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1、第十四章第十四章 治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药 一类慢性、进行性中枢神经系统不同区域神经元一类慢性、进行性中枢神经系统不同区域神经元退行性病变甚至缺失而产生疾病的总称。退行性病变甚至缺失而产生疾病的总称。主要包括：主要包括：帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)中枢退行性疾病中枢退行性疾病 PD：慢慢性性、进进行
2、行性性的的中中枢枢神神经经系系统统退退行行性性疾疾病病，多多发发生生于于老老年年。临临床床症症状状为为进进行行性性运运动动迟迟缓缓、静静止止性性震震颤颤、肌肌强强直直、姿姿势势调调节节障障碍碍，主主要要由由锥锥体体外外系系功功能能失失控控所所致致；便便秘秘、睡睡眠眠、抑郁、严重伴随痴呆。抑郁、严重伴随痴呆。分为原发性和继发性，（统称帕金森综分为原发性和继发性，（统称帕金森综 合合征征）两两 类类，后后者者可可继继发发于于脑脑动动脉脉硬硬化化、病病毒毒性性脑脑炎炎、脑脑外外伤伤、衰衰老老或或化化学学和和药药物物中中毒毒等。等。帕金森病帕金森病 病病理理学学特特征征：黑黑质质的的多多巴巴胺胺能能神
3、神经经元元缺缺失失，路路易易小小体体、纹纹状状体体内内神神经经末末梢的退行性病变梢的退行性病变 假说假说1：黑质：黑质-纹状体纹状体DA-Ach功能失衡；功能失衡；假说假说2：DA氧化自由基学说。氧化自由基学说。假说假说3：线粒体、炎症：线粒体、炎症抗帕金森病药抗帕金森病药 正常时黑质纹状体有正常时黑质纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:多巴胺对脊髓前角运动神经起抑制作用；多巴胺对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱对脊髓前角运动神经起兴奋作用。胆碱对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症轻症:抗胆碱药和抗胆碱药和MAO-B（单胺氧化酶）抑制
4、药；（单胺氧化酶）抑制药；重症重症:L-dopa，无效者用，无效者用DA-R激动药。激动药。抗帕金森病药抗帕金森病药 多巴胺能神经元多巴胺能神经元胆碱能神经元胆碱能神经元拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)是是DA递质的前体物质：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴DA左旋多巴左旋多巴(levodopa)口服给药口服给药约约1%透透过过血血脑脑屏屏障障进进入入中中枢枢，被被AADC（多多巴巴脱脱羧酶）转化成羧酶）转化成DA，补充纹状体内，补充纹状体内DA不足，治疗不足，治疗PD。其其余余被被外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶脱脱羧
5、羧，变变为为多多巴巴胺胺，不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，只只在在外外周周发发挥挥作作用用，引引起起严严重重不不良良反反应。应。若若同同时时服服用用外外周周脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂卡卡比比多多巴巴，可可使使进进入入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。左旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用临床应用1.治疗治疗PD病病 起病初期疗效更显著。起病初期疗效更显著。起起效效慢慢，用用药药23周周才才出出现现体体征征改改善善；16个个月月获获得得最大疗效。最大疗效。对对轻轻症症和和年年轻轻患患者者疗疗效效较较好好，对对重重症症和和老老年年患患者者
6、疗疗效较差。效较差。对对肌肌肉肉僵僵直直和和运运动动困困难难的的疗疗效效较较肌肌肉肉震震颤颤好好，对对痴痴呆症状不容易改善。呆症状不容易改善。左旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用临床应用2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 使使肝肝昏昏迷迷患患者者从从昏昏迷迷变变为为清清醒醒，但但不不能能改改善善肝功能，不能根治。肝功能，不能根治。左旋多巴左旋多巴(levodopa)不良反应：多因外周转变为多巴胺所致不良反应：多因外周转变为多巴胺所致1.早期反应：胃肠道和心血管，几周逐渐消失早期反应：胃肠道和心血管，几周逐渐消失2.胃肠道反应胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中中D2R
7、。D2R阻断阻断1.药药多多潘潘立立酮酮可可消消除除恶恶心心，呕呕吐吐。AADC抑抑制制药药卡卡 比多巴亦可预防。比多巴亦可预防。左旋多巴左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致不良反应：因外周转变为多巴胺所致 3.心血管反应心血管反应 30在治疗初期出现直立性低血压在治疗初期出现直立性低血压 DA作作用用于于交交感感神神经经反反馈馈性性抑抑制制去去甲甲肾肾上上腺腺素素释释放；放；DA作用于动脉壁作用于动脉壁DAR，扩张管；，扩张管；DA作用于心脏作用于心脏R，引起心绞痛和心率失常。，引起心绞痛和心率失常。左旋多巴左旋多巴(levodopa)3.长期反应长期反应运运动动过过
