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1、药源性糖代谢紊乱Drug-induced disturbance of glucose内分泌科 药药源源性性糖糖代代谢谢紊紊乱乱是是指指由由应应用用某某些些药药物物引引起起的的糖糖代代谢谢异异常常，包包括括高高血血糖糖和和低低血血糖糖，前前者者根根据据血血糖糖升升高高的的程程度度又又分分为为糖糖尿尿病病和和糖糖耐耐量量受受损损，严严重重时时可可引引起起糖糖尿尿病病酮酮症症酸酸中中毒毒或或糖糖尿尿病病高渗性昏迷。高渗性昏迷。药药源源性性糖糖代代谢谢紊紊乱乱的的特特点点是是：在在诱诱发发药药物停用后，血糖通常恢复正常或得到明显改善。物停用后，血糖通常恢复正常或得到明显改善。多多种种常常用用的的药药
2、物物都都可可引引起起糖糖代代谢谢紊紊乱乱，而且具有多种不同的作用机制，如：而且具有多种不同的作用机制，如：药药物物作作用用胰胰腺腺-抑抑制制胰胰岛岛素素的的合合成成与与分分泌泌，作用作用肝脏或外周组织肝脏或外周组织-增加胰岛素抵抗。增加胰岛素抵抗。主主要要影影响响胰胰岛岛素素分分泌泌的的药药物物有有：某某些些免免疫疫抑抑制制剂剂，一一些些抗抗精精神神病病类类药药物物，噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药，二二氮嗪，氮嗪，a-a-干扰素，苯妥英等。干扰素，苯妥英等。主主要要影影响响胰胰岛岛素素作作用用的的药药物物有有：烟烟酸酸，糖糖皮皮质激素，质激素，B B受体激动剂，甲状腺激素，雌激素等。受体激动剂，甲状
3、腺激素，雌激素等。有有些些药药物物可可能能具具有有多多种种作作用用机机制制，作作用用于于糖糖代谢的多个环节引起糖代谢紊乱。代谢的多个环节引起糖代谢紊乱。同同一一种种药药物物，既既可可导导致致高高血血糖糖，也也可可导导致致低低血血糖糖，如如B B受受体体阻阻断断剂剂、加加替替沙沙星星等等，引引起起这这种种矛矛盾盾作作用的影响因素有：用的影响因素有：(1)(1)患患者者因因素素：年年龄龄，营营养养状状态态，胰胰岛岛细细胞胞储储备功能，疾病严重程度；备功能，疾病严重程度；(2)(2)药药物物因因素素：药药物物的的剂剂量量和和剂剂型型(缓缓释释剂剂型型与与常规剂型常规剂型)，合并用药的情况等。，合并用
4、药的情况等。药源性糖尿病 药源性糖尿病的致病机制药源性糖尿病的致病机制1、导致胰岛B细胞破坏造成胰岛素绝对缺乏 药药物物或或化化学学物物质质破破坏坏胰胰岛岛B B细细胞胞，导导致致胰胰岛岛素素绝绝对对缺乏，糖耐量不可逆损害并发展为缺乏，糖耐量不可逆损害并发展为DMDM。此此类类药药源源性性糖糖尿尿病病的的特特点点是是：具具有有T1DMT1DM的的特特征征，属属于胰岛素依赖性糖尿病，症状较重，甚至酮症。于胰岛素依赖性糖尿病，症状较重，甚至酮症。典典型型的的药药物物有有抗抗寄寄生生虫虫病病药药喷喷他他脒脒-主主要要用用于于艾艾滋病人的卡氏肺孢子虫肺炎、黑热病及早期锥虫病。滋病人的卡氏肺孢子虫肺炎、
5、黑热病及早期锥虫病。此类药源性糖尿病一般可产生此类药源性糖尿病一般可产生2 2种效应：种效应：1.1.最最初初由由于于濒濒死死的的B B细细胞胞释释放放大大量量的的胰胰岛素引起低血糖反应；岛素引起低血糖反应；2.2.随随后后因因胰胰岛岛B B细细胞胞迅迅速速破破坏坏造造成成胰胰岛岛素绝对缺乏素绝对缺乏,引起引起DMDM甚或糖尿病酮症。甚或糖尿病酮症。2、影响胰岛素的生物合成或分泌 此类药物不破坏胰岛细胞，不直接影响此类药物不破坏胰岛细胞，不直接影响胰岛素分子代谢，无胰岛素抵抗，仅影响胰胰岛素分子代谢，无胰岛素抵抗，仅影响胰岛素的合成、分泌。岛素的合成、分泌。特点：药源性糖尿病发生在药物治疗过特
6、点：药源性糖尿病发生在药物治疗过程中，症状较轻，但能加重原有程中，症状较轻，但能加重原有DMDM患者的高患者的高血糖，甚至引起非酮症高渗性综合征。停用血糖，甚至引起非酮症高渗性综合征。停用药物后，药物后，DMDM症状可缓解。症状可缓解。根据其抑制胰岛素的合成根据其抑制胰岛素的合成与与分泌的不同机制可分为：分泌的不同机制可分为：直直接接作作用用于于B B细细胞胞，减减少少胰胰岛岛素素的的分分泌泌。典典型型药药物物为为周周围围血血管管扩扩张张药药二二氮氮嗪嗪，还还具具有有增增加加儿儿茶茶酚酚胺胺的的敏敏感感性性等等作作用用，该该药药治治疗疗严严重重妊妊娠娠高高血血压压综综合合征征时时，长长期期服服
