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1、肿瘤化疗现状与化疗基础肿瘤化疗现状与化疗基础肿瘤化疗现状与化疗基础肿瘤化疗现状与化疗基础v肿瘤化疗的发展史及治疗现状肿瘤化疗的发展史及治疗现状v化疗观念的更新与策略的改进化疗观念的更新与策略的改进v抗癌药物分类抗癌药物分类v肿瘤化疗的基本知识肿瘤化疗的基本知识 肿瘤内科学(medical oncology)是一门正在迅速发展的新兴学科。肿瘤内科的治疗一方面已从姑息性化疗过渡到根治性治疗，成为肿瘤综合治疗的重要手段；另一方面已从单纯化疗发展到以化学药物治疗为主，同时包括肿瘤预防、生物疗法、内分泌治疗、中医中药治疗、微创治疗以及为提高患者生存质量在内的多种防治方法和措施的综合治疗。1.1.肿瘤化疗
2、的发展史及治疗现状肿瘤化疗的发展史及治疗现状1.11.1肿瘤化疗的发展史（肿瘤化疗的发展史（1 1）v我国古代医学我国古代医学v西方医学的认识西方医学的认识v现代肿瘤化学治疗始于现代肿瘤化学治疗始于2020世纪世纪4040年代。年代。v19421942年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序年：氮芥治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。幕。v19651965年美国国立肿瘤研究所（年美国国立肿瘤研究所（NCINCI）成立了全国肿瘤）成立了全国肿瘤化疗服务中心。化疗服务中心。v欧共体组成欧共体组成“欧洲肿瘤治疗协作组织（欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTCEORTC）。）。v我国抗癌药物研究于我国抗
3、癌药物研究于19581958年启动。年启动。肿瘤化疗的发展史（肿瘤化疗的发展史（2 2）1940s 氮芥治疗淋巴瘤。1950s CTX.5-FU.第1里程碑。1970s DDP.ADM.第2里程碑。1990s 紫杉醇类.拓扑异构酶抑制剂.维甲酸3大发现。2000s 分子靶向药物:格列卫、美罗华、赫赛汀、易瑞沙。21世纪 AVASTIN、TARCEVA、ALIMTA、XYOTAXTM。1.21.2肿瘤化疗的治疗水平与现状肿瘤化疗的治疗水平与现状肿瘤化疗的发展与抗肿瘤新药的发现息息相关。与此同时，化疗保护剂、给药途径、新策略、新技术、新疗法的不断改进，使肿瘤内科治疗水平上了一个新的台阶。1988：
4、Eloin Hitchimg 几种肿瘤治疗效果的今昔（5年生存率）过去过去1988骨肉瘤骨肉瘤截肢截肢9%综合治疗综合治疗40%乳腺癌乳腺癌手术手术22%综合治疗综合治疗59%上颌窦癌上颌窦癌手术手术40%综合治疗综合治疗83%肾母细胞癌肾母细胞癌手术手术30%综合治疗综合治疗90%化疗可治愈的晚期癌 Krakoff 1997肿瘤类型肿瘤类型治愈率治愈率1955195519901990滋养叶细胞癌滋养叶细胞癌0 090%90%（中等肿瘤负荷）（中等肿瘤负荷）60%(60%(高度肿瘤负荷高度肿瘤负荷)儿童急淋儿童急淋75%75%成人急淋成人急淋0 040%40%急粒急粒0 015%15%HDHD
5、0 080%80%儿童儿童NHLNHL0 060%60%弥散性大细胞淋巴瘤弥散性大细胞淋巴瘤0 050%50%巴基特淋巴瘤巴基特淋巴瘤0 050%50%睾丸肿瘤睾丸肿瘤0 090%90%化疗可治愈的癌症（2001年Holland JF等）单独化疗可治愈的癌症单独化疗可治愈的癌症 治愈率治愈率50%毛细胞白血病毛细胞白血病急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病儿童急淋儿童急淋霍奇金病霍奇金病伯基特（伯基特（Burkitt）淋巴瘤）淋巴瘤滤泡中心大细胞淋巴瘤滤泡中心大细胞淋巴瘤睾丸胚胎癌睾丸胚胎癌滋养叶癌。滋养叶癌。治愈率治愈率50%成人急性淋巴细胞性白血病成人急性淋巴细胞性白血病急性粒细胞白血
6、病急性粒细胞白血病恶性淋巴瘤的某些亚型恶性淋巴瘤的某些亚型辅助化疗可治愈的肿瘤（治愈率辅助化疗可治愈的肿瘤（治愈率50%）肾母细胞瘤肾母细胞瘤 骨肉瘤骨肉瘤 尤文肉瘤尤文肉瘤 胚胎性横纹肌肉瘤胚胎性横纹肌肉瘤 乳腺癌乳腺癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 卵巢腺癌卵巢腺癌 上消化道鳞癌上消化道鳞癌 目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈目前有些肿瘤可能属于不能治愈的即治愈前的前的(Precurable)(Precurable)肿瘤，如沙利度胺（反应仃）肿瘤，如沙利度胺（反应仃）具有抗血管生成作用，治疗具有抗血管生成作用，治疗MMMM的临床研究显示出的临床研究显示出MMMM将可被治愈。单抗将可被治愈。单抗H
