第2章 合成路线选择.ppt

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1、第第2章章1本章内容本章内容v2.1 概述概述v2.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v2.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程v2.4 组合化学合成组合化学合成2教学要求v掌握合成子的概念；掌握逆向合成分析法；掌握合成路线设计方法。v了解合成路线设计的意义、分子设计与分子工程的概念以及组合化学的概念。32.1.1、合成路线设计的意义、合成路线设计的意义 v合成路线设计主要是指从理论上讨论分析合成路线设计主要是指从理论上讨论分析如何设计合成路线以及合成的策略技巧。如何设计合成路线以及合成的策略技巧。v合合成成路路线线设设计计根根据据目目标标分分子子的的结结构构特特点点，选选择择适适当

2、当的的原原料料，适适当当的的反反应应组组合合成成的较为合理的合成路线。的较为合理的合成路线。v合合成成路路线线是是合合成成工工作作者者为为待待合合成成的的目目标标化化合物所拟定的合成方案。合物所拟定的合成方案。2.1 概述概述4v20世世纪纪70年年代代后后，合合成成化化学学家家们们开开始始总总结结合合成成的的规规律律和和合合成成设设计计等等问问题题。较较早早提提出出合合成成路路线线设设计计问问题题的的是是美美国国哈哈佛佛大大学学的的科科里里（Corey）教教授授（获获1990年年诺诺贝贝尔尔化化学学奖奖），他他 在在 1964年年 提提 出出“合合 成成 子子 法法”（synthon app

3、roach），得到化学界的广泛重视。），得到化学界的广泛重视。v国国内内外外关关于于合合成成战战略略的的讨讨论论虽虽然然只只有有40多多年年的的历历史史，但但发发展展很很快快，并并取取得得了了很很大大成成绩绩，如如今今已已发发展展到到利利用用计计算算机机辅辅助助设设计计合合成成路路线线。对对于于无无机机化化合合物物和和材材料料的的合合成成来来说说，现现代代合合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用。成设计的重点是分子设计和分子工程的应用。52.1.2、合成路线设计的基本方法、合成路线设计的基本方法（1）原料决定）原料决定 在药物、农药等的研究工作中，往往需要在药物、农药等的研究工作中，往往需要

4、制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结构。构。起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子6（2）反应决定）反应决定 有些情况下，在实验室的基础研究工作有些情况下，在实验室的基础研究工作中会发现一些预料之外的化学反应，或反应中会发现一些预料之外的化学反应，或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天然有机物的结构相似，因此往往以这个产生然有机物的结构相似，因此往

5、往以这个产生特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特点的有意义的目标分子，然后再确定适当的点的有意义的目标分子，然后再确定适当的起始原料，从而确定整个合成路线。起始原料，从而确定整个合成路线。反应反应目标分子目标分子起始原料起始原料7（3）目标分子决定）目标分子决定这这是是经经常常采采用用并并已已发发展展成成为为有有一一定定规规律律可可循循的的逻逻辑辑推理的思维方法。推理的思维方法。The logic of chemical synthesis 1972年年,EJ.Corey,创建了创建了一种独特的有机合一种独特的有机合成理论成理论逆合成分逆合成分分析理论分

6、析理论 81990年诺贝尔化学奖获得者科里年诺贝尔化学奖获得者科里(图图)大环结构，如红霉素大环内酯；杂环结构，如翼萼藤碱；倍半萜类化合物，如长叶烯；多环异戊二烯类化合物，如银杏内酯；前列腺素类化合物，如前列腺素E1；白三烯类化合物，如白三烯A等。科里不仅在有机合成研究方面显示出他的天才，而且他还总结出重要理论。1972年他提出了具有严格逻辑性的“逆合成分析原理”，以及合成过程中的有关原则和方法。按照他的原理，使很多合成难度较大的有机化合物，得到较高的收率而获得成功。科里还开创了运用计算机技术进行有机合成设计。按照他的原理，他和他的学生卫普克编制了第一个计算机辅助有机合成路线设计程序(DCSS

