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1、第九章第九章 线粒体遗传病线粒体遗传病 Mitochondria Disorders线粒体线粒体线粒体线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质是糖、脂肪、氨基酸等能源物质是糖、脂肪、氨基酸等能源物质是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。最终氧化释放能量的场所。最终氧化释放能量的场所。最终氧化释放能量的场所。生命活动中生命活动中生命活动中生命活动中95%95%95%95%的能量来自线粒体的能量来自线粒体的能量来自线粒体的能量来自线粒体细胞的动细胞的动细胞的动细胞的动力工厂力工厂力工厂力工厂。第一节第一节 线粒体线粒体DNADNA的结构特点与遗传特征的结构特点与
2、遗传特征mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA:是是是是双链环状双链环状双链环状双链环状的的的的DNADNADNADNA分子、裸露不与组蛋白结合分子、裸露不与组蛋白结合分子、裸露不与组蛋白结合分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体分散在线粒体分散在线粒体分散在线粒体基质中，长约基质中，长约基质中，长约基质中，长约5um5um5um5um、分子量小分子量小分子量小分子量小,含含含含16569165691656916569个碱基对个碱基对个碱基对个碱基对。19811981年年人胎盘人胎盘AndersonAndersonmtDNAmtDNA全部核苷酸序列全部核苷酸序列全长全长1616,569569
3、个个碱基对碱基对一、线粒体一、线粒体DNADNA的结构特点的结构特点mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA 16569 16569 16569 16569 bpbpbpbp 37373737个基因个基因个基因个基因2 2种种 编码编码 rRNA(12SrRNA(12S和和1616S S）基因基因2222种种 编码编码 tRNAtRNA基因基因1313种种 编码编码 蛋白质基因蛋白质基因mtDNAmtDNA表达特点表达特点mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA排列排列排列排列紧凑紧凑紧凑紧凑、高效高效高效高效利用、利用、利用、利用、可自我复制可自我复制可自我复制可自我复制双启动子双启动子双启
4、动子双启动子转录转录转录转录不含不含不含不含内含子，少有非编码区内含子，少有非编码区内含子，少有非编码区内含子，少有非编码区mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA编码的蛋白质是在编码的蛋白质是在编码的蛋白质是在编码的蛋白质是在线线线线粒体的核糖体粒体的核糖体粒体的核糖体粒体的核糖体上合成上合成上合成上合成mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA不含不含不含不含组蛋白，半保留组蛋白，半保留组蛋白，半保留组蛋白，半保留复制，复制时期复制，复制时期复制，复制时期复制，复制时期不仅不仅不仅不仅局限在局限在局限在局限在间期。间期。间期。间期。二、线粒体二、线粒体DNADNA的遗传学特征的遗传学特征1
5、1、mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性线粒体有自己的线粒体有自己的DNADNA和蛋白质合成系统和蛋白质合成系统独立的遗传系统独立的遗传系统，表明有一定的自主性。表明有一定的自主性。mtDNAmtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的占线粒体蛋白质的10%10%，而大多数线粒体蛋白质而大多数线粒体蛋白质（90%90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。因此，线粒体为半自主性细胞器。因此，线粒体为半自主性细胞器。线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。线粒
6、体遗传系统受控于细胞核遗传系统。2 2、线粒体基因组所用的、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同遗传密码和通用密码不同p如：如：如：如：UGAUGAUGAUGA色氨酸而不是终止密码。色氨酸而不是终止密码。色氨酸而不是终止密码。色氨酸而不是终止密码。tRNAtRNAtRNAtRNA兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用22222222个个个个tRNAtRNAtRNAtRNA来识别多达来识别多达来识别多达来识别多达48484848个个个个密码子。密码子。密码子。密码子。3 3、mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传p人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是人类受精卵中
7、的线粒体来自卵细胞，也就是人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance)。4 4、mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离分裂期间都要经过复制分离p是指卵母细胞中线粒体数目（是指卵母细胞中线粒体数目（是指卵母细胞中线粒体数目（是指卵母细胞中线粒体数目（101010105 5 5 5）到卵母）到卵母）到卵母）到卵母细胞成熟时锐减到细胞成熟时锐减到
8、细胞成熟时锐减到细胞成熟时锐减到100100100100个个个个的过程。的过程。的过程。的过程。遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈遗传瓶颈(genetic bottleneck)5 5、mtDNAmtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性p是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有具有具有具有相同的基因组相同的基因组，或者是野生型序列，或，或者是野生型序列，或，或者是野生型序列，或，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。者都是携带一个基因突变的序列。者都是携带一个基因突变的序