7、ererptinHererptin治疗治疗HER-2HER-2过度表过度表达的乳腺癌，及美罗华治疗达的乳腺癌，及美罗华治疗CDCD2020表达阳性的表达阳性的B B细胞细胞淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿瘤。淋巴癌，可能使某些亚型的肿瘤成为治愈性肿瘤。2.2.化疗观念的更新与策略的改进化疗观念的更新与策略的改进细胞周期细胞周期v细胞周期细胞周期：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经：细胞分裂结束至下一次分裂结束所经历的过程历的过程v细胞周期的时相细胞周期的时相(阶段阶段)：v DNA DNA合成前期合成前期 (G1):(G1):合成核酸合成核酸(RNA)(RNA)、蛋白质和、蛋白质和其他制
8、造其他制造DNADNA的物质的物质 v DNA DNA合成期合成期 (S):(S):复制一套复制一套DNADNAv DNA DNA合成后期合成后期 (G2):(G2):合成合成RNARNA、蛋白质、蛋白质v有丝分裂期有丝分裂期 (M)(M)：一个细胞分裂成二个：一个细胞分裂成二个 v G0 G0期细胞：细胞行使正常的代谢功能期细胞：细胞行使正常的代谢功能,暂不进暂不进入细胞增殖周期入细胞增殖周期(暂不分裂暂不分裂)细胞周期的调控机制v受细胞周期蛋白依赖性激酶（受细胞周期蛋白依赖性激酶（cdkscdks）的调控。）的调控。v细胞周期蛋白（细胞周期蛋白（Cyclin ACyclin A、B B、C
9、 C、D1D1、2 2、3 E3 E）行正相调控。行正相调控。v细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物（CKICKI）行负相调）行负相调控。控。v许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控许多癌基因，抑癌基因直接参与细胞周期的调控或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了或其本身就是细胞周期调控机制的主要成分，了解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提解细胞周期调控机制，可为更合理的靶向治疗提供理论基础。供理论基础。vCKICKI KIPKIP（激酶抑制蛋白）：（激酶抑制蛋白）：P21P21、P27P27、P57P57 INK4INK4：P16P16、P15P15、P18
10、P18、P19P19细胞动力学与化疗策略的转变细胞动力学与化疗策略的转变SkipperSkipper理论：理论：I I级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式；级动力学对数级杀灭肿瘤细胞模式；GompertzianGompertzian生长模式：早期应用化疗的理论及策略；生长模式：早期应用化疗的理论及策略；Goldie-coldmanGoldie-coldman定律：克服耐药严格交替化疗的策略；定律：克服耐药严格交替化疗的策略；NortonNorton理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略；理论：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略；细胞周期的调控机制细胞周期的调控机制靶向治疗的基础。靶向治疗的基础
11、。SkipperSkipper理论：理论：v对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿瘤对数级杀灭癌细胞模式。根据小鼠白血病模型提出体内肿瘤呈对数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循呈对数生长的模式，提出抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循I I级级动力学（动力学（first order kinetiesfirst order kineties）的概念，即为对数级杀灭）的概念，即为对数级杀灭（log-killlog-kill），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的癌细胞。），为一定剂量的抗癌药杀灭一定比例的癌细胞。提示决定化疗成功的关键与肿瘤体积、生长速度、药物剂量提示决定化疗成功的关键与肿瘤