7、用可致新生儿高血糖，以致需降糖药进行治疗。用可致新生儿高血糖，以致需降糖药进行治疗。药药物物引引起起低低血血钾钾、低低血血镁镁导导致致胰胰岛岛素素分分泌泌减减少少。典型药物为噻嗪类利尿剂。典型药物为噻嗪类利尿剂。增增强强儿儿茶茶酚酚胺胺敏敏感感性性，直直接接抑抑制制胰胰岛岛素素的的分分泌泌。典型药物为典型药物为B B受体阻滞剂。受体阻滞剂。影响前列素影响前列素E E的合成的合成，造成胰岛素分泌减少。，造成胰岛素分泌减少。3.导致胰岛素抵抗或影响胰岛素在靶组织的利用 药药物物导导致致胰胰岛岛素素抵抵抗抗（IRIR）主主要要是是通通过过对对5 5羟羟色色胺胺受受体体的的拮拮抗抗作作用用，降降低低了
8、了胰胰岛岛B B细细胞胞的的反反应应性性，导导致致胰胰岛岛素素降降低低和和高高TGTG，产产生生IRIR。高高胰胰岛岛素素血血症症、高高TGTG与与IRIR共共同同作作用用继继发发糖糖尿尿病病，且且可可发发生生酮酮症症酸酸中中毒毒。典典型型药药物物为为非非典典型型抗抗精精神神病病药药：氯氯氮氮平平、奥奥氮氮平平和和喹硫平等。喹硫平等。在在正正常常治治疗疗剂剂量量范范围围内内，引引起起DMDM发发生生率率最最高高的的是是氯氮平，其次为奥氮平。氯氮平，其次为奥氮平。氯氯氮氮平平致致DMDM经经过过5 5年年随随访访，3030.5 5发发展展为为T2DMT2DM，但但对高对高血血糖，口服降糖药物后有
9、较好效果。糖，口服降糖药物后有较好效果。药药物物或或化化学学物物质质影影响响胰胰岛岛素素在在靶靶细细胞胞的的利利用用导导致致DMDM，可可通通过过2 2种种方方式式影影响响胰胰岛岛素素的的敏敏感性：感性：一一是是使使组组织织对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性下下降降，影影响响糖的利用：糖的利用：二二是是促促进进肝肝糖糖原原异异生生，增增加加葡葡萄萄糖糖的的合合成，产生成，产生IRIR。典型的是糖皮质激素类药物。典型的是糖皮质激素类药物。临床表现 药药源源性性高高血血糖糖症症的的临临床床表表现现与与DMDM相相同同，主主要要为为多多饮饮、多多尿尿、多多食食和和消消瘦瘦的的“三三多多一一少少”症状症
10、状 。还还出出现现全全身身乏乏力力、精精神神萎萎靡靡等等。有有时时会会出出现现餐餐前前低低血血糖糖表表现现如如乏乏力力、多多汗汗、颤颤抖抖及及饥饥饿饿感。感。部部分分男男性性出出现现皮皮肤肤瘙瘙痒痒、阳阳痿痿，女女性性出出现现外阴瘙痒、月经失调、性欲减退和便秘等。外阴瘙痒、月经失调、性欲减退和便秘等。诊断与鉴别诊断 药源性糖尿病诊断：药源性糖尿病诊断：达到达到DMDM诊断标准且有诊断标准且有 有可疑用药史；有可疑用药史；在在用用药药中中，原原来来无无DMDM的的病病人人出出现现血血糖糖升升高高，或或已已知知DMDM病人血糖控制恶化，应考虑药物所致病人血糖控制恶化，应考虑药物所致DMDM可能。可
11、能。如如停停用用可可疑疑药药物物后后，血血糖糖恢恢复复正正常常，再再次次使使用用重重复出现复出现DMDM，可给予确诊。，可给予确诊。鉴别诊断：鉴别诊断：应应注注意意与与原原发发性性糖糖尿尿病病、假假性性糖糖尿尿病病的的鉴鉴别别。如如大大剂剂量量静静注注VitCVitC时时，尿尿糖糖会会呈呈阳阳性性，但但血血糖糖不不高高，此为假性糖尿病。此为假性糖尿病。还还应应注注意意与与肝肝、肾肾疾疾病病、急急性性应应激激、慢慢性性疾疾病病、营营养养不不良良、胰胰岛岛a a、B B细细胞胞瘤瘤、肥肥胖胖症症、内内分分泌泌疾疾病病、痛风性糖尿病和真性红细胞增多症性糖尿病等鉴别。痛风性糖尿病和真性红细胞增多症性糖
12、尿病等鉴别。致病药物1 11 1 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 主主要要机机制制是是引引起起IRIR-增增加加葡葡萄萄糖糖异异生生，抑抑制制葡葡萄萄糖糖摄摄取取，刺刺激激胰胰岛岛a a细细胞胞导导致致胰胰高高糖糖素素增增加加，促促进进外外周周脂脂肪肪分解，增加蛋白分解等。分解，增加蛋白分解等。糖糖皮皮质质激激素素类类药药物物引引起起的的糖糖尿尿病病属属于于类类固固醇醇性性糖糖尿尿病病 (steroid-induced diabetes melitus(steroid-induced diabetes melitus，SDM)SDM)。文文献献报报告告，在在肾肾移移植植术术后后使使用用糖糖皮