7、)。由此程序为基础，还开发了许多新的程序。这实际上是使他的“逆合成分析原理”及有关原则、方法数字化。由于科里提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然化合物，对有机合成有重大贡献，而获得1990年诺贝尔化学奖。科里(Elias James Corey)，美国有机化学家，生于1928年7月12日，科里从20世纪50年代后期开始从事有机合成的研究工作，30多年来他和他的同事们共同合成了几百个重要天然化合物。这些天然化合物的结构都比较复杂，合成难度很大。他的合成工作主要包括：92.1.3、合成路线的评价合成路线的评价合合理理的的反反应应机机理理 即即从从单单元元反反应应来来

8、分分析析应应该该是是可可行行的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。合成效率高合成效率高 即力求减少副反应以提高产品的收率。即力求减少副反应以提高产品的收率。合合成成路路线线简简捷捷 反反应应步步骤骤的的长长短短直直接接关关系系到到合合成成路路线线的的经经济济性性。一一个个每每步步产产率率为为90%的的十十步步合合成成，全全过过程程的的总总产产率率仅仅为为35%；而而五五步步合合成成，则则总总产产率率可可提提高高为为59%，若若合合成成步步骤骤仅仅三三步步时时，其其总总收收率率就就升升高为高为73%。因而就尽可能采用短的合成路线。因而就尽可能采用短的合成

9、路线。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。温和的反应条件，操作简便安全。温和的反应条件，操作简便安全。尽可能符合绿色合成的原则。尽可能符合绿色合成的原则。102.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中最基本的任务。最基本的任务。v一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子给予体，试剂（亲核试剂，电子给予体，donor）与碳正离）与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，电子或带有正电荷密度的

10、碳中心试剂（亲电试剂，电子接受体，子接受体，acceptor）的结合。）的结合。+-11二是利用碳中心自由基的偶合反应。二是利用碳中心自由基的偶合反应。12三是利用周环反应来形成碳环。三是利用周环反应来形成碳环。132.2.1 合成子的概念合成子的概念v合成子是分子内在的、与合成操作合成子是分子内在的、与合成操作有关的结构单元。有关的结构单元。v合成子是目标分子切断后产生的假合成子是目标分子切断后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反离子或自由基，也可以是相应的反应中的一个中间体。应中的一个中间体。14v合成乙烷合成乙烷自由基合成子，

11、简称自由基合成子，简称r-合合成子。成子。给电子的合成单元，被称给电子的合成单元，被称作给电子合成子，简称作给电子合成子，简称d-合成子。合成子。CH3 CH3接受电子的合成单元，被接受电子的合成单元，被称作受电子合成子，简称称作受电子合成子，简称a-合成子。合成子。v具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体。价体。152.2.2 常见的常见的a-合成子和合成子和d-合成子合成子 根据合成子内反应中心碳原子与相根据合成子内反应中心碳原子与相应官能团（应官能团（FG）间的位置不同，）间的位置不同，a-合成合成子又可以细分为子又可以细分为a0an 合

12、成子，合成子，d-合成合成子分为子分为 d0dn合成子。其中合成子。其中n值表示反值表示反应中心碳原子与相应官能团间的相对位应中心碳原子与相应官能团间的相对位置。置。a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 162.2.2.1 d-合成子合成子 常见的常见的d-合成子主要合成子主要do、d1、d2和和d3几种类型。几种类型。烷基负离子烷基负离子烯基负离子烯基负离子芳基负离子芳基负离子RH-但由于烷烃的酸性一但由于烷烃的酸性一般都非常弱般都非常弱由相应的卤代烃与金由相应的卤代烃与金属间反应来制备的。属间反应来制备的。17 末端炔烃的酸性较强末端炔烃的酸性较强(pKa22)，

13、其负离子可，其负离子可以由炔烃与强碱，如以由炔烃与强碱，如NaNH2、RLi和和RMgX等直接等直接反应得到。反应得到。一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，因因-H具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的一合成子。子形成稳定的一合成子。CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-。-18 一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚甲基化合物，因甲基或亚甲基化合物，因CH具有相当具有相当强的酸性，在强碱作用下易失去一个

14、质子强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的形成稳定的d2-合成子。合成子。RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和和CH2(CN)2-19不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同结构不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同结构的碳负离子的碳负离子:因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳负离子；负离子；在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷基取代多、热力学

15、稳定性高的碳负离子。基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。20 2-庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱LDA攫攫取，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学取，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取代多的碳负离子相