12、体积、生长速度、药物剂量的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治疗肿瘤的重的数目密切相关。这一理论成为制定多药联合治疗肿瘤的重要理论基础。要理论基础。v同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗敏同时，人类肿瘤生长的倍增时间存在显著差异，如对化疗敏感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于感的睾丸癌、绒癌、小细胞未分化癌，倍增时间均小于1 1个个月，头颈部鳞癌约月，头颈部鳞癌约2 2个月，结肠癌为个月，结肠癌为3 3个月，肿瘤细胞的倍增个月，肿瘤细胞的倍增时间从时间从1 1周至周至1 1年不等，平均年不等，平均1 1 3 3个月。个月。Gompertzian生长模式生长模式v早
13、期应用化疗的策略早期应用化疗的策略v肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期肿瘤生长指数随时间呈指数性下降，在肿瘤早期呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增呈指数性生长，肿瘤体积大时，细胞倍增时间增加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细加，而增殖比例降低。表明肿瘤体积越小，癌细胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比胞生长速度越快，一定剂量的化疗可杀灭更高比例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及例的癌细胞，这一概念支持尽早开始辅助化疗及早期应用化疗的原则。早期应用化疗的原则。Goldie-Coldman模型模型 v严格交替化疗的策略严格交替化疗的策略v肿瘤细胞固有的遗传不稳定性
14、，发生自发性突变，而肿瘤细胞固有的遗传不稳定性，发生自发性突变，而产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞产生耐药性。耐药细胞出现与肿瘤大小相关，瘤细胞数数10105 5个时，不产生耐药株的概率是个时，不产生耐药株的概率是9 9，达，达10107 7个时，概个时，概念仅念仅0.45%0.45%。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转移。因此，肿瘤具有异质性及含有不同转移性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个异性能的细胞亚群，即使是单一细胞起源，也是一个异质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后，质性的细胞群，也就是临床上某些肿瘤开始化疗后，可能达可能达CRCR或或PRPR，但当耐药细
15、胞增殖形成肿块时，则临，但当耐药细胞增殖形成肿块时，则临床又会出现复发的原因之一。床又会出现复发的原因之一。Goldie-ColdwanGoldie-Coldwan提出严提出严格交替（格交替（strict alter nationstrict alter nation）化疗的治疗策略。）化疗的治疗策略。Goldie-ColdmanGoldie-Coldman模型前瞻性随机试验结论v霍奇金淋巴瘤：经典的霍奇金淋巴瘤：经典的MOPP/ABVDMOPP/ABVD交替，生存交替，生存期，完全缓解率优于单用期，完全缓解率优于单用MOPPMOPP或或ABVDABVD。v小细胞肺癌：小细胞肺癌：CVA/EP
16、CVA/EP方案交替与方案交替与CVACVA、EPEP方案方案治疗局限期治疗局限期SCLCSCLC显示有生存期优势。显示有生存期优势。Norton：高剂量、短间歇、多疗程的序贯化疗策略NortonNorton提出临床前期肿瘤生长快，进行治疗提出临床前期肿瘤生长快，进行治疗后肿瘤的再生长也加快，即使更大剂量的化疗，后肿瘤的再生长也加快，即使更大剂量的化疗，如果不能达到根治，残留细胞数在如果不能达到根治，残留细胞数在1 1个或个或1000010000个之间时，个之间时，5 5年后的结局相同。据此他指出先用年后的结局相同。据此他指出先用尽可能有效的化疗药，杀死快速生长的肿瘤细尽可能有效的化疗药，杀死
17、快速生长的肿瘤细胞，再用另一组化疗药消灭低速生长的耐药株胞，再用另一组化疗药消灭低速生长的耐药株细胞，达到根治目的细胞，达到根治目的。乳腺癌的Gompertzian生长模式（1）乳腺癌的Gompertzian生长模式（2）乳腺癌的Gompertzian生长模式（3）化疗在肿瘤治疗中分为晚化疗在肿瘤治疗中分为晚期或扩散性肿瘤的全身化疗、辅助期或扩散性肿瘤的全身化疗、辅助化疗、新辅助化疗、区域性化疗。化疗、新辅助化疗、区域性化疗。联合化疗的基本原则v合理选用药物，选中的药物必须单药有效；或起协合理选用药物，选中的药物必须单药有效；或起协同或增效作用。同或增效作用。v选用作用机制不同的药物。选用作用