13、皮质质激激素素类类药物治疗药物治疗1 1年或以上的患者中，年或以上的患者中，SDMSDM发生率为发生率为4646。糖糖皮皮质质激激素素类类药药物物致致血血糖糖的的升升高高呈呈剂剂量量依依赖赖性性，全全身身用用药药更更容容易易引引起起高高血血糖糖。外外用用药药物物也也可可引引起起高高血血糖糖，尤尤其其见见于于大大面面积积较较长长期期使使用用强强效效糖糖皮质激素者。皮质激素者。各各种种糖糖皮皮质质激激素素均均可可引引起起高高血血糖糖，但但是是不不同同类类型型、不不同同结结构构的的糖糖皮皮质质激激素素引引起起高高血血糖糖的的程程度度不不同同，如如1111和和l7l7位位被被氧氧化化(如如氢氢化化可可
14、的的松松)，A A环环1 1，2 2位位为为双双键键(如如泼泼尼尼松松、泼泼尼尼松松龙龙)的的激激素素具具有有较强的致高血糖作用。较强的致高血糖作用。糖糖皮皮质质激激素素应应用用后后是是否否发发生生血血糖糖升升高高，还还与与患患者者胰胰岛岛B B细细胞胞的的代代偿偿能能力力有有关关。胰胰岛岛B B细细胞胞功功能能越强，血糖升高的程度越小。越强，血糖升高的程度越小。发生发生SDMSDM的危险因素：的危险因素：随随年年龄龄增增加加，患患者者胰胰岛岛B B细细胞胞的的功功能能下下降降-年龄增加年龄增加是发生是发生SDMSDM的危险因素。的危险因素。阳阳性性DMDM家家族族史史和和肥肥胖胖也也是是发发
15、生生SDMSDM的的危危险因素。险因素。患患者者糖糖耐耐量量减减低低或或有有隐隐性性糖糖尿尿病病存存在在，使用激素后较易发生使用激素后较易发生DMDM。SDMSDM发发病病与与药药物物剂剂量量及及用用药药时时间间有有关关-每每天天服服用用泼泼尼尼松松50mg50mg者者易易致致病病。发发生生的的平平均均时时间间为为药药物物治治疗疗后后6 6周周，但但也也可可以以发发生生在在治治疗疗的的任任何何时时间间。一一般般在在糖糖皮皮质质激激素素使使用用后后(24h24h内内)血糖迅速升高，停药后血糖迅速升高，停药后(多多48h48h)血糖恢复。血糖恢复。SDMSDM以以餐餐后后高高血血糖糖为为主主，而而
16、且且午午餐餐和和晚晚餐餐后后血血糖糖更更高高，因因此此降降糖糖治治疗疗时时应应考考虑虑这这特特点点。应应注注意意监监测测血血糖糖尤尤其其是是餐餐后血糖，以便及时发现后血糖，以便及时发现SDMSDM。SDM SDM临床主要特点：临床主要特点：病病 情情 轻轻，多多 数数 无无 DMDM症症 状状，FPGFPG一一 般般134040岁岁、非非白白裔裔种种族族、体体重重增增加加、DMDM家家族族史、高血压、高史、高血压、高TGTG均为致高血糖的危险因素。均为致高血糖的危险因素。较较大大剂剂量量的的他他克克莫莫司司 0.0.2mg2mg(kgd)(kgd)比比0.0.15-15-0.0.2mg2mg(
17、kgd)(kgd)和和环孢素环孢素A A更易诱发更易诱发DMDM。“2003“2003移植术后新发糖尿病国际指南移植术后新发糖尿病国际指南”建议建议:器器官官移移植植术术的的患患者者，均均应应在在术术前前对对患患者者进进行行血血糖糖、血血脂脂的的检检查查，对对于于具具有有DMDM高高危危因因素素的的患患者者，术术后后应应选选择择对对血血糖糖影影响响小小的的免免疫疫抑抑制制剂剂如如环环孢孢素素A A，术术后后患患者者应应常常规规监监测测血血糖糖，术术后后第第4 4个个月月应应每每周周查查血血糖糖4 4次次，术术后后第第4 4年年应应每每3 3个个月月查查血血糖糖4 4次次，以以后每年监测血糖。后
18、每年监测血糖。移移植植术术后后新新发发DMDM的的治治疗疗包包括括:控控制制饮饮食食，生生活活方方式式改改善善，口口服服降降糖糖药药物物或或使使用用胰胰岛岛素素治治疗疗，应应避避免免使使用用对对移移植植器器官官有有损损害害的的口口服服降糖药物。降糖药物。文文献献报报告告1 1例例他他克克莫莫司司在在移移植植术术后后诱诱发发糖糖尿尿病病酮酮症症酸酸中中毒毒，停停用用他他克克莫莫司司，换换用用环环孢孢素素A A后患者血糖和胰岛功能完全恢复正常。后患者血糖和胰岛功能完全恢复正常。13 抗精神病类药物 抗抗精精神神病病类类药药物物分分为为第第一一代代 (典典型型抗抗精精神神病病类类药药物物)吩吩噻噻嗪
19、嗪类类 (如如氯氯丙丙嗪嗪)、丁丁酰酰苯苯类类 (氟氟哌哌啶啶醇醇)和和硫硫杂杂葸葸类类(三三氟氟噻噻吨吨)。和和第第二二代代抗抗精精神神病病类类药药物物 (非非典典型型抗抗精精神神病病类类药药物物),有有氯氯氮氮平平、奥奥氮氮平平、利利培培酮酮、喹喹硫硫平平、齐齐拉西酮和阿立哌唑等。拉西酮和阿立哌唑等。第第二二代代药药物物由由于于有有效效且且较较少少副副反反应应，临临床床应应用用逐逐渐渐增增多多。但但是是，无无论论是是哪哪类类药药物物，均均有有诱诱发发DMDM的的危危险险，严严重时可发生糖尿病酮症酸中毒。重时可发生糖尿病酮症酸中毒。抗抗精精神神病病药药物物诱诱发发的的DMDM通通常常发发生生
