立依据方法学验证l含量l有关物质l溶剂残留l微生物l细菌内毒素验证项目l专属性l方法精密度l中间精密度l准确度l线性l定量限l检测限l方法耐用性参考lQ2A Text on validation of analytical procedureslQ2B Validation of analytical procedures:Methodology
12、 标准制定说明l阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。l含量、杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。3.2.S.5 标准品信息l一级标准品信息来源、批号COAl内控标准品来源、批号制备过程结构确认COA标定（复标）信息及图谱3.2.S.6 包装系统l包装系统描述l包装材料规格标准l包装材料检测方法l内包材药用级证明l标签3.2.S.7 稳定性l稳定性方案条件批次l复验期l稳定性承诺信l稳定性试验数据稳定性承诺l继续稳定性实验l定期报告稳定性数据l如有工艺验证，最初三个商业化生产批号都将放入稳定性研究中l每年至少有一个生产批号将加入到稳定性研究中附件 批记录l英文书面资料l准确，确保和现场一致总结l通过这次简单的讨论，希望大家可以对DMF文件有一个初步的了解，并在今后的工作中通过各种其他途径继续不断的加深对DMF文件以及cGMP的认识。l同时大家也初步明确了各自的工作在DMF文件中涉及到的部分。请大家在今后的工作中多配合，多指导！谢谢大家！THANK YOU！