18、机制不同的药物。v尽可能选用毒性不互相重叠的药物。尽可能选用毒性不互相重叠的药物。v选择药物的最佳剂量和用法。选择药物的最佳剂量和用法。v联合化疗中每种药物均应以最大剂量给予并注意定联合化疗中每种药物均应以最大剂量给予并注意定期实施。因减少剂量或延长周期间歇时间均会降低期实施。因减少剂量或延长周期间歇时间均会降低剂量强度，当骨髓恢复后，应尽可能缩短周期间歇剂量强度，当骨髓恢复后，应尽可能缩短周期间歇时间。时间。根治性化疗根治性化疗v指必须杀灭所有的恶性肿瘤细胞，即指必须杀灭所有的恶性肿瘤细胞，即“完全杀灭完全杀灭”概念，这已成为临床化疗的重要指导原则。概念，这已成为临床化疗的重要指导原则。v根
19、治性化疗的全程方案：诱导缓解根治性化疗的全程方案：诱导缓解强化治疗强化治疗巩巩固治疗。固治疗。v诱导缓解阶段必须应用强有力联合化疗方案达到完诱导缓解阶段必须应用强有力联合化疗方案达到完全缓解（肿瘤细胞全缓解（肿瘤细胞10109 9），再经强化达到完全杀灭），再经强化达到完全杀灭（瘤细胞（瘤细胞1070%70%80%.80%.vI I、IIII期：期：IIMMIIMIIMMIIM维持治疗至维持治疗至7272周。周。vIIIIII、IVIV期：期：IMMIIMMCIMMIIMMC维持治疗至维持治疗至114114周。周。T T细胞细胞NHLNHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（或淋巴母细胞型）化疗方案（
20、1 1）化疗方案化疗方案药物药物剂量剂量用药安排用药安排IPred45mg/dd128减量减量7d、P.0VCR1.5mg/d1、8、15、21、iv多柔比星多柔比星30mg/d1、8、15、iv门冬酰胺酶门冬酰胺酶6000-8000u/d1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、ivAra-c1.5-2.0g/D2930、4243、5657、12h1次、次、ivCTX750mg/d29、42、56、iv6-mp75mg/d17、4249、5653、P.0、ivT T细胞细胞NHLNHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（或淋巴母细胞型）化疗方案（2 2）IIPred45mg/dd128、减量
21、、减量7d、P.0VCR1.5mg/d1、8、15、21、iv多柔比星多柔比星30mg/d1、8、15、iv门冬酰胺酶门冬酰胺酶6000-8000u/d1、3、5、7、9、11、13、15、ivCTX1.0g/Iv6-MP75mg/D17、P.0Ara-c75mg/D17，皮下，皮下12h1次次T细胞NHL（或淋巴母细胞型）化疗方案（3）CAra-c300mg/D1、4、7、ivVp-16200mg/D1、4、7、ivMMTX3.0g/d1、15，静滴，静滴12hCF15mg/MTX后后36h起，起，1/6h,68次，次，iv6-MP75mg/.dd17、1522,P.0鞘鞘内内MTX12.5
22、mg/IT：I、II期期1/w4，后，后每每3个月个月1次，至停药次，至停药Ara-cDXM30mg/25mgIII、IV：1/w6，后每，后每3个月个月1次至停药次至停药维持治疗维持治疗（28d一轮一轮反复应用）反复应用）MTX6-MPDred1530mg/75mg/45mg/d1、8、15，P.0或或imd121,P.0d2228,P.0VCR1.5mg/d22,iv解救治疗（1）近年来已成为肿瘤提高治愈率的一种重要决策。HD：MOPP/ABVD CEVD、MINE STANFORD V CR2 CVB、BEAM APBSCT 复发或难治性NHL，常规化疗5年生存率15%。对于CR后1年复
23、发可采用原有效方案，33个月者，二线化疗仍个月者，二线化疗仍可考虑继用原方案；反之二线化疗可考虑可考虑继用原方案；反之二线化疗可考虑TopotecanTopotecan或或Topotecan+DDPTopotecan+DDP，有效率，有效率24%24%29%29%。Norton举例v乳腺癌辅助化疗：乳腺癌辅助化疗：ADM 4ADM 4周期周期CMF 8CMF 8周期与周期与ADM/CMFADM/CMF交替（交替（CMF2CMF2周期与周期与1 1周期周期ADMADM交替，重复交替，重复4 4次，共次，共1212周期）。两组用药总量相同，第一组周期）。两组用药总量相同，第一组DFSDFS、OSO
