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1、第二章第二章 药物效应动力药物效应动力学学2019/6/6药物效应动力学药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学简称药效学)-研究药物对机体的作研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。用、作用规律及作用机制。第一节第一节药物的基本作用药物的基本作用作用与效应作用与效应药物作用的分类药物作用的分类 局部作用与吸收作用局部作用与吸收作用 直接作用与间接作用直接作用与间接作用 选择作用选择作用治疗作用治疗作用（therapeutic effect）u药物所产生的，符合临床用药目的作用。药物所产生的，符合临床用药目的作用。u根据治疗作用的效果，可将其分为根据治疗作用的效果，可将其
2、分为对因治对因治疗（疗（etiological treatment）和和对症治疗对症治疗(symptomatic treatment）不良反应不良反应（adverse drug reaction,ADR）l药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。人带来痛苦或危害的反应。l药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。重性作用。l由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病(drug ind
3、uced diseases)。不良反应不良反应副作用副作用副作用副作用毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应*停药反应停药反应停药反应停药反应变态反应变态反应变态反应变态反应*特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应发生于常用剂量发生于常用剂量;由于药物作用特异由于药物作用特异性不高，致使药理效性不高，致使药理效应选择性低应选择性低;一般不严重一般不严重;难以避免。难以避免。副作用副作用(side effect)非非治疗目的的药理效应。治疗目的的药理效应。毒性反应毒性反应(toxic reaction)剂量过大或体内蓄积过多剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。时
4、产生的危害性反应。较严重；较严重；可预知；可预知；应避免。仅靠增加剂量或应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。延长疗程而增加疗效受限。急性毒性反应：急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受循环、呼吸、神经系统易受累。累。慢性毒性反应：慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致泌等。尚包括三致(致癌、致癌、致畸致畸、致突变、致突变)和和生殖毒性。生殖毒性。后遗效应后遗效应(residual effect)停药后、血药浓度已降至停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效阈浓度以下时残存的药理效应。应。如长期应用肾上腺皮质激如长期应用肾上腺皮质激素后，肾
5、上腺皮质功能恢复素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。缓慢。停药反应停药反应停药反应停药反应(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)突然停药后，原有疾病加重。突然停药后，原有疾病加重。如长期服用可乐定、如长期服用可乐定、普萘洛尔后。普萘洛尔后。变态反应变态反应(allergic reaction)药物引起的过敏反应药物引起的过敏反应特点：特点：与剂量无关与剂量无关与原有效应无关与原有效应无关用药理拮抗药解救无效用药理拮抗药解救无效反应程度差异大，临床表反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。现因人、因药不同而异。6.6.特异质反应特异质反应特异质反应特异
6、质反应(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)特点：特点：特点：特点：是药理遗传异常所致是药理遗传异常所致是药理遗传异常所致是药理遗传异常所致的反应的反应的反应的反应与药物原有的药理作与药物原有的药理作与药物原有的药理作与药物原有的药理作用一致，用一致，用一致，用一致，用药理拮抗药用药理拮抗药用药理拮抗药用药理拮抗药解救有效解救有效解救有效解救有效 反应严重程度与剂量反应严重程度与剂量反应严重程度与剂量反应严重程度与剂量成比例。成比例。成比例。成比例。畸胎反应停所致海豹儿第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系量效关系量效关系(dose-effect relation
7、ship)：在一定范围内，药物剂量和药在一定范围内，药物剂量和药 理理效应成比例。效应成比例。一、剂量一、剂量二、量效曲线二、量效曲线o1.量反应量反应(graded response)药理效应是连续增减的量变，可药理效应是连续增减的量变，可 用具体的数量或最大反应的百分用具体的数量或最大反应的百分 率表示。率表示。图图2-1 药物效应量效关系图药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；：药量用对数剂量表示；E：效应强度；：效应强度；C：药物浓度：药物浓度最大效应最大效应(maximal effect，Emax)当效应当效应增强到最大程度后虽再增加
8、剂量或浓度，增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能称为最大效应或效能(efficacy)。效价强度效价强度(potency)用于作用性质相同的药用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。效价强度小。pD2pD2EmaxEmax 二、量效曲线二、量效曲线o2.质反应质反应(quantal response)药理效应是药理效应是全和无，阳性和全和无，阳性和阴性，只能用出现率表示。
9、阴性，只能用出现率表示。频数分布曲线累加量效曲线量效曲线斜率的含义量效曲线斜率的含义量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。较平坦的提示药效较温和。质反应质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。异小。三、药物的安全性评价三、药物的安全性评价治疗指数治疗指数(therapeutic index，TI)：药物的药物的LD50与与ED50的比值。的比值。安全范围安全范围：用用LD5与与ED95值值可靠安全系数：可靠安全系数：或或LD1与与ED99之间的距离。之间的距离。100400TherapeuticInd
10、ex4001004概率单位概率单位概率单位概率单位ED50LD5050A药药B药药药物剂量药物剂量%of E%of Emaxmax99治疗指数：治疗指数：A=B安全范围：安全范围：ABED99ED99A药药A药药B药药B药药 LD1LD11第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？产生相应的药理作用？理化反应理化反应 参与参与/干扰细胞代谢干扰细胞代谢 影响生理物质转运影响生理物质转运 影响酶的活性影响酶的活性 作用与离子通道作用与离子通道 影响免疫机制影响免疫机制 非特异性作用非特异性作用 改