16、应的产物，此过程属于热力学控制。代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制。21 具有活性具有活性-H的醛酮与伯胺反应后形成的的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后，在醚类溶剂中发生去质子反应后，形成的亚胺负离子也属于形成的亚胺负离子也属于d2-合成子，合成子，22 与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类很与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类很有利用价值的有利用价值的d2-合成子，它与亲电试剂反应常表合成子，它与亲电试剂反应常表现出很好的区域选择性和立体选择性。现出很好的区域选择性和立体选择性。具有活性具有活性-H的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是的醛酮与仲胺

17、反应后形成的烯胺是一类有用的电中性的一类有用的电中性的d2-合成子，它可以与卤代烃、合成子，它可以与卤代烃、,-不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。23 具有活性具有活性-H的羧酸与氨基醇反应后可以的羧酸与氨基醇反应后可以得到得到2-噁唑啉。后者与噁唑啉。后者与LDA在在THF中反应后得中反应后得到的碳负离子是一种很有用的到的碳负离子是一种很有用的d2-合成子。利用合成子。利用该合成子可以合成该合成子可以合成 -取代羧酸和取代羧酸和 -取代醛。取代醛。24

18、 连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具有一定利用价值的有一定利用价值的d3-合成子。合成子。25 某些环丙烷衍生物也已经发展成为某些环丙烷衍生物也已经发展成为d3-合成试合成试剂，剂，262.2.2.2 a-合成子合成子 受电子烷基合成子受电子烷基合成子R+可以看做是由可以看做是由RX发生发生CX键异裂后产生的。键异裂后产生的。最常用的合成等价体最常用的合成等价体:卤代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸卤代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯、酯、磷酸三甲酯、

19、Meerwein试剂（试剂（Me3OBF4）羰基正离子是具有代表性的羰基正离子是具有代表性的a1-合成子。合成子。合成等价体：合成等价体：酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黄原酸酯以酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黄原酸酯以及及O-三烷基硅基硫代半缩醛。三烷基硅基硫代半缩醛。27v常见的常见的a2-合成子主要有：合成子主要有：-羰基正离子羰基正离子 -羟基正离子羟基正离子 -卤代羰基化合卤代羰基化合物物环氧乙烷及环氧乙烷及其衍生物其衍生物 ,-不饱和硝基化合物也是不饱和硝基化合物也是a2-合成合成子的合成等价体。子的合成等价体。28常见的常见的a3-合成子主要有合成子主要有-羰基正离子羰基正离子相应的合成等价体

20、是相应的合成等价体是,-不饱和羰基化不饱和羰基化合物、合物、,-不饱和羧基化合物和不饱和羧基化合物和,-不饱和腈。不饱和腈。29烯丙基型正离子和炔丙基正离子烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以也可以视为视为a3-合成子合成子它们相应的合成等价体主要为它们相应的合成等价体主要为3-卤代丙烯、卤代丙烯、3-卤代丙炔、卤代丙炔、3-丙烯醇的磺酸酯和丙烯醇的磺酸酯和3-丙炔丙炔醇的磺酸酯。醇的磺酸酯。30v结构特殊的环丙基甲基化合物结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当可以充当a4-合成子的合成等价合成子的合成等价体体:312.2.3 极性转换极性转换 导致合成子类型改变的过程，称作极性导致合成子类型改变的

21、过程，称作极性转换。转换。a-合成子的合成子的合成等价体合成等价体d-合成子的合成子的合成等价体合成等价体反应中心碳的原子迁移反应中心碳的原子迁移32 2.2.3.1 杂原子的交换杂原子的交换 通过交换合成试剂分子内的杂原子，通过交换合成试剂分子内的杂原子，可以使一些常见的可以使一些常见的a-合成子转换成合成子转换成d-合合成子。成子。M=Li,MgCl,Cu+-a-合成子合成子d-合成子合成子33酰氯是提供酰基正离子的有效合成酰氯是提供酰基正离子的有效合成试剂（试剂（a1），它与四羰基铁酸钠作用），它与四羰基铁酸钠作用后可以转变成酰基负离子的合成试后可以转变成酰基负离子的合成试剂（剂（d1）