20、在在药药物物开开始始治治疗疗的的 6 6个月个月内。内。不同类型抗精神病药物之间，诱发不同类型抗精神病药物之间，诱发DMDM的相对危险度不同：的相对危险度不同：最最易易诱诱发发DMDM的的药药物物是是氯氯氮氮平平和和奥奥氮氮平平。其其次次是是喹喹硫硫平平和和氯氯丙丙嗪嗪。而而齐齐拉拉西西酮酮，阿阿立立哌哌唑唑，利利培培酮酮和和氟氟哌哌啶啶醇醇则不易诱发则不易诱发DMDM。服服用用氯氯氮氮平平治治疗疗1 1年年的的精精神神病病患患者者，发发生生DMDM的的危危险险是是未未用用的的患患者者的的7 7.4444倍倍。在在氯氯氮氮平平治治疗疗5 5年年的的患者中，患者中，3030发生了发生了DMDM。
21、对对5252例例患患者者(有有或或无无DMDM)接接受受奥奥氮氮平平治治疗疗前前后后的的情情况况进进行行了了观观察察。与与用用药药前前仅仅1 1的的患患者者葡葡萄萄糖糖浓度高于浓度高于8mmol8mmolL L相比，用药后相比，用药后3333的血糖升高。的血糖升高。抗精神病药物诱发抗精神病药物诱发DMDM的机制包括：的机制包括：(1)(1)药药物物诱诱导导体体重重增增加加。脂脂肪肪组组织织的的增增加加有有助助于于发发生生胰胰岛岛素素抵抵抗抗。文文献献报报告告，氯氯氮氮平平治治疗疗1 1年年后后，3636的的患患者者体体重增加重增加 1010。(2)(2)通通过过拮拮抗抗下下丘丘脑脑多多巴巴胺胺
22、受受体体抑抑制制下下丘丘脑脑对对血血糖糖的的调调节。节。(3)(3)药物药物诱发诱发IRIR。(4)(4)通过阻断通过阻断M M3 3受体受体抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌。（5 5）通过）通过5-HT5-HT1A1A受体受体直接抑制直接抑制B B细胞细胞，使胰岛素分泌减少。，使胰岛素分泌减少。ADAADA建建议议在在应应用用抗抗精精神神病病类类药药物物前前，对对患患者者的的血血糖糖、血血脂脂、血血压压、体体重重进进行行检检测测，同同时时对对于于是是否否存存在在DMDM的的高高危危因因素素进进行行评评价价。药药物物治治疗疗后后1212周周，上上述述指指标标应应再再
23、次次评评价价，以以后每年检测一次。后每年检测一次。抗抗精精神神病病类类药药物物诱诱发发DMDM的的治治疗疗原原则则与与T T2 2DMDM相相同同，但但是是饮饮食食控控制制，生生活活方方式式的的改改变变，服服用用降降糖糖药物或注射胰岛素的药物或注射胰岛素的依从性依从性均为治疗的均为治疗的难点难点。在在停停用用相相关关药药物物后后，血血糖糖可可在在2-3d2-3d内内恢恢复复正正常常，较较慢慢的的在在2-32-3w w内内恢恢复复正正常常或或明明显显改改善善。但但重重用用此此药药时时，血血糖糖会会再再次次升升高高,可可考考虑虑换换用用利利培培酮酮等对血糖影响较小的药物。等对血糖影响较小的药物。对
24、对于于用用任任何何第第二二代代药药治治疗疗的的患患者者，在在治治疗期间均应每疗期间均应每6 6个月个月测定葡萄糖。测定葡萄糖。与与一一般般人人群群相相比比，精精神神分分裂裂症症患患者者DMDM的的发发生生率率较较高高。一一项项包包括括9595例例精精神神分分裂裂症症患患者者的的研究报道，研究报道，DMDM的总发生率为的总发生率为1515.8 8。14 烟酸 烟烟酸酸可可增增加加IRIR，使使机机体体对对高高血血糖糖刺刺激激的的反反应应性下降，或引起性下降，或引起肝实质损害肝实质损害，从而导致高血糖。，从而导致高血糖。烟酸引起血糖升高是烟酸引起血糖升高是暂时暂时的，且的，且升高幅度较小升高幅度较
25、小。在在已已有有DMDM或或糖糖耐耐量量异异常常的的患患者者，烟烟酸酸容容易易引引起起血血糖糖升升高高，但但在在血血糖糖原原本本正正常常的的个个体体，烟烟酸酸不不易易引起血糖升高。引起血糖升高。烟烟酸酸引引起起血血糖糖的的升升高高呈呈剂剂量量依依赖赖性性，小小剂剂量量(1(1.5g5gd)d)短短期期使使用用对对糖糖代代谢谢的的影影响响较较小小，较较大大剂量剂量(3-4(3-4.5g5gd)d)则会引起血糖的增加。则会引起血糖的增加。速速效效型型和和缓缓释释型型烟烟酸酸可可引引起起血血糖糖升升高高，长长效效型烟酸衍生物型烟酸衍生物能够改善糖代谢。能够改善糖代谢。阿阿昔昔莫莫司司（烟烟酸酸衍衍生
