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1、第二章第二章 遗传遗传的分子基的分子基础础 第一节第一节 真核基因的分子真核基因的分子结结构构（一）（一）基因（基因（gene)gene)的概念：的概念：从遗传学的角度看，从遗传学的角度看，基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位突变单位、重组单位和功能单位突变单位、重组单位和功能单位 从分子生物学的角度看，从分子生物学的角度看，基因是在染色体上占据一定位置的负载特定遗基因是在染色体上占据一定位置的负载特定遗传信息的传信息的DNADNA分子片段分子片段 一一 基因的概念与性质基因的概念与性质基因概念的发展：基因概念的发展：（1）19世纪世纪 孟德尔时期孟德尔
2、时期 基因基因 遗传因子遗传因子 生物性状的符号生物性状的符号（2）20世纪初世纪初 摩尔根时期摩尔根时期 基因位于染色体上，基因位于染色体上，是遗传、交换、突变的单位是遗传、交换、突变的单位（3）20世纪中世纪中 Watson Crick的的DNA双螺旋结构双螺旋结构 基因是有遗传功能的基因是有遗传功能的DNA片段片段 一个基因一个酶一个基因一个酶 一个基因一条多肽链一个基因一条多肽链（4）人类基因组计划：）人类基因组计划：一个基因决定多个蛋白质一个基因决定多个蛋白质（二）（二）基因的类别基因的类别结构基因：结构基因：某些能决定某种多肽链（蛋白质）或酶分子某些能决定某种多肽链（蛋白质）或酶分
3、子结构的基因。结构的基因。调控基因：某些可调节控制结构基因表达的基因调控基因：某些可调节控制结构基因表达的基因 （三）（三）基因的化学本质（基因的化学本质（DNADNA）DNADNA是遗传物质的间接和直接证据是遗传物质的间接和直接证据1 1 间接证据间接证据（1）同一种生物的核内）同一种生物的核内DNA含量恒定含量恒定（2）DNA是所有生物所共有的是所有生物所共有的（3）DNA在代谢上是稳定的在代谢上是稳定的2 2 直接证据直接证据（1 1）19441944年年AveryAvery的肺炎双球菌的肺炎双球菌转化转化实验实验（证明（证明DNADNA是遗传物质）是遗传物质）转化：指某一受体细菌通过直
4、接吸收来自另转化：指某一受体细菌通过直接吸收来自另一供体细菌的特定遗传物质，从而获得了供一供体细菌的特定遗传物质，从而获得了供体细菌的相应遗传性状，这种现象称为细菌体细菌的相应遗传性状，这种现象称为细菌转化。转化。（2 2）1952 Hershey Chase 1952 Hershey Chase 噬菌体侵染细菌实验噬菌体侵染细菌实验二二 人人类类基因基因组组的的组组成成人类基因组包括核基因组和线粒体基因组。人类基因组包括核基因组和线粒体基因组。一般情况指核基因组。一般情况指核基因组。人类基因组：人类人类基因组：人类2222条常染色体和条常染色体和X X、Y Y染色体上所染色体上所 含有的全部
5、遗传信息。含有的全部遗传信息。基因组：一种生物的细胞内所含有的全部遗传信息。基因组：一种生物的细胞内所含有的全部遗传信息。通常以核内单倍数染色体所含有的所有遗传通常以核内单倍数染色体所含有的所有遗传 信息为一个基因组。信息为一个基因组。单一序列单一序列（60-65%60-65%）重复序列重复序列人人类类基基因因组组高度重复序列高度重复序列（10%10%）中度重复序列中度重复序列（20-30%20-30%）卫星卫星DNADNA反向重复反向重复序列序列多基因家族多基因家族微卫星微卫星DNADNA小卫星小卫星DNADNA回文结构回文结构发卡结构发卡结构假基因假基因短分散元件短分散元件长分散元件长分散