22、。）。RCOClRCO-Fe CO4PPh3叶立德试剂叶立德试剂+-342.2.3.2 杂原子的引入杂原子的引入 普通的烯烃由于分子内存在普通的烯烃由于分子内存在-电子，电子，通常属于给电子试剂。若将烯烃氧化成通常属于给电子试剂。若将烯烃氧化成环氧乙烷化合物，即引入一个氧原子后，环氧乙烷化合物，即引入一个氧原子后，那么原来双键上的碳原子的反应性就被那么原来双键上的碳原子的反应性就被逆转。逆转。+-a-合成子合成子d-合成子合成子35 烯醇负离子与卤素（通常为氯或溴）烯醇负离子与卤素（通常为氯或溴）反应，即在分子内引入一个卤素原子后，反应，即在分子内引入一个卤素原子后，其其-碳原子的反应性由亲核

23、性变成了亲碳原子的反应性由亲核性变成了亲电性。电性。-+36 2.2.2.3 碳片段的引入碳片段的引入 尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后可以使反应中心发生极性逆转或迁移，但这方可以使反应中心发生极性逆转或迁移，但这方面的应用实例较少。面的应用实例较少。芳香醛（芳香醛（a1）与氰氢酸加成，使醛基碳原）与氰氢酸加成，使醛基碳原子的极性发生逆转。子的极性发生逆转。+-37醛（醛（a1）与乙炔负离子加成得到的）与乙炔负离子加成得到的2-炔炔醇经氧化成醇经氧化成2-炔酮后，末端炔氢原子易炔酮后，末端炔氢原子易被强碱攫取形成炔碳负离子（被强碱攫取形成炔碳负离子（d3

24、），从），从而使反应中心的位置发生了迁移。而使反应中心的位置发生了迁移。+38 2.2.4 简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析 2.2.4.l 逆向合成分析的基本知识逆向合成分析的基本知识 从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方式切成几个片断。式切成几个片断。基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想到的化学反应进行重新连接。每一个片断必须有相到的化学反应进行重新连接。每一个片断必须有相对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。在进行逆向分析时，结构上的每

25、一步变化被称为在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为转换，一般用双线箭头表示；转换，一般用双线箭头表示；而通常合成步骤的每一步被称为反应，一般用而通常合成步骤的每一步被称为反应，一般用单线箭头表示。单线箭头表示。39 逆向合成分析：目标分子逆向合成分析：目标分子 C B 起始起始原料原料 合成路线：起始原料合成路线：起始原料 B C 目标分子目标分子 为了更加合理地对分子进行切断，人们为了更加合理地对分子进行切断，人们还常常采用下述手段；还常常采用下述手段；官能团的连接和重排（官能团的连接和重排（Con/Rearr）；）；官能团的互换（官能团的互换（FGI）；）；官能团的添加官能团的添加（

26、FGA）；）；官能团的移去（官能团的移去（FGR）。）。40 通过这些手法的处理后，一般应该可以将目通过这些手法的处理后，一般应该可以将目标分子转换成更容易得到的化合物。标分子转换成更容易得到的化合物。41 对开链单官团分子，通常可以考虑在官能团的对开链单官团分子，通常可以考虑在官能团的 -碳或碳或-碳的连接处进行切断。例如，叔醇化合物可以碳的连接处进行切断。例如，叔醇化合物可以在其在其 -碳上进行切断：碳上进行切断：2.2.4.2 简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析42水解水解43CABHGFEDI4445切断的原切断的原则则：1 1应有合理的切断依据：应有合理的切断依据：正确

27、的切断应以合理的反应机理为依正确的切断应以合理的反应机理为依据，切断后要有较好的反应将其连接。据，切断后要有较好的反应将其连接。【例例1】45【例例2】很显然，很显然，b路线不可行，因为硝基路线不可行，因为硝基苯很难发生付苯很难发生付-克酰化反应。克酰化反应。a路线是合路线是合理的路线。理的路线。4647【例例3】但但a路路线线切切断断一一个个碳碳原原子子后后，留留下下的的却却是是一一个个不不易易得得到到的的中中间间体体，还还需需要要进进一一步步的的切切断断。b路路线线将将目目标标分分子子切切断断成成易易得得的的原原料料丙丙酮酮和和环环己己基基溴溴，所所以以b的的合合成成路路线线较较a短短，符