8、多多症症：异异常常动动作作，手手足足、躯躯体体、舌舌不不自自主主 运运动动，年年轻轻：舞舞蹈蹈。两两年年服服用用：90%；可可用用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗阻断药左旋千金藤啶碱治疗；症症状状波波动动：服服用用1年年以以上上，4080出出现现症症状状波波 动动：“开开关关反反应应”。可可用用L-DAAADC抑抑制制药药缓缓释释剂剂、DA-R激激动动剂剂、MAO抑抑制制剂剂司司来来吉吉兰兰，少少量量多次服药等方法防治；多次服药等方法防治；精精神神障障碍碍；1015出出现现精精神神错错乱乱，梦梦幻幻、幻幻觉觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。左旋多巴左旋多巴(lev
9、odopa)使使用用禁禁忌忌：不不能能突突然然停停药药、活活动动性性消消化化道道溃溃疡疡者慎用、闭角型青光眼、精神病患者禁用者慎用、闭角型青光眼、精神病患者禁用药药物物相相互互作作用用：维维生生素素B6是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅酶酶，增增强强外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的活活性性，使使多多巴巴胺胺生生成成增多，增强左旋多巴的外周副作用。增多，增强左旋多巴的外周副作用。L-Dopa降解抑制药降解抑制药 AADC（多巴脱羧酶）抑制药：（多巴脱羧酶）抑制药：卡卡比比多多巴巴（甲甲基基多多巴巴肼肼）：不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，抑抑外外周周AADC，比比例例为为1：4或或者者1：10降降
10、低低 75%用用量，减轻副作用量，减轻副作用 苄苄丝丝肼肼：药药理理作作用用与与卡卡比比多多巴巴类类似似。本本品品L-Dopa 1:4L-Dopa降解抑制药降解抑制药 MAO-B选选择择性性抑抑制制药药：MAO（单单胺胺氧氧化化酶酶）分分为为A与与B。MAO-B分分布布黑黑质质-纹纹状状体体，降降解解脑脑部部的的多多巴巴胺。延长胺。延长DA，减少，减少L-DA用量，保护神经元用量，保护神经元 司司来来吉吉兰兰（丙丙炔炔苯苯丙丙氨氨）：对对肠肠道道MAO-A无无作作用用，能迅速进入脑内，抑制能迅速进入脑内，抑制DA降解。降解。恩恩他他卡卡朋朋、托托卡卡朋朋：抑抑制制COMT（儿儿茶茶酚酚氧氧位位
11、甲甲基基转移酶）。转移酶）。多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 溴隐亭：溴隐亭：DA2受体激动药。受体激动药。激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路DA2R；激动结节漏斗部激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激受体：减少催乳素和生长激 素释放。素释放。临床应用与副作用临床应用与副作用:1.治疗治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过，辅助左旋多巴控制不自主运动和过 度开关现象。度开关现象。2.导致闭经或乳溢，垂体瘤导致闭经或乳溢，垂体瘤多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药罗匹尼罗：早期单用，或者合用罗匹尼罗：早期单用，或者合用普普拉拉克克索索：D3受受体体亲亲和和力力高高，抗抗氧氧化化和和保保
12、护护线线粒粒体体，可改善抑郁可改善抑郁吡贝地尔：激动剂，单用与合用吡贝地尔：激动剂，单用与合用不不良良反反应应：（5%）恶恶心心、头头晕晕、嗜嗜睡睡，（10%）呕呕吐、消化不良，（吐、消化不良，（7%）直立性低血压、）直立性低血压、由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。药物:苯海索、丙环定、苯扎托品等胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦）
13、代表药：苯海索（安坦）适应证：适应证：轻症轻症PD患者；患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；治疗抗精神病药引起的治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化综合征，脑炎或动脉硬化 引起的震颤麻痹。引起的震颤麻痹。不良反应：与阿托品相似。（口干、瞳孔放大、便秘）不良反应：与阿托品相似。（口干、瞳孔放大、便秘）阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿阿尔尔茨茨海海默默病病：与与年年龄龄相相关关的的神神经经退退行行性性疾疾病病，占占老老年年痴痴呆呆的的50%以以上上。临临床床表表现现：全全面面持持久久的的智智能能减减退退，包包括括记记忆忆力力，计计算算力力、抽抽象象