6、元件（一）单一序列：也称单拷贝序列（一）单一序列：也称单拷贝序列 在人类基因组中占在人类基因组中占60-65%60-65%在一个基因组中只出现一次或很少几次。在一个基因组中只出现一次或很少几次。由由8001000bp组成组成 大多数编码蛋白质和酶的基因为单一序列大多数编码蛋白质和酶的基因为单一序列 （二）重复序列：（二）重复序列：在人类基因组中占在人类基因组中占30%30%在一个基因组中有很多拷贝。在一个基因组中有很多拷贝。高度重复序列高度重复序列中度重复序列中度重复序列多基因家族多基因家族 假基因假基因 1 1 高度重复序列：高度重复序列：结构简单，长度结构简单，长度2-200bp2-200
7、bp，拷贝数拷贝数10106 6-10-108 8 在人类基因组中占在人类基因组中占10%10%卫星卫星DNADNA反向重复序列反向重复序列卫星卫星DNADNA：这类序列的碱基组成不同于其他部份，可：这类序列的碱基组成不同于其他部份，可 用等密度梯度离心法将其与主体用等密度梯度离心法将其与主体DNADNA分开，卫星分开，卫星DNADNA构成着丝粒、随体等，参与维持染色体结构构成着丝粒、随体等，参与维持染色体结构小卫星小卫星DNA 6-25bpDNA 6-25bp微卫星微卫星DNA 2-6bpDNA 2-6bpDNA分子双链的某些部分，碱基序列相分子双链的某些部分，碱基序列相同但排列呈反向的现象
8、。如：同但排列呈反向的现象。如：反向重复序列：反向重复序列：回文序列回文序列发卡结构发卡结构序列长约序列长约300bp,300bp,常参与调节基因转录常参与调节基因转录2 2 中度重复序列：中度重复序列：由由300-7000bp300-7000bp组成的组成的DNADNA序列，序列，重复次数在重复次数在10102 2-10-105 5以上以上在人类基因组中占在人类基因组中占20-30%20-30%短分散元件短分散元件长分散元件长分散元件核糖体核糖体RNA基因：拷贝基因：拷贝100个以上个以上tRNA基因：拷贝基因：拷贝10-100个以上个以上组蛋白基因：拷贝组蛋白基因：拷贝50-500个以上个
9、以上3 3 多基因家族：由一个祖先基因经过重复和变异多基因家族：由一个祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因，编码的蛋白质相似，但其氨所产生的一组基因，编码的蛋白质相似，但其氨基酸序列不完全相同。基酸序列不完全相同。同一家族中的成员有时紧密的排列在一起，同一家族中的成员有时紧密的排列在一起，成为一个基因簇。成为一个基因簇。假基因：在基因家族中，某些成员因突变而失假基因：在基因家族中，某些成员因突变而失去功能，不产生有功能的基因产物，这些基因去功能，不产生有功能的基因产物，这些基因称假基因，或拟基因。如珠蛋白基因蔟中的称假基因，或拟基因。如珠蛋白基因蔟中的、和和。三三 真核基因的分子结构特征真核
10、基因的分子结构特征 断裂基因断裂基因 绝大多数真核生物的结构基因，其绝大多数真核生物的结构基因，其DNADNA序序列由编码序列和非编码序列构成。列由编码序列和非编码序列构成。编码顺序在编码顺序在DNA分子分子上是不连续的，被非编码顺序所隔开，形成镶嵌排列的上是不连续的，被非编码顺序所隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，称断裂基因。断裂形式，称断裂基因。人类基因结构的人类基因结构的2 2个部分：个部分：外显子与内含子；外显子与内含子；侧翼序列，也称调控区，包括启动子和增强子等侧翼序列，也称调控区，包括启动子和增强子等编码顺序称为外显子（编码顺序称为外显子（exon）-表达为多肽链的部分表达为多肽链的部