28、符合合最最大大简简化化原原则则，是较好的切断。是较好的切断。2应遵循最大程度简化的原则应遵循最大程度简化的原则ab473 3应遵循原料易得的原则应遵循原料易得的原则 如如果果切切断断有有几几种种可可能能时时，应应选选择择合合成成步步骤少、产率高、原料易得的方案。骤少、产率高、原料易得的方案。【例例4】自选原料合成正丁醇自选原料合成正丁醇法一：法一：法二：法二：法三：法三：讨论你认为合适的方法讨论你认为合适的方法48逆向切断的技巧逆向切断的技巧 应应用用逆逆向向合合成成法法设设计计合合成成路路线线，首首先先就就要要切切断断目目标标分分子子。对对于于目目标标分分子子，其其结结构构设设计计主主要要包

29、包含含三三个个方面，即：方面，即：碳架的建立；碳架的建立；官能团的转化；官能团的转化；立体化学的选择性和控制。立体化学的选择性和控制。49 其其中中碳碳架架的的建建立立和和官官能能团团引引入入是是设设计计合合成成路路线线最最基基本本的的两两部部分分。碳碳架架的的建建立立是是设设计计合合成成路路线线的的核核心心。碳碳架架和和官官能能团团之之间间的的关关系系好好象象是是骨骨头头和和肌肌肉肉之之间间的的关关系系一一样样，肌肌肉肉附附着着在在骨骨头头上上，骨骨头也靠肌肉才能相互联接。头也靠肌肉才能相互联接。501.1.优先考虑碳架的形成优先考虑碳架的形成 通通常常要要尽尽可可能能选选择择靠靠近近官官能

30、能团团的的位位置置形成新的碳形成新的碳-碳键，以利于合成反应的进行。碳键，以利于合成反应的进行。碎片中就必须有卤素官能团存在。碎片中就必须有卤素官能团存在。则碎片中就必须有羰基和活泼则碎片中就必须有羰基和活泼-H-H，否则就不能联接碳架。否则就不能联接碳架。51【例例5 5】用丙烯合成丙酸用丙烯合成丙酸 CH3CH2COOH CH3CH2CH2OH CH3CH=CH2 CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2Br CH3CH=CH2 目标分子在逐步切断和官能团的转换中并不目标分子在逐步切断和官能团的转换中并不是随意进行的，一是要向目标分子靠近，二是随意进行的，一是要向目标分子靠近，二是要使分

31、子的切断具有合理的反应机理。是要使分子的切断具有合理的反应机理。5253【例例6 6】用乙醇制备用乙醇制备 逆向切断推导：逆向切断推导：5354 则其合成路线为：则其合成路线为：552.2.碳碳-杂键的部位优先切断杂键的部位优先切断 碳碳-杂键因有极性往往不如碳杂键因有极性往往不如碳-碳碳键稳定，并且在合成时此键也易于生成。键稳定，并且在合成时此键也易于生成。因此在合成一个复杂分子时，常将碳因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂杂键的形成放在最后几步完成。但在逆向键的形成放在最后几步完成。但在逆向合成分析时，合成方向后期形成的碳合成分析时，合成方向后期形成的碳-杂杂键，应先行考虑切断。键，应先行

32、考虑切断。5657【例例7 7】设计目标分子的合成路线设计目标分子的合成路线 逆向切断推导：逆向切断推导：5758则合成路线为则合成路线为 在醋酸乙酯中的在醋酸乙酯中的-COOEt基团可提高基团可提高-H的活性，而合成等效剂选用乙醇时则不行。的活性，而合成等效剂选用乙醇时则不行。583目标分子活性部位应先切断目标分子活性部位应先切断 目标分子中官能团部位和某些支链部位可目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些部位常是最易成键的地方。先切断，因为这些部位常是最易成键的地方。【例例8】设计目标分子的合成路线设计目标分子的合成路线59则合成路线则合成路线604添加添加辅辅助基助基团团后切

33、断后切断 有些化合物结构上没有明显的官能有些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键。这种情况下，团，或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向变换的位置及相应的合成以便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去，否则不能添加。正向合成时易被除去，否则不能添加。61【例例10】设计合成路线设计合成路线 分析：分子中无明显的官能团可利用，分析：分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。但在环已基上添加一个双键