26、生物物）在在DMDM患患者者短短期期使使用用能能明明显显改改善善血血糖糖水水平平，但但长长期期使使用用对对血血糖糖水水平平的的改善不明显。改善不明显。15 干扰素a 临临床床用用于于治治疗疗慢慢性性丙丙型型肝肝炎炎、多多发发性性硬硬化化症症和和肿瘤等。肿瘤等。干干扰扰素素a a本本身身是是调调节节免免疫疫的的细细胞胞因因子子，治治疗疗中中可可能能诱诱发发免免疫疫系系统统的的异异常常，诱诱导导机机体体产产生生器器官官特特异异或非特异的或非特异的自身抗体自身抗体，从而诱发自身免疫性疾病。，从而诱发自身免疫性疾病。文文献献报报告告干干扰扰素素a a治治疗疗后后，诱诱发发胰胰岛岛细细胞胞抗抗体体 (I
27、CA)(ICA)或或抗抗谷谷氨氨酸酸脱脱羧羧酶酶抗抗体体(GAD(GADA A)的的生生成成，导导致致胰岛胰岛B B细胞破坏，发生细胞破坏，发生T T1 1DMDM。16 性激素与口服避孕药物 性激素对糖代谢的影响比较复杂。性激素对糖代谢的影响比较复杂。性性激激素素的的变变化化对对糖糖代代谢谢的的影影响响在在月月经经周周期期的不同时间及的不同时间及妊娠阶段妊娠阶段而不同。而不同。天天然然雌雌激激素素能能够够改改善善糖糖代代谢谢，改改善善胰胰岛岛素素敏敏感感性性,增增加加脂脂肪肪细细胞胞和和肝肝细细胞胞对对胰胰岛岛素素的的结结合。合。孕孕酮酮单单独独使使用用时时有有类类似似雌雌激激素素作作用用，
28、但但与雌激素联用则拮抗雌激素的这种作用。与雌激素联用则拮抗雌激素的这种作用。孕孕激激素素类类药药物物可可能能减减少少胰胰岛岛素素受受体体数数量量和亲和力。和亲和力。睾睾酮酮对对糖糖代代谢谢的的影影响响较较小小，但但在在高高雄雄激激素素女女性性，脱脱氢氢表表雄雄酮酮与与睾睾酮酮的的比比例例决决定定胰胰岛岛素敏感性。素敏感性。口口服服避避孕孕药药物物者者中中IGTIGT的的发发生生率率高高于于未未服服用用此此药药者者。口口服服避避孕孕药药对对糖糖耐耐量量的的影影响响呈呈剂剂量量依依赖赖性性，但但在在停停药药后后，糖糖耐耐量量能能够够恢恢复复正正常常。口口服服避避孕孕药药物增加物增加IRIR，但可随
29、着用药时间的延长而有所改善。，但可随着用药时间的延长而有所改善。有有报报道道认认为为美美雌雌醇醇比比炔炔雌雌醇醇更更易易引引起起高高血血糖糖，而天然结合型雌激素对糖耐量影响最小。而天然结合型雌激素对糖耐量影响最小。雌雌激激素素增增高高生生长长激激素素和和皮皮质质醇醇的的水水平平，从从而而引起肝脏糖异生的增加，导致血糖升高。引起肝脏糖异生的增加，导致血糖升高。不不同同口口服服避避孕孕药药中中所所含含的的孕孕激激素素类类药药物物种种类类有有差差别别。有有证证据据表表明明去去甲甲睾睾酮酮衍衍生生的的孕孕激激素素要要比比孕孕酮酮衍衍生生物物更更易易引引起起高高血血糖糖。一一般般小小剂剂量量的的口口服服
30、避避孕孕药药不不会会引引起起明明显显的的血血糖糖变变化化。含含有有左左炔炔诺诺孕孕酮酮和和乙乙炔炔雌雌二二醇醇的的三三相相新新型型口口服服避避孕孕药药对对糖糖代代谢谢的的影影响响较较小小。含含有有低低至至中中等等固固定定剂剂量量的的雌雌激激素素-醋醋酸酸炔炔诺诺酮酮的的口口服服避避孕孕药药要要比比含含有有左左炔炔诺诺孕孕酮酮的的口口服服避避孕药对糖代谢的影响更小。孕药对糖代谢的影响更小。一一组组105105例例口口服服避避孕孕药药的的妇妇女女，OGTTOGTT异异常常1818。一一旦旦停药，血糖一般可以恢复正常。停药，血糖一般可以恢复正常。17 噻嗪类利尿药 有有报报道道在在噻噻嗪嗪类类利利尿
31、尿药药治治疗疗的的患患者者中中高高血血糖糖的的发发生生率率为为3030。其其诱发高血糖的可能性诱发高血糖的可能性与剂量正相关与剂量正相关。高血糖高血糖很少在用药后立即发生。很少在用药后立即发生。引起高血糖的可能机制：引起高血糖的可能机制：（1 1）对对胰胰岛岛B B细细胞胞具具有有直直接接毒毒性性作作用用;对对胰胰岛岛a a细细胞胞具具有有直直接接刺刺激作用激作用。（2 2）引引起起低低血血钾钾，进进一一步步抑抑制制胰胰岛岛素素分分泌泌，同同时时引引起起游游离离脂脂肪酸和血脂的升高。肪酸和血脂的升高。通过补钾或停药可以逆转。通过补钾或停药可以逆转。（3 3）导致）导致胰岛素敏感性下降胰岛素敏感