11、分非编码顺序所称为内含子（非编码顺序所称为内含子（intron）-内含子只转录，内含子只转录，在前在前mRNA时被剪切掉时被剪切掉（1）外显子与内含子）外显子与内含子GT-AG法则：每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的法则：每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序（一致顺序（consensus seqence）,即内含子即内含子5末端大多数是末端大多数是GT开开始，始，3末端大多是末端大多是AG结束，称为结束，称为GT-AG法则法则GT-AG法则是普遍存在于真核基因中法则是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号剪接的识别信号 外显子和内含子的关系：不是固定不变的外显子和内含子
12、的关系：不是固定不变的 有时候基因的内含子在另一种剪切形式下成为外有时候基因的内含子在另一种剪切形式下成为外显子显子DNA多肽链多肽链1多肽链多肽链2作为内含子作为内含子作为外显子作为外显子 启动子（启动子（promoter）包括）包括TATA框、框、CAAT框、框、GC框等几种不框等几种不同顺序，能促进转录过程，同顺序，能促进转录过程，增强子在真核基因转录起始点的上游或下游，它不能启动一个增强子在真核基因转录起始点的上游或下游，它不能启动一个基因的转录，但有增强转录的作用。基因的转录，但有增强转录的作用。终止子：位于结构基因末端起终止转录作用的一段终止子：位于结构基因末端起终止转录作用的一段
13、DNA序列序列（2）侧翼序列：真核基因转录区的两侧，包括启动子和增强子）侧翼序列：真核基因转录区的两侧，包括启动子和增强子第二节第二节 人类人类基因组计划基因组计划人类基因组计划“人类基因组计划（人类基因组计划（human genome project，HGP）”是是20世纪世纪90年代初开始的全球范围的年代初开始的全球范围的全面研究人类基因组的重大科学项目。全面研究人类基因组的重大科学项目。HGP是美国科学家在是美国科学家在1985年率先提出年率先提出旨在阐明人类基因组旨在阐明人类基因组DNA 3.0109核苷酸的序核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的列，发现所有人类基因并阐明
14、其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。次在分子水平上全面地认识自我。HGP发展里程人类基因组计划与基因组学OO19841984，DOEDOE，首首首首次次次次探探探探讨讨讨讨人人人人类类类类基基基基因因因因组组组组DNADNA进进进进行行行行全序列分析的前景全序列分析的前景全序列分析的前景全序列分析的前景OO1986.31986.3，R.R.DulbeccoDulbecco发发发发表表表表“癌癌癌癌症症症症研研研研究究究究的的的的转转转转折折折折点点点点测定人类基因组序列测定人类基因组序列测定人类基因组序列测
15、定人类基因组序列”OO1988.41988.4，HUGOHUGO成立成立成立成立OO1990.10.11990.10.1，美国，美国，美国，美国HGPHGP正式启动正式启动正式启动正式启动OO2001.22001.2，人类基因组工作框架图完成，人类基因组工作框架图完成，人类基因组工作框架图完成，人类基因组工作框架图完成OO2004.10.12004.10.1，人类全基因组高精度序列图最完成，人类全基因组高精度序列图最完成，人类全基因组高精度序列图最完成，人类全基因组高精度序列图最完成HGPHGP基本任务基本任务建立人类基因组的结构图谱，即建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、遗传图、物理图与序列
