G蛋白与跨膜信号转导.ppt

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1、第四章第四章 G G蛋白与跨膜信号转导蛋白与跨膜信号转导(1学时)环境信号被质膜表面的受体接受,然后通过环境信号被质膜表面的受体接受,然后通过跨跨膜信号转导膜信号转导,将细胞外信号转变为胞内信号,再,将细胞外信号转变为胞内信号,再进一步传递引起进一步传递引起生理生化反应生理生化反应和和遗传性状的表达遗传性状的表达。GTPGTP结合蛋白结合蛋白(GTPGTPbinding protein,Gbinding protein,G蛋白)蛋白)在动物细胞跨膜信号转导中发挥着重要作用,它将在动物细胞跨膜信号转导中发挥着重要作用,它将质膜表面质膜表面受体受体与质膜内侧的与质膜内侧的效应器效应器偶联起来。偶联

2、起来。研究发现,植物中也存在与动物同源的研究发现,植物中也存在与动物同源的G G蛋白。蛋白。G G蛋白偶联受体进行信号转换需要蛋白偶联受体进行信号转换需要G G蛋白的介导。蛋白的介导。1.G1.G蛋白概述蛋白概述1 11 G1 G蛋白的概念蛋白的概念 G G蛋白(蛋白(G proteinG protein)全称为)全称为GTPGTP结合调节蛋白(结合调节蛋白(GTP GTP binding regulatory proteinbinding regulatory protein),此类蛋白由于其生),此类蛋白由于其生理活性有赖于与三磷酸鸟苷(理活性有赖于与三磷酸鸟苷(GTPGTP)的结合以及具

3、有)的结合以及具有GTPGTP水解酶的活性而得名。它在膜上受体接受胞外信号水解酶的活性而得名。它在膜上受体接受胞外信号与产生胞内信号之间起着膜上信号转换的作用与产生胞内信号之间起着膜上信号转换的作用,所以又所以又称为称为耦联蛋白耦联蛋白或或信号转换蛋白信号转换蛋白。广义的广义的G G蛋白(蛋白(G Gbinding proteinsbinding proteins)是指所有能与)是指所有能与GTP/GDPGTP/GDP结合的蛋白质,它们中有的可能与细胞信号转结合的蛋白质,它们中有的可能与细胞信号转导无直接关系,如蛋白质合成中的伸长因子导无直接关系,如蛋白质合成中的伸长因子(elongation

4、 factorelongation factor)。)。1 11 G1 G蛋白的概念蛋白的概念 在细胞信号转导过程中扮演重要角色的在细胞信号转导过程中扮演重要角色的G G蛋白主要有两类:蛋白主要有两类:与膜受体耦合的异源三聚与膜受体耦合的异源三聚体体G G蛋白(蛋白(heterotrimeric heterotrimeric GTP binding proteinsGTP binding proteins)存在于不同的细胞部位,存在于不同的细胞部位,称为称为“小小G G蛋白蛋白”(small small GTP-binding proteinsGTP-binding proteins)通常所指

5、的通常所指的G G蛋白是异蛋白是异源三聚体源三聚体G G蛋白,由蛋白,由三种亚基构成。三种亚基构成。特点:分子量小(特点:分子量小(202030kDa30kDa),且都是单体),且都是单体(monomericmonomeric)。)。G G蛋白的发现是生物学界的一大成就,蛋白的发现是生物学界的一大成就,19941994年诺贝尔生理年诺贝尔生理及医学奖授予在及医学奖授予在G G蛋白发现过程中作出重要贡献的蛋白发现过程中作出重要贡献的A.Gilman A.Gilman 和和M.RodbellM.Rodbell。1 12 G2 G蛋白的基本结构蛋白的基本结构 纯化的三聚体纯化的三聚体G G蛋白在溶液