24、S优于第二组。优于第二组。v骨肉瘤骨肉瘤T10T10、T12T12辅助化疗方案：小无裂细胞淋辅助化疗方案：小无裂细胞淋巴瘤巴瘤CODOX-M/IVACCODOX-M/IVAC方案序贯疗效均显示明显的方案序贯疗效均显示明显的优势。优势。骨肉癌T10方案：v术前：术前：HDHDMTX/CFMTX/CF方案在第方案在第0 0、1 1、2 2、3 3周各用周各用1 1次。次。MTX 812g/MTX 812g/iv 4h.d1/gw iv 4h.d1/gw CF 1015mgCF 1015mg，口服，每，口服，每6h 16h 1次，共次，共1010次（次（MTXMTX后后20h20h）v手术：手术：第
25、第4 4周周v术后辅助：术后辅助：组织肿瘤学坏死组织肿瘤学坏死90%90%，ADAD方案在方案在0.3w0.3w ADM 25mg/ADM 25mg/静注，静注，d13d13 DDP 100 g/DDP 100 g/静注，静注，d1d1v术后：术后：BCDBCD方案在第方案在第6 6周用周用 Ble 15 g/Ble 15 g/静注，静注，d1d1，2 2 CTX 600 mg/CTX 600 mg/静注，静注，d1,2d1,2 ACTD 600 ug/ACTD 600 ug/静注，静注，d1,2d1,2 休息休息1313周后重复上述周后重复上述AD+BCDAD+BCD方案方案2 2次，共次，
26、共3 3个个疗程，疗程，5 5年年DFS76%DFS76%。高度恶性小无裂淋巴瘤CODOX-M/IVAC方案vCODOX-MCODOX-M 方案方案 CTX 800mg/CTX 800mg/d1d1，200 mg/200 mg/d2-5d2-5 VCR 1.5 mg/VCR 1.5 mg/d1d1，8,158,15 ADR 40 mg/ADR 40 mg/d1d1，MTX 6.7 mg/MTX 6.7 mg/24h,iv inf 24h,iv inf，第，第36h36h起，起，CF d10CF d10 MTX 12 mg I MTX 12 mg IT d15T d15 Ara-c 70mg I
27、 Ara-c 70mg IT d1-3T d1-3vIVACIVAC方案方案 IFO 1.5g/IFO 1.5g/d 1-5 d 1-5 Vp-16 60 mg/Vp-16 60 mg/d1-5d1-5 Ara-c 2 g/Ara-c 2 g/iv g12h,d1,2 iv g12h,d1,2 MTX 12mg IT,d5 MTX 12mg IT,d5v每每2323周周CODOX-MCODOX-M与与IVACIVAC交替，共交替，共3434个月个月v2 2年年DFS92%DFS92%。辅助化疗 辅助化疗辅助化疗（adjuvant adjuvant chemotherapychemotherap
28、y）指在采取有效的局部治指在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后，主要针对可能存疗（手术或放疗）后，主要针对可能存在的微转移癌，为防止复发转移而进行在的微转移癌，为防止复发转移而进行的化疗。的化疗。辅助化疗的原则：q必须利用有效的联合化疗；原发肿瘤已手术切除；必须利用有效的联合化疗；原发肿瘤已手术切除；q化疗应在术后尽早开始（化疗应在术后尽早开始（GompertzianGompertzian定律）；定律）；q化疗应给予最大耐受量（化疗应给予最大耐受量（MTDMTD）、）、I I级动力学；级动力学；q在一定时间内化疗应继续在一定时间内化疗应继续4 46 6周期；周期；q当可能出现很少的免疫抑制时应
29、停止化疗。当可能出现很少的免疫抑制时应停止化疗。q目前术后辅助化疗有效的癌：肾母细胞癌、骨肉瘤、目前术后辅助化疗有效的癌：肾母细胞癌、骨肉瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、SCLCSCLC、NSCLCNSCLC、卵巢癌、消化道、卵巢癌、消化道癌。癌。举例（1）乳腺癌乳腺癌：19921992年全球年全球7500075000例乳腺癌术后辅助例乳腺癌术后辅助化疗的化疗的MetaMeta分析得出：化疗药和分析得出：化疗药和TAMTAM作为术后辅助作为术后辅助治疗均提高治疗均提高OSOS和和DFSDFS。术后辅助化疗主要适应症：。术后辅助化疗主要适应症：腋下淋巴结阳性患者，以及腋下淋巴结阴性和原发
30、腋下淋巴结阳性患者，以及腋下淋巴结阴性和原发灶灶1cm 2cm 2cm 病理分级为病理分级为2233级级 有肿瘤周边血管有肿瘤周边血管侵犯侵犯 HER-2HER-2过表达或过表达或扩增扩增 年龄年龄 3 3阳性阳性乳腺癌目前推荐v低度危险：化疗方案可以选择低度危险：化疗方案可以选择CMFCMF6 6周期或周期或AC/ECAC/EC4-64-6周周期期v中度危险：中度危险：FAC/FECFAC/FEC6 6v高度危险：高度危险：ACAC序贯序贯T T，FECFEC序贯序贯T,TACT,TAC等等v现在认为现在认为Her-2Her-2的过度表达与辅助化疗后的复发有关，尤的过度表达与辅助化疗后的复发