16、图物理图与序列图，并在，并在“制图制图-测序测序”的基的基础上鉴定人类的基因，绘出人类的础上鉴定人类的基因，绘出人类的基因图基因图。人类基因组计划与基因组学染色体染色体遗传图遗传图物理图物理图序列图序列图（连锁图）（连锁图）ATGACGTGAC HGP的主要成果的主要成果全部基因组长全部基因组长2.91Gb，仅有，仅有2.2万个基因万个基因。基因数量少得惊人基因数量少得惊人人与人之间人与人之间99.99的基因密码是相同的的基因密码是相同的男性的基因突变率是女性的男性的基因突变率是女性的2倍倍人类基因组中存在人类基因组中存在“热点热点”和大片和大片“荒漠荒漠只有约只有约1%-1.5%的的DNA编
17、码蛋白质编码蛋白质基因是成簇存在的基因是成簇存在的有有200个基因是来自插入人类祖先基因组个基因是来自插入人类祖先基因组的细菌基因的细菌基因人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物编码的蛋白质组更复杂。比无脊椎动物编码的蛋白质组更复杂。功能基因组学 HGPHGP研研研研究究究究的的的的是是是是遗遗遗遗传传传传图图图图、物物物物理理理理图图图图、序序序序列列列列图图图图、基基基基因因因因图图图图，主主主主要要要要探探探探讨讨讨讨人人人人类类类类基基基基因因因因组组组组的的的的结结结结构构构构特特特特点点点点，又又又又称称称称结构基因组学结构基因组学
18、结构基因组学结构基因组学(structural genomics)(structural genomics)。在在在在HGPHGP进进进进行行行行的的的的同同同同时时时时，也也也也开开开开始始始始研研研研究究究究人人人人类类类类基基基基因因因因组组组组计计计计划划划划相相相相关关关关及及及及以以以以后后后后的的的的领领领领域域域域，即即即即所所所所谓谓谓谓的的的的后后后后基基基基因因因因组组组组计计计计划划划划(past-genome(past-genome project)project)。后后后后基基基基因因因因组组组组计计计计划划划划以以以以解解解解释释释释基基基基因因因因组组组组的的的
19、的功功功功能能能能和和和和调调调调控控控控机机机机制制制制为为为为研研研研究究究究目目目目标标标标，所所所所以以以以又称又称又称又称功能基因组学功能基因组学功能基因组学功能基因组学(functional genomics)(functional genomics)。人类基因组计划与基因组学人类基因组多样性计划人类基因组多样性计划人人人人类类类类基基基基因因因因组组组组多多多多样样样样性性性性计计计计划划划划(human(human genome genome diversity diversity projectproject，HGDP)HGDP)旨旨旨旨在在在在采采采采集集集集与与与与保保保
20、保存存存存世世世世界界界界范范范范围围围围内内内内一一一一些些些些地地地地理理理理隔隔隔隔离离离离的的的的部部部部落落落落群群群群体体体体和和和和具具具具有有有有独独独独特特特特文文文文化化化化或或或或语语语语言言言言背背背背景景景景的的的的群群群群体体体体的的的的基基基基因因因因组组组组DNADNA，其其其其目目目目标标标标是是是是要要要要揭揭揭揭示示示示世世世世界界界界上上上上不不不不同同同同民民民民族族族族生生生生理理理理生生生生化化化化差差差差异异异异的的的的遗遗遗遗传传传传背背背背景，以及群体之间的相互关系。景，以及群体之间的相互关系。景，以及群体之间的相互关系。景，以及群体之间的相
21、互关系。人类基因组计划与基因组学比较基因组学比较基因组学比比比比较较较较基基基基因因因因组组组组学学学学(comparative(comparative genomics)genomics)是是是是基基基基于于于于基基基基因因因因组组组组图图图图谱谱谱谱和和和和测测测测序序序序基基基基础础础础上上上上，在在在在DNADNA水水水水平平平平上上上上对对对对不不不不同同同同生生生生物物物物基基基基因因因因组组组组的的的的结结结结构构构构进进进进行行行行比比比比较较较较，以以以以研研研研究究究究基基基基因因因因的结构功能、表达机制和物种进化的学科。的结构功能、表达机制和物种进化的学科。的结构功能、表