6、中的分子量为蛋白在溶液中的分子量为100kDa100kDa左右,左右,有有、三种亚基组成,通常三种亚基组成,通常和和亚基结合在亚基结合在一起。在各种类型的一起。在各种类型的G G蛋白中,蛋白中,亚基的差别最大,因亚基的差别最大,因此,此,亚基被用作亚基被用作G G蛋白分类蛋白分类的依据。的依据。异源三聚体异源三聚体G G蛋白在结构上没有跨膜蛋白的特点,但蛋白在结构上没有跨膜蛋白的特点,但是它们能够固定于细胞膜内侧,主要是通过对其亚基上氨是它们能够固定于细胞膜内侧,主要是通过对其亚基上氨基酸残基的基酸残基的酯化修饰作用酯化修饰作用(lipid modificationlipid modifica

7、tion),例如,),例如,一些一些亚基上的亚基上的肉豆蔻酰基化肉豆蔻酰基化(myristoylationmyristoylation)作用,)作用,亚基上的某些氨基酸残基的亚基上的某些氨基酸残基的异戊二烯化作用异戊二烯化作用(prenylationprenylation)。)。1 13 3 异源三聚体异源三聚体G G蛋白的种类蛋白的种类 在动物中已经至少有在动物中已经至少有2020多种不同类型的多种不同类型的亚基,亚基,6 6种种亚亚基和基和1212多种多种亚基被分离鉴定,它们大部分是通过分子克隆亚基被分离鉴定,它们大部分是通过分子克隆的方法获得的。在理论上可以组成上千种异源三聚体的方法获得

8、的。在理论上可以组成上千种异源三聚体G G蛋白,蛋白,因而增加了转导信号的多样性。因而增加了转导信号的多样性。根据对腺苷酸环化酶的作用,动物的异源三聚体根据对腺苷酸环化酶的作用,动物的异源三聚体G G蛋白:蛋白:植物中相关的资料相对较少,拟南芥中植物中相关的资料相对较少,拟南芥中G G有有1种,种,有1种,有2种。根据功能不同:根据功能不同:1.1.刺激性刺激性G G蛋白(蛋白(stimulately G protein,Gsstimulately G protein,Gs)2.2.抑制性抑制性G G蛋白(蛋白(inhibitory G protein,Giinhibitory G prote

9、in,Gi)3.3.视觉细胞中传递光信号的转导素(视觉细胞中传递光信号的转导素(transducin,transducin,GtGt)2.G2.G蛋白信号转导途径蛋白信号转导途径 G G蛋白参与的信号转导途径在生物体内是一种较为保守的跨膜蛋白参与的信号转导途径在生物体内是一种较为保守的跨膜信号转导机制,该途径中有三种主要成分:信号转导机制,该途径中有三种主要成分:(1)质膜上的受体(上游)质膜上的受体(上游)该受体因与该受体因与G G蛋白偶联,所以称为蛋白偶联,所以称为G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCRGPCR)。动物中最重要的是激素受体。)。动物中最重要的是激素受体。(2)质膜内表面的

10、异源三聚体)质膜内表面的异源三聚体G蛋白蛋白(3)质膜上或者质膜内表面的效应器)质膜上或者质膜内表面的效应器(effectors)包括效应酶和离子通道。如动物中的腺苷酸环化酶包括效应酶和离子通道。如动物中的腺苷酸环化酶(AC)(AC),植物中的磷酸脂酶,植物中的磷酸脂酶C C(PLC PLC),),CaCa2+2+通道通道/K/K+通道等。通道等。三聚体三聚体G蛋白的活性循环蛋白的活性循环质膜上的质膜上的效应酶主效应酶主要由要由G调调节节。近质膜或近质膜或者细胞质者细胞质中的效应中的效应酶,似乎酶,似乎主要由主要由G调节调节。当当某某种种刺刺激激信信号号与与其其膜膜上上的的特特异异受受体体结结

11、合合后后,激激活活的的受受体体将将信信号号传传递递给给G G蛋蛋白白,G G蛋蛋白白的的亚亚基基与与GTPGTP结结合合而而被被活活化化。活活化化的的亚亚基基与与、亚亚基基分分离离而而呈呈游游离离状状态态,活活化化的的亚亚基基触触发发效效应应器器(如如腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶、PLCPLC等等),把把胞胞外外信信号号转转换换为为胞胞内内信信号号。当当亚亚基基所所具具有有的的GTPGTP酶酶将将与与亚亚基基相相结结合合的的GTPGTP水水解解为为GDPGDP后后,亚亚基基恢恢复复到到去去活活化化状状态态并并与与、亚亚基基结结合为复合体。合为复合体。动物中动物中腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶是是GsGs