34、可帮助切断。合成路线合成路线625回推到适当回推到适当阶阶段再切断段再切断 有有些些分分子子可可以以直直接接切切断断，但但有有些些分分子子却却不不能能直直接接切切断断，或或经经切切断断后后得得到到的的合合成成子子在在正正向向合合成成时时没没有有合合适适的的方方法法连连接接起起来来。此此时时应应将将目目标标分分子子回回推推到到某某一一替替代代的目标分子再行切断。的目标分子再行切断。经经过过逆逆向向官官能能团团转转换换或或连连接接或或重重排排，将将目目标标分分子子回回推推到到某某一一替替代代的的目目标标分分子是常用的方法。子是常用的方法。63例如，在合成时例如，在合成时所得到的两个合成所得到的两个

35、合成子中，子中，-CH2CH2OH合成子合成子找不到其等价试剂。找不到其等价试剂。如果将目标分子变换如果将目标分子变换为为 后，再切断，就可后，再切断，就可以由两分子乙醛经醇以由两分子乙醛经醇醛缩合方便地连接起醛缩合方便地连接起来了。来了。64 分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚经故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到。重排得到。【例例11】设计合成路线设计合成路线 65则合成路线则合成路线66 对双官能团分子，通常可以考虑在两个官能团对双官能团分子，通常可以考虑在两个官能团之间的某个位置进行切断。之间的某个位置进行切断。r1-合成子

36、合成子a1-合成子合成子d1-合成子合成子67 不过，也有不少不过，也有不少1,2-双官能团分子可以通过双官能团分子可以通过FGI和和FGR法进行反合成分析，例如：法进行反合成分析，例如：68 对对1，3-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a1-合成合成子和子和d2-合成子的组合方式进行切断。例如：合成子的组合方式进行切断。例如：69 在特定情况下，也可以用在特定情况下，也可以用a2-合成子和合成子和d1-合成子的组合方式进行切断。例如：合成子的组合方式进行切断。例如：70 对对1，4-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a2-合成合成子和子和d2-合成子的组

37、合方式进行切断。例如合成子的组合方式进行切断。例如:71 在特定情况下，也可以用在特定情况下，也可以用a3-合成子和合成子和d1-合成子合成子的组合方式进行切断。的组合方式进行切断。72 对对1，5-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a3-合合成子和成子和d2-合成子的组合方式进行切断。合成子的组合方式进行切断。73 对对1，6-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用Con和和Rearr两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其衍生物，后者在适当的反应条件下已被氧化开环。衍生物，后者在适当的反应条件下已被氧化开环。74 对环戍烷

38、化合物，通常可以根据环上官能团的对环戍烷化合物，通常可以根据环上官能团的数目和性质来切开：数目和性质来切开：75 对环己烯衍生物，通常可以利用对环己烯衍生物，通常可以利用4+2环加成环加成的逆反应方式将环切开：的逆反应方式将环切开：76例：例：1-溴溴-3-甲基甲基-2-丁烯的逆合成分析丁烯的逆合成分析7778FGIFGI792.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程2.3.1 分子设计与分子工程的基本概念分子设计与分子工程的基本概念2.3.1.1 分子设计分子设计 分子设计分子设计:在已有有关结构与性在已有有关结构与性能关系的理论指导下，以合成特定结构能关系的理论指导下，以合成特定结构或性

39、能的化合物或分子聚集体为目标，或性能的化合物或分子聚集体为目标，在原子和分子水平上对目标物合成路线在原子和分子水平上对目标物合成路线及其合成方法进行设计的理论和方法。及其合成方法进行设计的理论和方法。802.3.1.2 分子工程分子工程 分子工程是将分子设计的思想与工程学分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合，按照某种特定需要，在分子水原理相结合，按照某种特定需要，在分子水平上实现结构的设计和施工。平上实现结构的设计和施工。结构主要代表原子在空间相互结合成分结构主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化学实体的方式。子或其他化学实体的方式。还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层还要考虑电子结构