22、达机制和物种进化的学科。的结构功能、表达机制和物种进化的学科。人类基因组计划与基因组学环境基因组学环境基因组学环环环环境境境境基基基基因因因因组组组组学学学学(environmental(environmental genomics)genomics)的的的的目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。目的是研究环境对人类疾病的影响和意义。人类基因组计划与基因组学OO分分分分析析析析、鉴鉴鉴鉴定定定定与与与与环环环环境境境境相相相相关关关关的的的的疾疾疾疾病病病病易易易易感感感感基基基基因因因因，识识识识别基因组多样性和结构
23、功能的关系别基因组多样性和结构功能的关系别基因组多样性和结构功能的关系别基因组多样性和结构功能的关系OO预预预预测测测测环环环环境境境境因因因因素素素素影影影影响响响响人人人人类类类类健健健健康康康康的的的的风风风风险险险险并并并并制制制制定定定定相相相相应预防措施和环境保护策略应预防措施和环境保护策略应预防措施和环境保护策略应预防措施和环境保护策略疾病基因组学疾病基因组学疾疾疾疾病病病病基基基基因因因因组组组组学学学学的的的的主主主主要要要要任任任任务务务务是是是是鉴鉴鉴鉴定定定定和和和和分分分分离离离离重重重重要要要要疾疾疾疾病病病病的的的的致致致致病病病病基基基基因因因因与与与与相相相相
24、关关关关基基基基因因因因，并并并并确确确确定定定定其其其其致致致致病病病病机制。机制。机制。机制。人类基因组计划与基因组学OO单基因病：定位克隆单基因病：定位克隆单基因病：定位克隆单基因病：定位克隆&候选克隆候选克隆候选克隆候选克隆OO多基因病：隔离群体的多基因病：隔离群体的多基因病：隔离群体的多基因病：隔离群体的QTLQTL药物基因组学药物基因组学药药药药物物物物基基基基因因因因组组组组学学学学(pharmacogenomics)(pharmacogenomics)是是是是研研研研究究究究机机机机体体体体对对对对包包包包括括括括药药药药物物物物在在在在内内内内的的的的化化化化学学学学物物物物
25、质质质质反反反反应应应应的的的的遗遗遗遗传传传传差差差差异，以寻找更为有效的药物作用。异，以寻找更为有效的药物作用。异，以寻找更为有效的药物作用。异，以寻找更为有效的药物作用。人类基因组计划与基因组学OO“个体化个体化个体化个体化”药物的研制药物的研制药物的研制药物的研制OO“个人健康计划个人健康计划个人健康计划个人健康计划”的制定的制定的制定的制定HGP伦理和社会问题HGP的意义的意义1、开创人类生命科学的新纪元、开创人类生命科学的新纪元2、改变了科学家进行科研的方式、改变了科学家进行科研的方式3、开创了医学个体化治疗的新时代、开创了医学个体化治疗的新时代 人类的保健模式将从人类的保健模式将
26、从“生了病后再治疗生了病后再治疗”的的消消 极模式转变为极模式转变为“预防预防”、“预测预测”的积极模的积极模式式 4、积极推动了新药的开发、积极推动了新药的开发5、促进生命科学与信息科学相结合、促进生命科学与信息科学相结合 人类基因组计划与基因组学OO人类基因组数据的共享问题人类基因组数据的共享问题OO基因研究或基因检测后的隐私问题基因研究或基因检测后的隐私问题OO基因研究与基因检测中的知情同意原则基因研究与基因检测中的知情同意原则问题问题OO对有遗传缺陷者的歧视问题对有遗传缺陷者的歧视问题HGP的问题的问题人类基因组计划与基因组学OO1996，百慕大协议，百慕大协议(基因组序列基因组序列24小时公小时公布布)OO个人遗传隐私权应予保护个人遗传隐私权应予保护OO知情同意原则知情同意原则OO遗传病患者、遗传缺陷的人或携带不利遗传病患者、遗传缺陷的人或携带不利基因的人，不应受到基因的人，不应受到“遗传歧视遗传歧视”HGP的原则的原则