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1、中国粒缺伴发热抗菌药物指南(2016版)解读贫血诊疗中心一病区贫血诊疗中心一病区李洋李洋 1指南更新背景2012 年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南发布至今3 年余，对临床诊疗发挥了很好的指导作用。近年来，国际上关于粒缺伴发热的理念发生了一些重要的改变，各国指南（如IDSA指南、简称ECIL(欧洲白血病感染会议)-4 经验治疗指南和ECIL-4 目标治疗指南）也相应更新。我国在粒缺伴发热的细菌流行病学调查及耐药菌监测方面，积累了大量临床研究和流行病学数据。结合国内流行病学资料、细菌耐药检测数据以及抗菌药物临床应用经验总结，CMA血液学分会和中国医师协会血液科医师分会对2012版
2、指南进行修订。2中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.中性粒细胞缺乏伴发热 3闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.中性粒细胞缺乏(粒缺)伴发热是血液病患者化疗或造血干细胞移植(HSCT)后常见的合并症中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数 0.5109/L或预计48小时后 0.5109/L发热：口腔温度单次测定38.3（腋温38.0）或38.0（腋温37.7）持续超过1小时粒缺乏伴发热的发生率 4闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.2016年我国多中心、前瞻性流行
3、病学调查u 我国一项多中心、前瞻性流行病学调查研究，纳入1139例血液病患者，出现784例次粒缺伴发热u 粒缺中位持续时间为14du 发热累计发生率与粒缺持续时间相关粒缺伴发热患者的临床特征 5闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，不明原因发热（FUO）、临床证实的感染（CDI）和微生物学证实的感染（MDI），分别占32.3%、54.7%和13%。最常见的感染部位依次是肺，上呼吸道、肛周组织、血流。2016年我国多中心、前瞻性流行病学调查粒缺伴发热患者的微生物学特征 6闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016
4、,37(3):177-182.从784例次粒缺伴发热中共收集了1117份标本，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的44.5%，革兰阳性菌占全部细菌总数的38%。2016年我国多中心、前瞻性流行病学调查粒缺伴发热的危险因素多因素分析显示，中心静脉置管、胃肠道黏膜炎、既往90 d内暴露于广谱抗生素和粒缺持续时间7 d是粒缺伴发热的独立危险因素。7闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.具备不同数量独立危险因素患者中，发热累积发生率比较粒缺持续时间7 d的患者中，具备不同数量其他危险因素患者，发热累积发生率比较95.6%86.1%69.2%95.5%85.
5、4%65.4%提示：基于危险因素可以筛选出高危患者。对于高危患者，应该给予抗生素的预防，以降低感染风险；对于低危患者，应该避免抗生素预防，以便降低耐药菌定植的出现。2016年我国多中心、前瞻性流行病学调查 8粒缺伴发热患者的病死率及死亡相关危险因素闫晨华,徐婷,郑晓云,等.中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.发热和未发热患者比较发热与未发热患者总体病死率比较，差异无统计学意义。其中，肺部感染病死率最高(20.8)，血流感染病死率为7.1%。发热患者中，无任何危险因素和具备任何危险因素比较多因素分析显示，年龄40岁、血流动力学不稳、既往耐药菌的定植或感染、血流感染和肺部感染是与
6、总体死亡相关的独立危险因素。具备以上任意危险因素的患者总体病死率明显高于无以上危险因素的患者。2016年我国多中心、前瞻性流行病学调查粒缺伴发热患者的诊断 9中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位。但有相当一部分患者无法明确感染部位。至少每 3 d 复查一次全血细胞计数、肝肾功能和电解质；建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查；如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔 23 d进行 1次重复血液培养。粒缺伴发热患者的风险评估患者危险度分层是粒缺伴发热患者治疗开始前必要的工作，对于
7、后续经验性选择抗菌药物至关重要。10中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应参照高危患者指南进行治疗。危险度定义高危符合以下任何一项者严重中性粒细胞缺乏（0.1109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续7 d有以下任何一种临床合并症（包括但不限于）：血流动力学不稳定；口腔或胃肠道黏膜炎（吞咽困难）；胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐、腹泻）；新发的神经系统病变或精神症状；血管内导管感染（尤其是导管腔道感染）；新发的肺部浸润或低氧血症或有 潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（转氨酶水平5倍正常上限值）
8、或肾功能不全（肌酐清除率30 ml/min低危预计中性粒细胞缺乏在7 d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定粒缺伴发热患者的危险度分层 粒缺伴发热患者的耐药评估 11中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.随着抗生素耐药问题的日趋严重，中性粒细胞缺乏伴发热患者在经验性治疗前还应参考 ECIL-4 经验治疗指南进行耐药评估。1.患者先前有耐药病原体定植或感染，尤其是：产超广谱内酰胺酶（ESBL）或产碳青霉烯酶的肠杆菌；耐药非发酵菌：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），尤其是万古霉素最低抑菌浓度
9、（MIC）2 mg/L；耐万古霉素肠球菌2.先前接触过广谱抗菌药物（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）3.重症疾病（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）4.院内感染5.长期和（或）反复住院6.使用导尿管7.老年患者8.留置重症监护病房中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素初始经验性抗菌药物治疗目的：旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率治疗原则：覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果使用时机：在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物经验性抗菌药物选择标准：选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物并需注意与治疗原发病药物
10、（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加 12中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.低危患者的经验性抗菌药物治疗 13中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达医院的患者应住院治疗住院治疗密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重最好能在 1 h内到达医院门诊治疗反复发热或出现新的感染征象而必须再次住院的患者，按静脉广谱抗菌药物经验性用药常规进行治疗再次住院对于低危患者，可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐口服环丙沙星、
11、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。高危患者的经验性抗菌药物治疗高危患者必须立即住院治疗根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性对患者进行个体化评估 14中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.复杂临床感染的危险因素1.休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失2.局灶性感染（肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染）3.住院4.长期和严重营养不良5.并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病）6.高龄（60岁以上）高危患者升阶梯和降阶梯治疗策略的适应证和经验性抗菌药物选择的建议 15中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37
12、(5):353-359.对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后。高危患者的经验性抗菌药物治疗多药耐药菌感染的药物选择在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在 48 h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗；对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗；检出细菌如为耐药菌，可参照下表选择药物。16中华医学会血
13、液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.多药耐药菌感染的药物选择未能明确病原菌患者的治疗方案调整策略 17中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.患者经验性抗菌药物治疗24 d后仍未能明确病原菌的治疗方案调整后续流程在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性，参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。抗菌药物治疗的疗程及停药标准 18中华医学会血液学分会.中华血液学杂志.2016,37(5):353-359.适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至 ANC0.5109/L；适当的疗程已结束、感染的所有症状和体征消失但仍然存在中性粒细胞缺乏的患者，可以采用预防性用药方案治疗直至血细胞恢复。中性粒细胞缺乏患者不同类型感染的抗菌疗程或停药标准小 结u发病率及相关病死率高，亟需引起重视u流行病学调查u诊断及经验性抗菌药物治疗uG+菌感染占38%，以替考拉宁为代表的糖肽类抗生素是治疗G+菌感染的重要组成部分 19Thank you