9、列。者都是携带一个基因突变的序列。同质性同质性同质性同质性(homoplasmy)p表示一个细胞或组织表示一个细胞或组织表示一个细胞或组织表示一个细胞或组织既含有既含有既含有既含有突变型，突变型，突变型，突变型，又含有又含有又含有又含有野生型线粒体基因组。野生型线粒体基因组。野生型线粒体基因组。野生型线粒体基因组。异质性异质性异质性异质性(heteroplasmy)pmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和突变对表型的影响取决于细胞中突变型和突变对表型的影响取决于细胞中突变型和突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型野生型野生型野生型mtDNAmtDNAm
10、tDNAmtDNA的比例，以及该组织对线粒体的比例，以及该组织对线粒体的比例，以及该组织对线粒体的比例，以及该组织对线粒体ATPATPATPATP供应的依赖程度。当突变供应的依赖程度。当突变供应的依赖程度。当突变供应的依赖程度。当突变mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的数目达到某种的数目达到某种的数目达到某种的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。程度时，可引起组织器官的功能异常。程度时，可引起组织器官的功能异常。程度时，可引起组织器官的功能异常。p能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍能影响
11、能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的的的的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA分子最少量的突变称为分子最少量的突变称为分子最少量的突变称为分子最少量的突变称为阈值。阈值。Effect of threshold?6 6、mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高pmtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核的突变率比核的突变率比核DNADNADNADNA高高高高1020102010201020倍，其高倍，其高倍，其高倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。突变率造成个体及群体中其序
12、列极大的不同。p由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的但突变的但突变的但突变的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA基因却很普遍。基因却很普遍。基因却很普遍。基因却很普遍。第二节第二节 线粒体遗传病线粒体遗传病p在线粒体基因组中发现有在线粒体基因组中发现有在线粒体基因组中发现有在线粒体基因组中发现有50505050多种单核苷酸突变多种单核苷酸突变多种单核苷酸突变多种单核苷酸突变与与与与各种各样的多系统紊乱相关。各种各样的多系统紊乱相关。各种各样的多系统紊乱
13、相关。各种各样的多系统紊乱相关。p肌肉、心脏和大脑等肌肉、心脏和大脑等肌肉、心脏和大脑等肌肉、心脏和大脑等需要高能量需要高能量需要高能量需要高能量的组织特别容易的组织特别容易的组织特别容易的组织特别容易发生线粒体病。发生线粒体病。发生线粒体病。发生线粒体病。p线粒体突变所表现出的一些线粒体突变所表现出的一些线粒体突变所表现出的一些线粒体突变所表现出的一些临床特征临床特征包括：肌包括：肌包括：肌包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失
14、明、贫血、糖尿病（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）和大脑供血异常（休克）和大脑供血异常（休克）和大脑供血异常（休克）一、线粒体基因突变的类型一、线粒体基因突变的类型1 1、碱基突变碱基突变错义突变错义突变错义突变错义突变蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。又称氨基酸替换突
15、变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。如如LeberLeberLeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病遗传性视神经病为为为为tRNAtRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。如如癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病一个人的眼睛不痛不痒一个人的眼睛不痛不痒,可是有一天早上醒来可是有一天早上醒来,突然双眼失突然双眼失明。据统计明。据统计,中国人得这种中国人得这种“怪病怪病
16、”的概率大约是四万分之的概率大约是四万分之一。这种一。这种“怪病怪病”医学上叫做医学上叫做Leber遗传性视神经病。遗传性视神经病。人为什么会得这种人为什么会得这种“怪病怪病”?这种病的诊断标准是什么这种病的诊断标准是什么?2008年年,由卫生部视光学研究中心主任、温州医学院院长由卫生部视光学研究中心主任、温州医学院院长瞿佳教授领衔的瞿佳教授领衔的“Leber遗传性视神经病研究遗传性视神经病研究”课题组课题组,经过经过17年的研究年的研究,不仅找出了病因不仅找出了病因,还制定了我国首份临床诊断还制定了我国首份临床诊断标准标准,一举破解了困扰我国医学界多年的不解之谜。该课题一举破解了困扰我国医学
17、界多年的不解之谜。该课题于获得了国家科技进步二等奖于获得了国家科技进步二等奖。“Leber遗传性视神经病研究遗传性视神经病研究”对导致视觉障碍的发病机对导致视觉障碍的发病机制进行了系统性研究，取得了多项突破性的进展，并制定制进行了系统性研究，取得了多项突破性的进展，并制定出了我国出了我国Leber病的诊断标准，该诊断标准的制定不仅为病的诊断标准，该诊断标准的制定不仅为患者减少无谓的检查及错误治疗导致的费用，还可提早干患者减少无谓的检查及错误治疗导致的费用，还可提早干预，指导优生优育。特别是对特殊人群如飞行员、运动员预，指导优生优育。特别是对特殊人群如飞行员、运动员等的选拔具有重要意义。等的选拔