31、有关，尤其与对其与对CMFCMF方案的抗拒有关。故对方案的抗拒有关。故对Her-2Her-2（+）-（+）和）和淋巴结阳性者，首先应选择含蒽环类或紫杉醇类化疗，亦淋巴结阳性者，首先应选择含蒽环类或紫杉醇类化疗，亦有建议赫赛汀有建议赫赛汀+化疗联合靶向治疗。化疗联合靶向治疗。淋巴结阳性乳腺辅助化疗的有效率临床试验临床试验方案方案病例数病例数DFSOSHendersonCTX+ADM158065%80%2003CTX+ADMPTX159070%（5Y）77%（5Y）CALGB9741ADMPTXCTXq3W200082%（q2W）92%（q3W）2003ADMPTXCTXq2W75%（q3W）90
32、%（q3W）ADM+CTXPTXq3W（4Y）（3Y）ADM+CTXPTXq2W举例（2）v肺癌肺癌：对于早期：对于早期NSCLCNSCLC术后辅助化疗的意义一直是临床术后辅助化疗的意义一直是临床研究的争议的热点之一。研究的争议的热点之一。19951995年年BMJBMJ（英国）报告（英国）报告5252个个随机对照研究（随机对照研究（93879387例）例）MetaMeta分析结果：烷化剂辅助分析结果：烷化剂辅助化疗无效，降低化疗无效，降低5%5%的的5 5年生存率，增加年生存率，增加15%15%的死亡危险的死亡危险（P=0.005P=0.005）。含铂类化疗有益、增加）。含铂类化疗有益、增加
33、5%5%的的5 5年生存率，年生存率，降低降低10%10%的死亡危险（的死亡危险（P=0.08P=0.08）。）。v结论结论：根治性：根治性NSCLCNSCLC术后无需辅助化疗。术后无需辅助化疗。v20042004年：年：IALT(IALT(国际辅助肺癌试验国际辅助肺癌试验)报告报告18671867例完全切除的例完全切除的NSCLC,NSCLC,其中其中、期分别占期分别占36%36%、25%25%、39%39%。术后采用。术后采用以铂类为主的联合化疗以铂类为主的联合化疗,患者患者2 2、5 5年生存率分别为年生存率分别为70%70%、44.5%,44.5%,而单纯手术者为而单纯手术者为67%6
34、7%、40.4%40.4%。5 5年无病生存率年无病生存率(DFS)(DFS)术术后辅助化疗组后辅助化疗组39.4%,39.4%,单纯手术组单纯手术组34.3%34.3%。v20052005年：年：ANITAANITA（诺维本辅助治疗国际试验组织）研究（诺维本辅助治疗国际试验组织）研究,对对840840例完全切除的例完全切除的NSCLCNSCLC术后用术后用NVB+DDPNVB+DDP化疗化疗,5,5年生存率提高年生存率提高8%8%。v对NSCLC术后辅助治疗的共识为:v 对于完全性切除后的对于完全性切除后的NSCLC(bANSCLC(bA期期),),应给予含铂的方案术后辅助化疗应给予含铂的方
35、案术后辅助化疗,疗程不超过疗程不超过4 4周期。周期。v对对AA、支气管肺泡细胞癌、全肺切除、支气管肺泡细胞癌、全肺切除、PS(PS(体能状态体能状态)2)2、有手术合并症致术、有手术合并症致术后恢复慢和不适宜使用铂类药物的患者后恢复慢和不适宜使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗。不宜进行术后辅助化疗。v完全切除的完全切除的NSCLCNSCLC不需常规术后辅助放不需常规术后辅助放疗。疗。新辅助化疗新辅助化疗 新辅助化疗（新辅助化疗（new-new-adjuvant chemotherapyadjuvant chemotherapy）也称初始化疗。）也称初始化疗。其主要目的是将局部治疗（手术或
36、放疗）其主要目的是将局部治疗（手术或放疗）均达不到完全控制的肿瘤而首先采用化疗均达不到完全控制的肿瘤而首先采用化疗。新辅助化疗的主要优点v控制原发灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，控制原发灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，保护正常器官功能；保护正常器官功能；v控制微小转移灶，避免原发肿瘤切除后，体内潜控制微小转移灶，避免原发肿瘤切除后，体内潜伏的继发灶因肿瘤细胞总数减少而加速生长；伏的继发灶因肿瘤细胞总数减少而加速生长；v体内残留的癌细胞在手术后因凝血机制加强及免体内残留的癌细胞在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而易转移；疫抑制而易转移；v直接评价肿瘤对化疗的敏感性，选择辅助化疗方直接评价肿瘤对