32、性下降，肝糖产生增加肝糖产生增加，（4 4）儿茶酚胺分泌与作用增强，抑制磷酸二酯酶的活性儿茶酚胺分泌与作用增强，抑制磷酸二酯酶的活性。WolfWolf等等发发现现长长期期使使用用噻噻嗪嗪类类药药的的患患者者中中，约约1/31/3的的FPGFPG异异常常，而而对对照照组组1/101/10异异常常，治治疗疗1 1年年后后，糖糖耐耐量量无无大大变变化化，治治疗疗6 6年年后后2222-3333出出现现糖糖耐耐量量异常。异常。噻噻嗪嗪类类药药所所致致高高血血糖糖与与用用药药剂剂量量、时时间间及及年年龄龄有有关关。停停药药后后血血糖糖、HbA1cHbA1c均均可可逐逐渐渐下下降降，糖糖耐耐量好转。量好转
33、。长长效效利利尿尿药药氯氯噻噻酮酮可可使使非非DMDM患患者者发发生生高高血糖，加重血糖，加重DMDM患者病情。患者病情。呋呋噻噻米米也也可可引引起起血血糖糖、尿尿糖糖和和HbA1cHbA1c增增高高，但但其其致致DMDM作作用用较较轻轻，可可能能与与其其在在体体内内作作用用时时间短有关。间短有关。利利尿尿酸酸和和氨氨苯苯蝶蝶啶啶亦亦可可引引起起糖糖耐耐量量异异常常，并使并使DMDM患者病情不易控制，但少见。患者病情不易控制，但少见。有有一一研研究究评评价价了了非非DMDM受受试试者者使使用用一一种种B B阻阻滞滞药药或或一一种种噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药进进行行降降压压后后发发生生DMDM的的
34、危危险险性性：随随访访6 6年年，接接受受B B阻阻滞滞剂剂治治疗疗者者以以后后发发生生DMDM的的危危险险性性增增加加2828(与与高高血血压压程程度度或或T2DMT2DM家家族族史史无无关关)。用用其其他他降降压压药药治治疗疗(包包括括噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药)，发发生生DMDM的危险没有增加。的危险没有增加。从从这这项项研研究究看看来来，与与其其他他降降压压药药比比，葡葡萄萄糖糖不不耐耐受受与与B-B-阻阻滞滞剂剂之之间间的的关关系系较较大大。噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药对对葡葡萄萄糖糖代代谢谢无无明明显显作作用用，这这与与以以前前的的研研究究不不一一致致，其其原原因因可可能能是是临临床床所
35、所用用剂剂量量较较小小(氢氢氯氯噻噻嗪嗪为为1212.5 525mg25mgd d)。鉴鉴于于B-B-阻阻滞滞剂剂和和噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药对对心心血血管管的的益益处处已已获获证证实实，故故尽尽管管它它们们有有潜潜在在的的危危害害，临临床床仍仍应应继继续适当使用。续适当使用。18 B受体阻断剂 抑抑制制胰胰岛岛素素分分泌泌与与释释放放，严严重重时时可可以以诱诱发发DMDM高高渗渗性性昏昏迷迷。还还可可能能抑抑制制肝肝脏脏和和外外周周组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的摄摄取取，并并直直接接增加肌肉组织的糖原分解增加肌肉组织的糖原分解，这些作用均能引起血糖升高。，这些作用均能引起血糖升高。B B受受体
36、体阻阻断断剂剂亲亲脂脂性性越越强强，对对B B受受体体选选择择性性越越低低，则则对对胰岛素分泌的抑制胰岛素分泌的抑制作用越强作用越强，越易诱发高血糖。，越易诱发高血糖。B B受体阻断剂不仅引起高血糖，还可引起低血糖。受体阻断剂不仅引起高血糖，还可引起低血糖。不不同同B B阻阻滞滞剂剂对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性具具有有不不同同的作用：的作用：卡卡维维地地洛洛兼兼有有B-B-和和a-a-阻阻滞滞作作用用，与与美美托托洛洛尔尔或或阿阿替替洛洛尔尔相相比比，卡卡维维地地洛洛对对胰胰岛岛素素敏敏感感性性和和葡葡萄萄糖糖耐耐受受性性可可产产生生有有利利影影响响。可可能能是是卡卡维维地地洛洛的的a-a
37、-阻阻滞滞作作用用致致外外周周血血流流增增加加和和促进骨骼肌对葡萄糖的摄取促进骨骼肌对葡萄糖的摄取。19 B受体激动剂 B B受受体体兴兴奋奋后后虽虽然然增增加加胰胰岛岛素素分分泌泌，但但同同时时增增加加肝糖和脂肪分解肝糖和脂肪分解，从而引起血糖升高。，从而引起血糖升高。大大剂剂量量静静脉脉注注射射沙沙丁丁胺胺醇醇可可能能诱诱发发糖糖尿尿病病酮酮症症酸中毒，酸中毒，多发于胰岛素依赖性糖尿病患者。多发于胰岛素依赖性糖尿病患者。口服口服特布他林特布他林(间羟舒喘宁间羟舒喘宁)可能引起血糖升高。可能引起血糖升高。110 钙通道阻断剂 胰胰岛岛素素的的释释放放依依赖赖于于细细胞胞内内钙钙离离子子浓浓度