18、具有重要意义。温州医学院课题组首次发现了一个伴有药物性耳聋的原发突变温州医学院课题组首次发现了一个伴有药物性耳聋的原发突变点点,并证明了这一新的原发突变点导致视力损伤的发病机制并证明了这一新的原发突变点导致视力损伤的发病机制,并并首次阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。首次阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。该课题组积累了国内该课题组积累了国内500多个家族多个家族3000多患者资料多患者资料,是目前国是目前国际上收集到该病例家系最多的研究中心。该院制定了适合于我际上收集到该病例家系最多的研究中心。该院制定了适合于我国国Leber病发病特征的诊断标准病发病特征的诊断标准,有
19、助于对有助于对Leber病的诊断和病的诊断和治疗。课题组负责人瞿佳教授坦言治疗。课题组负责人瞿佳教授坦言,“Leber病如今可以确诊病如今可以确诊,但但是从本质上治愈还有待深入研究。我们的想法就是联合全世界是从本质上治愈还有待深入研究。我们的想法就是联合全世界顶尖专家顶尖专家,为人类的光明事业共同努力。为人类的光明事业共同努力。”癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病癫痫伴碎红纤维病典型患者表现为：典型患者表现为：骨骼肌不自主阵挛；骨骼肌不自主阵挛；强直性阵挛性强直性阵挛性癫痫癫痫与失神发作；与失神发作；肌病伴肌病伴rrf；小脑综合征；小脑综合征；痴呆，晚期可出现精神异常。母系亲属中
20、可无痴呆，晚期可出现精神异常。母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征。症状或只有部分临床综合征。实验室检查可见血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增实验室检查可见血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活检可显示特殊染色的红色肌纤维，称为高，肌活检可显示特殊染色的红色肌纤维，称为破破碎红纤维碎红纤维，提示有线粒体的异常。，提示有线粒体的异常。2 2、缺失、插入突变缺失、插入突变以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。散发。散发。散发。mtDN
21、AmtDNAmtDNAmtDNA缺失原因往往由于缺失原因往往由于缺失原因往往由于缺失原因往往由于mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA异常重组或在复制过异常重组或在复制过异常重组或在复制过异常重组或在复制过程中异常滑动所致。程中异常滑动所致。程中异常滑动所致。程中异常滑动所致。如如慢性进行性外眼肌麻痹（慢性进行性外眼肌麻痹（慢性进行性外眼肌麻痹（慢性进行性外眼肌麻痹（KSSKSSKSSKSS）3 3、mtDNAmtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变是指是指是指是指mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。拷贝数大大低于正常，较少见。拷贝数大大低于正常，较少见。拷贝数大大
22、低于正常，较少见。仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。肾衰竭的病例。肾衰竭的病例。肾衰竭的病例。二、线粒体遗传病二、线粒体遗传病1 1、MERRFMERRF综合征综合征又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红
23、纤维）破碎红纤维）症状：症状：症状：症状：肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神经元的缺如。经元的缺如。经元的缺如。经元的缺如。MTTK*MERRF8344G线粒体突变线粒体突变转运转运RNA基因基
24、因 赖氨酸赖氨酸 疾病缩写疾病缩写突变位置突变位置该位碱基该位碱基 当线粒体中当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。当突变比例下降时，症状也随之变轻。遗传学：遗传学：遗传学：遗传学：pp大部分大部分大部分大部分MERRFMERRFMERRFMERRF病例是线粒体基因组的病例是线粒体基因组的病例是线粒体基因组的病例是线粒体基因组的转运转运转运转运RNARNARNARNALysLysLysLys基基基基因点突变的结果。因点突变的结果。因点突变的结果。因点突变的结果。三环一柄三环一柄三叶草形三叶草形2 2、LeberLeber遗
25、传性视神经病。遗传性视神经病。视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性性视力减退，导致失明。男性发病率为女性性视力减退，导致失明。男性发病率为女性性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5 5 5 5倍。倍。倍。倍。9 9 9 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18181818种。种
26、。种。种。主要突变类型：主要突变类型：主要突变类型：主要突变类型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND4*LHON11778AMTND4*LHON11778AMTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484GMTND6*LHON14484GMTND6*LHON14484GMTND6*LHON14484G(ND:(ND:(ND:(ND:呼吸链复合物呼吸链复合物呼吸链复合物呼吸链复合物)使编
27、码呼吸链使编码呼吸链使编码呼吸链使编码呼吸链NADHNADHNADHNADH脱氢酶活性降低，线脱氢酶活性降低，线脱氢酶活性降低，线脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。三、核三、核DNADNA编码的线粒体病编码的线粒体病1 1、线粒体蛋白输入缺陷、线粒体蛋白输入缺陷 4 4、电子传递链缺陷、电子传递链缺陷2 2、底物运输、底物运输,利用缺陷利用缺陷 3 3、铁运输缺陷、铁运输缺陷