37、化疗的敏感性，选择辅助化疗方案；案；v早期化疗减少细胞数，避免耐药性；早期化疗减少细胞数，避免耐药性；v使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。目前新辅助化疗已用于目前新辅助化疗已用于1010余种肿瘤的治疗，余种肿瘤的治疗，肛管癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、结、直肠癌、肛管癌、膀胱癌、喉癌、食管癌、结、直肠癌、乳腺癌、骨及软组织肉瘤的化疗作用已被多数乳腺癌、骨及软组织肉瘤的化疗作用已被多数学者认可。近年学者认可。近年NSCLCNSCLC（N2IIIAN2IIIA）、鼻咽癌、胃）、鼻咽癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌的治疗中也显示可喜的癌、卵巢癌、子宫颈癌的治疗中也
38、显示可喜的成绩，目前仍进一步研究中。成绩，目前仍进一步研究中。区域性化疗（区域性化疗（1 1）vBeattieBeattie（19981998）报道用基质金属蛋白酶抑制剂）报道用基质金属蛋白酶抑制剂BB-94BB-94治疗恶性腹水，治疗恶性腹水，72%72%症状减轻，生存期症状减轻，生存期4 4个个月。月。v近年来腹腔内化疗（近年来腹腔内化疗（IPCTIPCT）除治疗癌性腹水外，）除治疗癌性腹水外，也用于胃肠道和卵巢癌减瘤术后腹膜癌及腹膜高也用于胃肠道和卵巢癌减瘤术后腹膜癌及腹膜高危复发患者的治疗和预防。其早期化疗已证明可危复发患者的治疗和预防。其早期化疗已证明可减少复发和转移，无进展生存期和
39、总生存期延长。减少复发和转移，无进展生存期和总生存期延长。区域性化疗（区域性化疗（2 2）v腹腔温热灌注化疗（腹腔温热灌注化疗（IHCPIHCP）是温热疗法与）是温热疗法与化疗相结合，具有协同的细胞毒作用，对化疗相结合，具有协同的细胞毒作用，对提高消化道肿瘤的生存率有一定的裨益，提高消化道肿瘤的生存率有一定的裨益，但引起的器官损伤亦应引起重视。但引起的器官损伤亦应引起重视。v动脉内灌注化疗与栓塞疗法联合称化疗栓动脉内灌注化疗与栓塞疗法联合称化疗栓塞术，是比较成熟的技术，在头颈部肿瘤、塞术，是比较成熟的技术，在头颈部肿瘤、肺癌、肝癌、盆腔肿瘤等肿瘤的治疗中，肺癌、肝癌、盆腔肿瘤等肿瘤的治疗中，已
40、获得明显的疗效。已获得明显的疗效。剂量强度与剂量密度（剂量强度与剂量密度（1 1）v剂量强度剂量强度(dose intensity DI)(dose intensity DI)：每周每平方米所：每周每平方米所给药物剂量即给药物剂量即mg/(mmg/(m2 2周周)来表示。实际上，剂来表示。实际上，剂量强度是剂量提高和剂量密度的结合，即包括提高量强度是剂量提高和剂量密度的结合，即包括提高药物剂量水平，又包括缩短治疗间歇期的剂量密度。药物剂量水平，又包括缩短治疗间歇期的剂量密度。v化疗剂量强度与治疗效果正相关（量效关系）。化疗剂量强度与治疗效果正相关（量效关系）。v通过提高剂量强度，克服耐药性，尽
41、可能根治肿瘤通过提高剂量强度，克服耐药性，尽可能根治肿瘤成为高剂量化疗的主要理论依据。成为高剂量化疗的主要理论依据。剂量强度与剂量密度（剂量强度与剂量密度（2 2）v近十年来，高剂量化疗加造血干细胞移植在急性近十年来，高剂量化疗加造血干细胞移植在急性白血病、恶性淋巴癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤、白血病、恶性淋巴癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、小细胞肺癌等化疗敏感性实体癌的治疗卵巢癌、小细胞肺癌等化疗敏感性实体癌的治疗中，也取得令人瞩目的疗效。中，也取得令人瞩目的疗效。v本院治疗复发淋巴瘤的本院治疗复发淋巴瘤的5 5年生存率年生存率46.7%46.7%。v目前对高剂量化疗的适应症，费用与效益比
42、、远目前对高剂量化疗的适应症，费用与效益比、远期疗效等问题仍有争议，对乳腺癌的治疗还需大期疗效等问题仍有争议，对乳腺癌的治疗还需大样本临床试验证实。样本临床试验证实。v高剂量化疗对脏器、粘膜及免疫功能损伤远大于高剂量化疗对脏器、粘膜及免疫功能损伤远大于常规化疗，必须在有设备条件的医院开展。常规化疗，必须在有设备条件的医院开展。剂量强度与剂量密度（剂量强度与剂量密度（3 3）v剂量密度疗法是剂量密度疗法是20032003年来关注的课题，采用年来关注的课题，采用Norton-SimonNorton-Simon理理论：每论：每2 2周给药能最大程度地打击肿瘤，最少地引起耐药瘤周给药能最大程度地打击肿