40、和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理。因此，分子次和类型以及有关结构的原理。因此，分子工程是一个涉及物理、化学、材料、生物学工程是一个涉及物理、化学、材料、生物学以及微电子工程学的交叉学科。以及微电子工程学的交叉学科。81 揭示功能与结构的关系是分子工程揭示功能与结构的关系是分子工程学研究的中心。学研究的中心。功能是体系对外界作用的响应，或功能是体系对外界作用的响应，或者说是体系对受到的输入变换为输出的者说是体系对受到的输入变换为输出的方式，开展各种层次功能体系微观键合方式，开展各种层次功能体系微观键合和空间结构的研究，对分子工程的研究和空间结构的研究，对分子工程的研究有着重大意义。有

41、着重大意义。作为研究物质的组成、结构、性质作为研究物质的组成、结构、性质和变化以及相关现象和规律的化学学科，和变化以及相关现象和规律的化学学科，在分子工程学中处于核心地位。在分子工程学中处于核心地位。822.3.1.3 分子组装分子组装 所谓分子组装，是指按照分子所谓分子组装，是指按照分子工程原理，从原子和分子出发，由工程原理，从原子和分子出发，由小到大向上应用化学合成和组装等小到大向上应用化学合成和组装等方式进行操作，在较温和的控制条方式进行操作，在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块（分子组件下分阶段地将分子基块（分子组元）有序地组装出所需的分子聚集元）有序地组装出所需的分子聚集体。体。8

42、3 当代的科学技术发展表明，比起零维的原子或当代的科学技术发展表明，比起零维的原子或离子来，分子聚集体的排列次序及组合方式，即物离子来，分子聚集体的排列次序及组合方式，即物理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响。理上的所谓有序性对其性质和功能有着重大影响。例如，对于硝基苯胺例如，对于硝基苯胺(NO2C6H4NH2)这类正电荷这类正电荷中心和负电荷中心相互分离而又重叠的偶极分子，中心和负电荷中心相互分离而又重叠的偶极分子，在气态或稀溶液中分子间没有相互作用，因而是无在气态或稀溶液中分子间没有相互作用，因而是无序的。序的。84必须对分子进必须对分子进行设计和组装。行设计和组装。非对称非对称中心

43、的中心的结构结构对称中对称中心的结心的结构构具有非线性光具有非线性光学倍频性质学倍频性质852.3.2 分子设计与分子工程的发展分子设计与分子工程的发展 20世纪世纪50年代，美国麻省理工学院年代，美国麻省理工学院出版了出版了分子科学与分子工程分子科学与分子工程专集，提专集，提出了从原子、分子和固体的结构来讨论材出了从原子、分子和固体的结构来讨论材料和器件的分子设计课题。从此以后，分料和器件的分子设计课题。从此以后，分子设计的提法就屡见不鲜。在化学合成中子设计的提法就屡见不鲜。在化学合成中出现的出现的“有机合成子有机合成子”、“前体物前体物”和和“分子基块分子基块”等名词就是源自分子设计的概等

44、名词就是源自分子设计的概念。念。86 现代有机合成的发展趋势之一就是以分子现代有机合成的发展趋势之一就是以分子识别作为设计、合成、组装有机分子的基础。识别作为设计、合成、组装有机分子的基础。所谓分子识别，是指分子互补性。分子互所谓分子识别，是指分子互补性。分子互补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装为超分子聚集体。为超分子聚集体。分子识别（或互补性）指导下的有机分子分子识别（或互补性）指导下的有机分子设计，无论我们是想模拟某个生物模型，还是设计，无论我们是想模拟某个生物模型，还是要组装某种纳米材料，都要求我们对于模拟对要组装某种纳米材料，都要求我们对于

45、模拟对象的作用过程及其分子结构基础有所了解，对象的作用过程及其分子结构基础有所了解，对互补的双方（主体和客体、受体和供体）的结互补的双方（主体和客体、受体和供体）的结构关系要有预先的设定，在设计分子的结构时，构关系要有预先的设定，在设计分子的结构时，要同时想着它的功能。要同时想着它的功能。87 分子设计主要应用于药物合成与功能材分子设计主要应用于药物合成与功能材料的制备。通过分子设计，可以提高寻找具料的制备。通过分子设计，可以提高寻找具有特定性质或功能的分子或分子聚集体的命有特定性质或功能的分子或分子聚集体的命中率。中率。药物分子设计对创新药物的研制十分重药物分子设计对创新药物的研制十分重要。

