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1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南新指南创新之处及临床意义2关于指南的思考和期待3 3指南制定的背景3 1新指南：从NHLBI 到 ACC/AHA2013年11月12日，ACC/AHA公布了治疗胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管风险的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件风险新指南替代了预期中的ATP IV，与ATP 相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍ATP IV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队新指南是基于“最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统
2、性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间21岁的成人且是他汀治疗候选人高和中等强度他汀治疗定义（参见表5）高强度降LDL-C50%的他汀日剂量中等强度降LDL-C 30%-50%的他汀日剂量年龄75岁高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）年龄75岁 或不适用高强度他汀中等强度他汀高强度他汀（如果不适用换用中等强度他汀）中等强度他汀评估10年ASCVD风险7.5%高强度他汀是是是是是是否否否IAIAIBIAIIaB4类他汀获益人群（续）使用汇集队列方程评估10年ASCVD风险IB10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁其他他汀治疗预防ASCVD的获益不太清楚的人群某些个体使用他汀治疗
3、时，考虑其他影响ASCVD风险的因素、潜在ASCVD风险的获益和不良事件、药物间相互作用及患者的选择中等-高强度他汀IA*10年ASCVD风险在线计算器是否Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推动治疗模式的转变3R模式新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。R Right Patientsight Patients,R,Right
4、 Statinight Statin，R Right Dosageight Dosage临床确诊ASCVD者启动他汀治疗流程（第1类他汀获益人群）ASCVD患者，当前未使用他汀启动他汀前的初始评估 空腹血脂 ALT CK（如果存在指征）考虑评估其他影响他汀安全性的继发原因或并发症年龄75岁，无禁忌症或不耐受史启动高强度他汀治疗启动中等强度他汀治疗年龄75岁或他汀不耐受监测他汀治疗评估和治疗实验室异常参数1.TG500mg/dl2.LDL-C 190mg/dl继发原因如果原发，筛查家族性高胆固醇血症3.原因不明的ALT3XULNStone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.10
5、16/j.jacc.2013.11.002.ASCVD一级预防人群启动他汀治疗流程（第2-4类他汀获益人群）无临床ASCVD当前未使用降胆固醇药物，启动他汀前的初始评估 空腹血脂参数 ALTHBA1c（如果糖尿病状态未知）CK（如果是易感人群）考虑评估其他影响他汀安全性的继发原因或并发症属于他汀获益人群进行健康生活方式指导无糖尿病，40-75岁，LDL-C 70-189mg/dl糖尿病且年龄40-75岁，或LDL-C 190mg/dl评估和治疗实验室异常参数1.TG500mg/dl2.LDL-C 190mg/dl继发原因如果原发，筛查家族性高胆固醇血症3.原因不明的ALT3XULN使用汇集队列
6、方程评估10年ASCVD风险是否Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.ASCVD一级预防人群启动他汀治疗流程续（第2-4类他汀获益人群）使用汇集队列方程评估10年ASCVD风险10年ASCVD风险7.5%10年ASCVD风险5%-7.5%10年ASCVD风险5%75岁，或LDL-C190医生和患者应进行讨论：1.不良事件2.ASCVD风险降低的获益3.药物间相互作用4.患者的选择个别患者需要考虑其他风险因素指导治疗决策启动他汀治疗再次强调健康生活方式监测他汀治疗Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:1
7、0.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.NCEP ATP I 启动药物治疗的最低阈值：LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目标 130 mg/dLFramingham 心脏研究,MRFIT,飞他汀类药物临床终点研究NCEP ATP III启动药物治疗的最低阈值：LDL-C 130 mg/dL最低LDL-C目标：100 mg/d
8、L4S(1994)WOSCOPS(1995)CARE(1996)LIPID(1998)AFCAPS/TexCAPS(1998)MIRACL(2001)NKF KDOQI(2007)diabetes+CKD(1-4期)患者理想的 LDL-C 目标：70 mg/dLAHA/ACC(2006)LDL-C 70 mg/dL是“合理的”ADA 2005DM+CVD患者理想的LDL-C 目标：70 mg/dLNCEP ATP III 更新理想的 LDL-C 目标：70 mg/dLHPS(2002)PROSPER(2002)ALLHAT-LLT(2002)ASCOT-LLA(2003)HPS diabete
9、s(2003)CARDS(2004)PROVE IT(2004)TNT(2005)IDEAL(2005)NCEP ATP II启动药物治疗的最低阈值：LDL-C 130 mg/dL最低LDL-C目标：100 mg/dLHelsinki 心脏研究,影像学研究、荟萃分析降脂指南:更低LDL-C目标值的演变1601501401301201101009080706050LDLLDL19AHA/ASH 卒中一级预防指南(2006)目标值的降低持续推动指南更新1601501401301201101009080706050LDLLDLAHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南(2006)E
10、SC 稳定性心绞痛管理指南(2006)欧洲心血管病预防临床实践指南(2007)ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南(2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南(2007)加拿大心血管协会/加拿大成人脂质异常诊断和治疗与心血管疾病预防指南(2009)ADA 糖尿病医疗管理标准的立场声明 (2010)20NCEP ATP IV启动药物治疗的阈值:?更低的 LDL-C 目标?或更大的LDL-C降幅?对新指南LDL-C目标值的猜测：ATP IV？1601501401301201101009080706050LDLLDL21不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因1.RCTs清楚
11、地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）（因为达标了，
12、会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸）（为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低
13、场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000m
14、g/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件在25,673例例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但
15、是未能更多降低事件随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-12 6-35 4-7 6-31 平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）HPS2-THRIVE Collaborative Group.European Heart Journal(2013)34,12791291新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.
16、jacc.2013.11.002.一级预防总体风险评估评估10年ASCVD风险使用新的汇集队列风险方程适用于白人和黑人男性和女性更加精确地识别他汀治疗的高风险人群关注那些最有可能从他汀治疗中获益的人群在无获益的高风险人群中避免启动他汀治疗（心衰分级高的患者和透析患者）一级预防的他汀治疗启动他汀治疗的风险分层源于RCTs在启动他汀治疗前，医生和患者应进行相关讨论：ASCVD风险降低的获益、潜在不良事件、药物间相互作用及患者的选择新指南创新了ASCVD一级预防的风险评估手段http:/ NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一级预防的风
17、险评估工具的创新与局限新的风险评估模式同时评估冠心病和卒中风险，评估的风险因素与Framingham评分相比增加了种族和糖尿病。新的ASCVD风险评估模式，旨在通过更精确地识别高风险他汀治疗人群，使最有可能从他汀治疗中获益的人群得到合适的治疗。但该评估模式是否适合亚裔人群仍需进一步探索。新指南，创新之处？1明确4类他汀获益人群2不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南对他汀安全性的推荐RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定
18、重要安全性问题允许评估他汀治疗的净获益ASCVD风险的降低 vs.不良事件专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息血脂监测管理的推荐RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%审视新指南，我们的思考结合国人经济状况、血脂水平特点，充实国人循证证据，更新中国
19、自己的指南。不同种族的基因多态性可导致药物在不同人群中的药代动力学差异和安全性差异。如瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀则无人种差异。因此，新指南应对亚裔人群中的安全性问题予以考虑。新指南的积极意义新指南强调对于病人进行整体评估，以病人为中心，以减少ASCVD事件为目的，而非仅关注LDL-C的降低及动脉粥样硬化的减少新指南引领了治疗理念的变革，贴近临床，简单易行，对明确获益人群给与治疗方案的推荐启发临床医生重新审视降脂治疗的策略R Right Patientsight Patients,R,Right Statinight Statin，R Right Dosageight Dosage谢 谢！