11、变改变pH值、值、改变渗透压改变渗透压补充补充补充补充：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等干扰干扰干扰干扰：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶影响影响Na+-K+、Na+-H+交换交换 如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等第四节第四节 药物与受体药物与受体一、受体概念及发展史一、受体概念及发展史 受体是机体在进化过程中形成的，存在受体是机体在进化过程中形成的，存在于细胞膜、细胞质内或细胞核上的大分子蛋于细胞膜、细胞质内或
12、细胞核上的大分子蛋白质，是具有识别和转递信息、引起效应的白质，是具有识别和转递信息、引起效应的细胞成分。细胞成分。配体的概念配体的概念 受体的特性受体的特性特性：特性：1、含量极微：约、含量极微：约10fmol/1mg组织组织2、特异性、特异性对配体识别能力强对配体识别能力强3、灵敏性、灵敏性对配体亲和力高对配体亲和力高4、饱和性、饱和性数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争5、可逆行、可逆行与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离6、多样性、多样性亚型、分布、各种调节亚型、分布、各种调节 7、存在受体后信息放大系统、存在受体后信息放大系统1.药物和受体的结合：药物和受体的结合：药物和受
13、体的结合形式取决于药物的化药物和受体的结合形式取决于药物的化学结构和由此产生的对受体的学结构和由此产生的对受体的亲和力亲和力（affinity），即药物和受体相结合的能力。），即药物和受体相结合的能力。二、受体与药物的相互作用二、受体与药物的相互作用亲和力常数亲和力常数 pD2pD2=-logKD pD2：产生产生50%最大效应时的激动剂的摩最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（尔浓度的负对数（EC50的负对数）。的负对数）。与亲和与亲和力成正比。力成正比。2.关于药物与受体相互作用的学说关于药物与受体相互作用的学说受体占领学说受体占领学说速率学说速率学说二态模型学说二态模型学说 受体占领学说
14、受体占领学说由由Clark于于1926年提出：年提出：受体必须与受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最成正比，全部受体被占领时出现最大效应。大效应。实际上，占领同样比例的受体，但产生的实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。效应相差甚远。Ariens(1956年年)对经典的受体学说提出了对经典的受体学说提出了修正。药物需具修正。药物需具内在活性内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。方具产生效应的能力。受体占领学说受体占领学说修正一修
15、正一EEmax=DRRT-100%100%（与讲义有别）（与讲义有别）=100%:0 100%:=0:=-100%:-100%0:激动药激动药(agonist)或或完全激动药完全激动药(full agonist)部分激动药部分激动药(partial agonist)拮抗药拮抗药(antagonist)反向激动药反向激动药反向激动药反向激动药(inverse agonist)(inverse agonist)或或或或超级拮抗药超级拮抗药超级拮抗药超级拮抗药(superantagonist)(superantagonist)或或或或负性拮抗药负性拮抗药负性拮抗药负性拮抗药(negative ant
16、agonist)(negative antagonist)部分反向激动药部分反向激动药(patial inverse agonist)1）两两药药亲亲和和力力相相等等时时，最最大大效效能能取决于内在活性。取决于内在活性。E(%)E(%)E(%)E(%)-logC-logC-logC-logC50505050pDpD2 22）两两药药内内在在活活性性相相等等时时，效效价价强强度取决于亲和力度取决于亲和力。ab bc cx xy yz zpDpD2 2x xpDpD2 2x xpDpD2 2x x激动药与拮抗药的概念激动药与拮抗药的概念 激动药激动药(agonist)为既有亲和力又有内为既有亲和力
17、又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激动药动受体而产生效应。可分为完全激动药(full agonist)和部分激动药和部分激动药(partial agonist)。拮抗药拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，有较强的亲和力，而无内在活性而无内在活性(=0)的药物。的药物。竞争性拮抗药竞争性拮抗药(competitive antagonists)当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。应不变。ElogC激动药激动药低浓度
18、拮抗药低浓度拮抗药高浓度拮抗药高浓度拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists)非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。激动药激动药激动药激动药低剂量拮抗药低剂量拮抗药低剂量拮抗药低剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药高剂量拮抗药E ElogClogC部分激动药部分激动药(partial agonist)【
19、特点】KD值不小，值不小，0 100%，具，具 有激动药和拮抗药的有激动药和拮抗药的双重特性双重特性。+高浓度部分激动药高浓度部分激动药高浓度部分激动药高浓度部分激动药激动药激动药激动药激动药低浓度部低浓度部低浓度部低浓度部分激动药分激动药分激动药分激动药E ElogClogC三、受体的分类三、受体的分类1、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体2、门控离子通道受体、门控离子通道受体3、具有酪氨酸激酶活性的受体、具有酪氨酸激酶活性的受体 4、细胞内受体、细胞内受体四、细胞内信号转导四、细胞内信号转导 第一信使第一信使系指多肽类激素、神经递质及系指多肽类激素、神经递质及 细胞因子（包括白细胞介素和生长因子
20、细胞因子（包括白细胞介素和生长因子 两大类）等细胞外信使物质。两大类）等细胞外信使物质。第二信使第二信使有环核苷酸类有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以以 及及Ca2+。第三信使第三信使是指负责细胞核内外信息传递的是指负责细胞核内外信息传递的 物质，包括生长因子、转化因子等。参与物质，包括生长因子、转化因子等。参与 基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形 成等过程。成等过程。五、受体的调节五、受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应强度经平衡状态，其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。常受到各种生理及药理因素的影响。受体调节方式1.受体脱敏、增敏受体脱敏、增敏2.受体上调、下调受体上调、下调复习思考题一、名词解释 1.副反应 2.毒性反应 3.后遗效应 4.停药反应 5.特异质反应 6.效能 7.效价 8.治疗指数 9.LD50 10.receptor 11.亲合力 12.内在活性 13.受体脱敏（增敏）14.受体上调（下调）二、简答题：不同坐标下量效曲线的形状如何？曲线斜率较陡表示什么含义？