14、思思维维能能力力、语语言言功功能能，情情感感和和行行为为异异常常，丧丧失失工工作作能力和独立生活能力能力和独立生活能力AD病病程程320年年，确确诊诊后后平平均均存存活活10年年（经经过过治治疗），先有精神死亡，继之肉体死亡。疗），先有精神死亡，继之肉体死亡。阿尔茨海默病Dr Alois Alzheimerl1907l神经退行性疾病l认知能力，记忆力减退，注意力下降l确诊的AD病人一般能生存8年l5 65岁；20 80岁World Health Organization(WHO),Dementia:A Public Health Priority老龄化社会与老龄化社会与AD阿尔茨海默病阿尔茨海
15、默病胆碱能神经元损伤胆碱能神经元损伤兴奋性氨基酸毒性假说兴奋性氨基酸毒性假说A淀粉级联假说淀粉级联假说TauTau蛋白过度磷酸化假说蛋白过度磷酸化假说阿尔茨海默病阿尔茨海默病目前目前FDAFDA批准了五个药物批准了五个药物多奈哌齐：口服，完全吸收，代谢经肾脏排出多奈哌齐：口服，完全吸收，代谢经肾脏排出药药理理作作用用：乙乙酰酰胆胆碱碱酶酶可可逆逆性性竞竞争争抑抑制制剂剂，提提高高大大脑脑皮质的皮质的AchAch浓度浓度临临床床：轻轻中中度度ADAD，改改善善认认知知功功能能。治治疗疗重重度度ADAD（与与美美金刚合用），金刚合用），VDVD，PDPD，精神分裂，精神分裂不良反应：轻微，恶心，腹
16、泻，失眠，头晕不良反应：轻微，恶心，腹泻，失眠，头晕胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 他克林（他克林（Tacrine)：可可逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制药药。可可促促Ach释释放放、增增N-R密密度度、加加强强神神经经-肌肌肉肉传传递递、抑抑制制NMDA神神经经元元毒毒性性、抑抑MAO、促促葡葡萄萄糖糖摄摄取取等等。可可延延缓缓病病程程112个个月月（注意肝毒性）。（注意肝毒性）。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 加兰他敏：竞争胆碱酯酶抑制药。轻中度。加兰他敏：竞争胆碱酯酶抑制药。轻中度。利利斯斯的的明明：氨氨基基甲甲酸酸类类脑脑选选择择性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂,通通过过延延缓缓胆胆碱碱能
17、能神神经经元元对对释释放放的的乙乙酰酰胆胆碱碱的的降降解解,而而促促进进胆碱能神经传导胆碱能神经传导石石杉杉碱碱甲甲（Huperzine A）：国国内内首首创创。强强效效、可可逆逆性胆碱酯酶抑制药。抗氧化，保护神经元性胆碱酯酶抑制药。抗氧化，保护神经元NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 美金刚：口服，美金刚：口服，3-8小时高峰，经肾脏排出小时高峰，经肾脏排出药药理理：第第一一个个NMDA受受体体拮拮抗抗剂剂，阻阻断断谷谷氨氨酸酸浓浓度度导导致致的的神神经经元元损损伤伤。低低、中中度度结结合合，不不妨妨碍碍生生理理功功能能。减少减少A，抑制，抑制tau蛋白磷酸化，增加蛋白磷酸化，增加BDNF含量，含
18、量，用于中、重度用于中、重度AD，改善认知，起效较慢，改善认知，起效较慢不不良良反反应应：眩眩晕晕，口口干干、不不安安。肝肝功功能能不不良良，意意识识紊紊乱，哺乳期禁用，肾脏不全禁用乱，哺乳期禁用，肾脏不全禁用namzaric盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐+美金刚美金刚：2014年批准，优于单一用药年批准，优于单一用药优势：多靶点的策略优势：多靶点的策略盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐+美金刚美金刚：2014年批准，优于单一用药年批准，优于单一用药优势：多靶点的策略优势：多靶点的策略 脑代谢激活药脑代谢激活药 吡吡拉拉西西坦坦（Piracetam）（脑脑复复康康、酰酰氨氨吡吡酮酮）：抗抗缺缺氧氧、增增加加能
19、能量量合合成成、促促进进蛋蛋白白质质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用用于于脑脑外外伤伤、脑脑缺缺氧氧、脑脑血血管管意意外外、酒酒精精药物或药物或CO中毒引起的记忆障碍。中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物改善微循环药物 甲磺酸双氢麦角碱：甲磺酸双氢麦角碱：-R阻断药，扩管。阻断药，扩管。抑抑制制交交感感兴兴奋奋，去去除除血血管管痉痉挛挛因因子子，改改善善脑脑循循环和脑供氧。环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等等。钙拮抗药钙拮抗药 尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine)阻阻Ca2+进进入入细细胞胞，抑抑制制平平滑滑肌肌收收缩缩，解解除除血血管管痉痉挛挛，增增加加供供血血供供氧氧，减减少少缺缺血血性性脑脑损损伤伤，降降低脑血管周围组织病变。低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和缺血性神经元保护和VD。