12、型型G G蛋白的内膜效应器;蛋白的内膜效应器;植植物物中中已已经经发发现现PLCPLC(磷磷酸酸脂脂酶酶C C)是是G G蛋蛋白白信信号号系系统中的效应器。统中的效应器。GG调节作用举例:霍乱发病机理调节作用举例:霍乱发病机理霍乱毒素(霍乱毒素(cholera toxin,CTXcholera toxin,CTX)是霍乱杆菌产生的肽,)是霍乱杆菌产生的肽,它可以穿过细胞表面进入细胞质,催化胞内的它可以穿过细胞表面进入细胞质,催化胞内的NADNAD的的ADPADP核糖基核糖基结合到结合到G G蛋白的蛋白的亚基的修饰位点上;这种亚基的修饰位点上;这种不可逆的修饰使不可逆的修饰使G G蛋白可以与蛋白

13、可以与GTPGTP结合,但是丧失了结合,但是丧失了GTPGTP水解酶活性,水解酶活性,GTPGTP不能够水解为不能够水解为GDPGDP。因此,活化的因此,活化的亚基始终结合在亚基始终结合在腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶上,上,使其长久活化,细胞中的使其长久活化,细胞中的cAMPcAMP增加增加100100倍以上,导致膜倍以上,导致膜蛋白让大量水分进入肠腔,造成严重腹泻。蛋白让大量水分进入肠腔,造成严重腹泻。G G蛋白下游效应器蛋白下游效应器 在动物中,在动物中,G G蛋白的下游效应器有多种,包括质膜上的蛋白的下游效应器有多种,包括质膜上的离子通道离子通道和各种和各种效应酶效应酶类等;类等;效应酶类如

14、腺苷酸环化酶、磷脂酶、磷酸二酯酶等。效应酶类如腺苷酸环化酶、磷脂酶、磷酸二酯酶等。离子通道主要有离子通道主要有CaCa2 2通道和通道和K K通道。通道。植物中用分子手段了解的植物中用分子手段了解的G G蛋白效应器还不多。一些蛋白效应器还不多。一些药理学实验证明,药理学实验证明,G G蛋白的下游效应器包括蛋白的下游效应器包括K K通道、通道、PLDPLD、CaCa2 2通道和通道和PLCPLC等。等。3.G3.G蛋白的生物学意义蛋白的生物学意义至少具有两个方面的生物学意义:至少具有两个方面的生物学意义:第一,起到信号放大作用。首先,一个第一,起到信号放大作用。首先,一个G G蛋白偶联受体可以蛋

15、白偶联受体可以激活许多个激活许多个G G蛋白;其次,一般情况下,外界信号与受体的结蛋白;其次,一般情况下,外界信号与受体的结合时间很短,不能够产生足够的放大作用,而合时间很短,不能够产生足够的放大作用,而G G蛋白结合蛋白结合GTPGTP而被激活的时间较长,这样,在信号分子与受体解离以后,而被激活的时间较长,这样,在信号分子与受体解离以后,G G蛋白仍然可以激活效应器,产生第二信使。如蛋白仍然可以激活效应器,产生第二信使。如cAMPcAMP。霍乱病。霍乱病的发生就是这方面的典型例子。的发生就是这方面的典型例子。第二,第二,G G蛋白提供了一个重要的信号途径蛋白提供了一个重要的信号途径调节调节步骤。步骤。G G蛋白蛋白与与GTPGTP结合开通了信号通路;结合开通了信号通路;G G蛋白与蛋白与GDPGDP结合则关闭了信号结合则关闭了信号通路。通路。另外,另外,G G蛋白自身的共价修饰和浓度改变也会影响受体与蛋白自身的共价修饰和浓度改变也会影响受体与酶之间耦合的有效性。酶之间耦合的有效性。

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