43、瘤，最少地引起耐药瘤株重新进入细胞周期，使原来化疗的疗效平顶状态又有所突株重新进入细胞周期，使原来化疗的疗效平顶状态又有所突破。破。v20022002年乳腺癌年乳腺癌CALGB9741CALGB9741研究结果：将研究结果：将2121天周期的标准天周期的标准AC+TAC+T改为改为1414天周期，肿瘤复发风险减少天周期，肿瘤复发风险减少26%(P=0.01)26%(P=0.01)，3 3年死亡率年死亡率减少减少31%(P=.013)31%(P=.013)。v晚期结肠癌晚期结肠癌FOLFOXFOLFOX和和FOLFIRIFOLFIRI方案以及联合使用方案以及联合使用(二周间歇二周间歇)中位生存期
44、可达中位生存期可达2727个月。个月。v以上表明这是人们对肿瘤细胞的生物学行为和药物之间的作以上表明这是人们对肿瘤细胞的生物学行为和药物之间的作用机理深化研究的结果。用机理深化研究的结果。三三 抗癌药物分类抗癌药物分类化疗药物的作用点DNADNARNARNA氨基酸氨基酸门冬酰氨酶门冬酰氨酶DNA:DNADNA:DNA小分子前小分子前驱物驱物抗代谢药抗代谢药长春花碱类长春花碱类紫杉类紫杉类烷化剂烷化剂抗生素抗生素亚硝基脲类亚硝基脲类铂类铂类DNARNA蛋白质蛋白质有丝分裂有丝分裂v 按细胞增殖动力学分类按细胞增殖动力学分类 v 1)1)细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物（cell cycl
45、e nonspecific agents,CCNSA）：可杀伤处于各种增殖状态可杀伤处于各种增殖状态的细胞，包括休止期（的细胞，包括休止期（G0G0）细胞。）细胞。v 2 2）细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents,CCSA)：只能杀伤处于增殖周期中各时项的细胞。只能杀伤处于增殖周期中各时项的细胞。常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物 v抗肿瘤抗生素 v 阿霉素 v 表阿霉素 v 柔红霉素 v 丝裂霉素 v杂类 v 顺铂v 卡铂v 奈达铂v 奥沙利铂v 洛铂v烷化剂v 马利兰v 氮芥v 环磷酰胺v 异环磷酰胺v 卡氮芥v 氮烯
46、咪胺v 环己亚硝脲v 常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物v M期特异性药物 S期特异性药物 G2期特异性药物 v 长春花碱 健择 博来霉素v 长春新碱 5-氟脲嘧啶 平阳霉素v 长春花碱酰胺 6-巯基嘌呤 G1期特异性药物v 去甲长春花碱 氨甲蝶呤 左旋门冬酰胺酶v 紫杉醇 阿糖胞苷 肾上腺皮质类固醇v 泰索帝 强的松v 足叶乙甙 按药理学分类按药理学分类v 1)1)烷化剂烷化剂 氮芥、环磷酰胺、异环磷氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺酰胺v 2 2）抗代谢药）抗代谢药 氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他滨滨 v 3 3）抗肿瘤抗生素）抗肿瘤抗生素 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉
47、素阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素 v 4 4）抗肿瘤植物药）抗肿瘤植物药 开普拓、足叶乙甙、泰索帝开普拓、足叶乙甙、泰索帝 v 5 5）内分泌治疗药物）内分泌治疗药物 三苯氧胺、依西美坦、奈法林三苯氧胺、依西美坦、奈法林 v 6 6）金属络合物）金属络合物 顺铂、卡铂、草酸铂、萘达铂、顺铂、卡铂、草酸铂、萘达铂、洛洛铂铂 四四.肿瘤化疗的基本知识肿瘤化疗的基本知识化疗适应症化疗适应症v化疗敏感肿瘤化疗敏感肿瘤v综合治疗的重要组成部分综合治疗的重要组成部分v不敏感肿瘤局部用药可提高疗效不敏感肿瘤局部用药可提高疗效v实体瘤术后、放疗后复发远处转移者实体瘤术后、放疗后复发远处转移者v癌性积液、腔内化疗癌
48、性积液、腔内化疗v姑息治疗、减轻症状姑息治疗、减轻症状化疗禁忌症化疗禁忌症v一般情况差、恶液质、年老体弱者一般情况差、恶液质、年老体弱者v造血功能低下、骨髓转移造血功能低下、骨髓转移v肝肾功能异常肝肾功能异常v严重心血管、肺动能障碍，肾上腺皮质功能不全严重心血管、肺动能障碍，肾上腺皮质功能不全v多程化疗、大面积放疗后多程化疗、大面积放疗后v严重感染、严重并发症严重感染、严重并发症化疗并发症化疗并发症v感染v出血v穿孔v高尿酸血症化疗药给药途径化疗药给药途径v口服口服v肌肉注射肌肉注射v静脉注射静脉注射v腔内注射腔内注射v动脉插管动脉插管v肿瘤内注射肿瘤内注射v局部外敷局部外敷化疗注意事项化疗注意事项v停药指征v确诊v制定化疗方案v观察指标、评价近期疗效v采取相应预防药物毒性措施v监测血象变化v随访评价远期疗效、巩固治疗Thank You!Thank You!Thank You!Thank You!