38、度的的增增加加，CCBCCB曾曾用用于于胰胰岛岛素素瘤瘤的的治治疗疗。CCBCCB抑抑制制胰胰岛岛素素的的分分泌泌呈剂量依赖性。呈剂量依赖性。有有研研究究显显示示维维拉拉帕帕米米通通过过抑抑制制胰胰高高糖糖素素的的释释放放，增增加加肝肝脏脏葡葡萄萄糖糖的的摄摄取取，能能改改善善糖糖耐耐量量。另另研究示治疗剂量的维拉帕米可引起高血糖。研究示治疗剂量的维拉帕米可引起高血糖。硝苯地平和地尔硫卓硝苯地平和地尔硫卓对糖代谢影响较小。对糖代谢影响较小。这些药物在临床使用中一般不引起严重高血糖。这些药物在临床使用中一般不引起严重高血糖。有有报报道道，T2DMT2DM患患者者每每天天口口服服硝硝苯苯地地平平3
39、0mg30mg，3 3天后天后FPGFPG升高，胰岛素水平下降。升高，胰岛素水平下降。120120例例口口服服硝硝苯苯地地平平10mg10mg，tidtid，分分别别于于1010天天、1 1年年后后出出现现多多饮饮、多多尿尿，FPGFPG 9 9.4444-1515.54mmo54mmoL L，尿尿糖糖+，停停药药8 89 9天天后后血血糖糖、尿尿糖糖恢恢复复正常，多饮、多尿症状消失。正常，多饮、多尿症状消失。111 甲状腺素：甲甲状状腺腺素素能能增增加加葡葡萄萄糖糖的的吸吸收收率率，对对胰胰高高血血糖糖素素发发挥挥作作用用和和胰胰岛岛素素受受体体的的敏感性有重要的调节作用。敏感性有重要的调节
40、作用。有有报报道道，患患DMDM的的黏黏液液性性水水肿肿患患者者，用甲状腺素治疗可使病情恶化。用甲状腺素治疗可使病情恶化。112 蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PIs)用用于于治治疗疗H-1H-1感感染染，Indinavir(Indinavir(茚茚地地那那韦韦，佳息患佳息患)使使用用PIPIs s可可伴伴发发高高血血糖糖和和高高TCTC、高高TGTG及及脂脂肪肪代代谢障碍谢障碍等不良反应。等不良反应。113 其他诱发高血糖的药物 苯苯妥妥英英，锂锂剂剂，左左旋旋多多巴巴，门门冬冬酰酰胺胺酶酶 (抗抗肿肿瘤瘤药药物物)，链链尿尿霉霉素素（治治恶恶性性胰胰腺腺肿肿瘤瘤）、
41、恩恩卡卡胺胺，茶茶碱碱，二二羟羟丙丙茶茶碱碱 (喘喘定定)，异异烟烟肼肼，乙乙酰酰唑唑胺胺，吗吗啡啡，喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药，利利福福平平，吲吲哚哚美美辛辛(消消炎炎痛痛)，氯氯氮氮卓卓(利利眠眠宁宁)，多多沙沙普普仑仑(中中枢枢兴兴奋奋药药)，阿阿莫莫沙沙平平(抗抗抑抑郁郁药药)，胺胺碘碘酮酮，奥奥曲曲肽肽、环环磷磷酰酰胺胺、氨氨茶茶碱碱、三三环环抗抗抑抑郁郁药药、西西咪咪替替丁丁、脑啡肽等脑啡肽等可直接引起高血糖症。可直接引起高血糖症。药源性低血糖1、氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物 文文献献报报道道，加加替替沙沙星星可可能能诱诱发发低低血血糖糖。其其他他抗抗菌菌药药物物引起低血
42、糖的报道较少。引起低血糖的报道较少。2 2、喷他脒喷他脒(pentamidine)(pentamidine)喷喷他他脒脒是是双双胍胍类类的的衍衍生生物物。其其引引起起低低血血糖糖的的机机制制为为：具具有有胰胰岛岛B B细细胞胞毒毒性性，引引起起胰胰岛岛素素释释放放，导导致致低低血血糖糖，由由于于胰胰岛岛B B细细胞胞的的破破坏坏，患患者者可可能能发发生生DMDM。还还具具有有双双胍胍类类药药物的胰外作用导致低血糖。物的胰外作用导致低血糖。3 3、水杨酸盐水杨酸盐(阿司匹林阿司匹林)一一般般情情况况下下，阿阿司司匹匹林林很很少少引引起起低低血血糖糖。但但无无论论是是DMDM还还是是非非DMDM的
43、的个个体体，大大剂剂量量的的水水杨杨酸酸盐盐可可诱诱发发低低血血糖糖，通通常见于剂量常见于剂量4 4-6g6g天时。天时。诱诱发发低低血血糖糖的的机机制制:导导致致胰胰岛岛素素代代谢谢清清除除下下降降，肝肝糖糖生生成成减减少少，糖糖异异生生受受到到抑抑制制，外外周周组组织织对对葡葡萄萄糖糖的的利利用用增增加。加。4 4、B B受体阻断剂受体阻断剂 非非选选择择性性B B受受体体阻阻断断剂剂在在DMDM和和非非DMDM个个体体都都会会引引起起严严重重低低血血糖糖，且且低低血血糖糖持持续续时时间间较较长长。引引起起低低血血糖糖发发生生的的机机制制:增增加加胰胰岛岛素素敏敏感感性性，致致外外周周葡葡