46、它可以使大量的筛选工作减少一些盲目要。它可以使大量的筛选工作减少一些盲目性。它根据治疗某种疾病的需要，采用数据性。它根据治疗某种疾病的需要，采用数据库搜索的算法去寻找新型的药物分子，并采库搜索的算法去寻找新型的药物分子，并采用新发展的从头设计法，经过设计用新发展的从头设计法，经过设计合成合成测活的多次循环，有可能得到能用于治测活的多次循环，有可能得到能用于治疗某种疾病的药物。疗某种疾病的药物。88 在化学上，可以从元素出发，由原子的轨道和在化学上，可以从元素出发，由原子的轨道和能级构造出分子中的成键及晶体的能带。晶体化学能级构造出分子中的成键及晶体的能带。晶体化学研究原子的密堆积以及极性晶体的

47、结构规律，但在研究原子的密堆积以及极性晶体的结构规律，但在对一些特殊形态的聚集体进行讨论时，需要从实验对一些特殊形态的聚集体进行讨论时，需要从实验上提供更多的结构参数和电荷分布规律。原子、离上提供更多的结构参数和电荷分布规律。原子、离子和范德瓦尔斯半径、电离能、亲核势、电负性、子和范德瓦尔斯半径、电离能、亲核势、电负性、偶极矩、极化率等概念的建立，对结构和性质关系偶极矩、极化率等概念的建立，对结构和性质关系的研究提供了丰富的依据。的研究提供了丰富的依据。半个世纪以来，分子设计和分子工程不乏成功半个世纪以来，分子设计和分子工程不乏成功的事例，取得了一系列重大的成就。从的事例，取得了一系列重大的成

48、就。从40年代起，年代起，半导体器件和尼龙、聚酯等高分子材料以及后来的半导体器件和尼龙、聚酯等高分子材料以及后来的基因和蛋白质工程，都是这方面的突出代表。在化基因和蛋白质工程，都是这方面的突出代表。在化学领域中，运用已知原理设计溶剂、螫合剂、分子学领域中，运用已知原理设计溶剂、螫合剂、分子筛以及某些功能高分子都有很好的成果。筛以及某些功能高分子都有很好的成果。892.3.3 分子工程基本方法分子工程基本方法 如何依据功能选择结构，与结构的关系；如何依据功能选择结构，与结构的关系；如何选择分子组元，构筑所设计的结构；如何选择分子组元，构筑所设计的结构；如何将组元组装，实现预定的功能。如何将组元组

49、装，实现预定的功能。结构将由要实现的特定功能所决定，依据结构将由要实现的特定功能所决定，依据确定的结构来选择组元。组装方法将由组元间确定的结构来选择组元。组装方法将由组元间的连接方式、组元性质及其所处的条件来决定。的连接方式、组元性质及其所处的条件来决定。这三个问题彼此有机联系，形成了实施了分子这三个问题彼此有机联系，形成了实施了分子工程的三工程的三 个基本环节。个基本环节。90 分子工程面临的问题之一就是如何从庞大的分分子工程面临的问题之一就是如何从庞大的分子库中，选择所要的结构基元。这就是分子设计的子库中，选择所要的结构基元。这就是分子设计的主要任务。虽然自然界及长期的化学实践已为我们主要

50、任务。虽然自然界及长期的化学实践已为我们积累了很多结构基块，但在人类改造世界的过程中，积累了很多结构基块，但在人类改造世界的过程中，更需要能动地去设计和创造更为丰富和有效的分子更需要能动地去设计和创造更为丰富和有效的分子基块，以满足实际的多元化需求。基块，以满足实际的多元化需求。在分子组元选定以后，分子工程接下来的任务在分子组元选定以后，分子工程接下来的任务就是将选定的分子组元组装具有特殊性质或功能的就是将选定的分子组元组装具有特殊性质或功能的分子聚集体。如对二阶非线性光学材料，应控制分分子聚集体。如对二阶非线性光学材料，应控制分子的非对称中心结构的生长，如采取引进大取代基、子的非对称中心结构