44、萄萄糖糖摄摄取取增增加加及及抑抑制制脂脂肪肪分分解解等等。血血透透、营营养养差差和和肝肝病病患患者者是是高高危危人人群群。孕孕妇妇服服B B受受体体阻阻断断剂剂，其其新新生生儿儿可可能能发发生生低低血血糖糖。噻噻吗吗洛洛尔尔对对青青光光眼眼局局部部用药时，在用药时，在T T1 1DMDM患者可诱发低血糖。患者可诱发低血糖。选择性选择性B B受体阻断剂较少引起低血糖。受体阻断剂较少引起低血糖。5 5、B B2 2受体激动剂受体激动剂 在在B B2 2受受体体激激动动剂剂抑抑制制宫宫缩缩的的治治疗疗过过程程中中，孕孕妇妇与与新新生生儿儿都都可可出出现现低低血血糖糖，而而且且可可反反复复发发生生，程
45、度较重。发生机制：诱导胰岛素的分泌增加。程度较重。发生机制：诱导胰岛素的分泌增加。6 6、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 此此类类药药物物的的肼肼基基通通过过直直接接刺刺激激胰胰岛岛素素释释放放，可可诱诱发发低低血血糖糖。烷烷化化剂剂类类抗抗肿肿瘤瘤药药甲甲苄苄肼肼更更容容易易导导致致低低血血糖糖，这这种种低低血血糖糖可可持持续续数数周周。因因此此，相相应应的的诊诊断断试试验验应应该该在在药物停用药物停用1 1个月后进行。个月后进行。7 7、乙醇乙醇 乙乙醇醇是是引引发发低低血血糖糖常常见见的的原原因因。可可见见于于长长期期或或偶偶尔尔饮饮用用者者。乙乙醇醇的的代代谢谢产产物物乙乙醛醛和和
46、乙乙酸酸，消消耗耗尼尼克克酰酰胺胺腺腺嘌嘌呤呤二二核核苷苷酸酸，从从而而抑抑制制葡葡萄萄糖糖异异生生而而诱诱发发低低血血糖糖。还还抑抑制制机机体体对对低低血血糖糖的的调调节节反反应应(抑抑制制皮皮质质醇醇，生生长长激激素素和和肾肾上上腺腺素对低血糖的反应素对低血糖的反应)。白白酒酒较较啤啤酒酒和和葡葡萄萄酒酒更更易易引引起起低低血血糖糖。在在进进食食后后，乙乙醇醇较较少少引引起起低低血血糖糖。胰胰岛岛素素治治疗疗的的患患者者，乙乙醇醇较较易易引引起起低低血血糖糖。非非DMDM患患者者如如果果在在大大量量饮饮酒酒的的同同时时进进食食太太少少，则则在在饮饮酒酒后后6 6-24h24h内内较较易易发
47、发低低血血糖糖，饮饮酒酒后后低低血血糖糖可可以以非非常常严严重重，死死亡亡率率达达1010。儿儿童童饮饮酒酒后后更更易易发发低低血血糖糖。乙乙醇醇还还能能影影响响肝脏药物代谢，加剧其他药物引起的低血糖。肝脏药物代谢，加剧其他药物引起的低血糖。8 8、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂 DMDM患患者者使使用用卡卡托托普普利利可可出出现现低低血血糖糖，是是由由于于缓缓激激肽肽水水平平增增高高所所致致（血血缓缓激激肽肽水水平平的的增增高高可可改改善善外外周周胰胰岛岛素素的的作作用用）。DMDM患患者者用用ACEIACEI后后，可可减减少少磺磺脲脲类类药药或或胰胰岛岛素素用用量量。这这类
48、类药药物物能能改改善善胰胰岛岛素素敏敏感性约感性约1818，因此，因此DMDM患者使用患者使用ACEIACEI后应监测血糖。后应监测血糖。9 9、纤维酸衍生物纤维酸衍生物 氯氯贝贝特特能能增增加加胰胰岛岛素素敏敏感感性性，减减少少胰胰高高糖糖素素分分泌泌，引引起起血血糖糖下下降降。苯苯扎扎贝贝特特和和非非诺诺贝贝特特有有类类似似降降低低血血糖糖作作用用。吉吉非非罗罗齐齐则则可可能能升升高血糖。高血糖。1010、其他诱发低血糖的药物其他诱发低血糖的药物 奎奎宁宁，利利多多卡卡因因，奎奎尼尼丁丁，哌哌唑唑嗪嗪，锂锂剂剂，四四环环素素，甲甲苯苯哒哒唑唑，对对乙酰氨基酚乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)，
49、阿米替林，阿米替林(三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药)等。等。预防与治疗原则 应应用用可可疑疑致致DMDM的的药药物物时时，须须常常监监测测血血糖糖、尿尿糖糖，及及时发现、处理。时发现、处理。出现出现DMDM或已控制的或已控制的DMDM恶化时，原则上停用可疑药物。恶化时，原则上停用可疑药物。权权衡衡利利弊弊，确确实实需需继继续续用用药药，如如SLESLE、类类风风湿湿型型关关节节炎炎活活动动期期，应应审审慎慎考考虑虑其其剂剂量量，并并在在饮饮食食治治疗疗基基础础上上，选选用口服降糖药物或胰岛素治疗。用口服降糖药物或胰岛素治疗。在在可能致可能致DMDM的的药物与降糖药合用时药物与降糖药合用时警惕警惕低血糖。低血糖。